pT1b期分化型早期胃癌淋巴结转移风险相关的临床病理特征.pdf

基金项目:江苏省中医院院级课题(Y21047)通信作者,E-mail:wyhqq1 pT1b 期分化型早期胃癌淋巴结转移风险相关的临床病理特征梅静1,徐四海2,芮军2,赵明明1,王珝1,王耀辉3(1.当涂县人民医院病理科,安徽 马鞍山 243100;2.当涂县人民医院普外科;3.江苏省中医院病理科,江苏 南京 210029)摘要:目目的的 探讨 pT1b 期分化型早期胃癌(EGC)淋巴结转移风险相关的临床病理特征。方方法法选取 2011年 1 月2023 年 5 月江苏省中医院和当涂县人民医院病理科连续入组的 pT1b 期 EGC 患者,共 163 例。收集临床资料,根据患者有无淋巴结转移和肿瘤浸润深度进行分层分析,比较性别、年龄、肿瘤位置、大体类型、肿瘤大小、溃疡、肿瘤浸润深度、组织学类型、肿瘤分化、Tumor Budding(TB)分级、脉管癌栓、神经侵犯及幽门螺杆菌感染状态。结结果果 pT1b 期分化型 EGC 患者的淋巴结转移率为 15.3%(25/163)。单因素分析显示,淋巴结转移阴性组与阳性组患者的肿瘤浸润深度、组织学分化、TB 分级、脉管癌栓比较,差异有统计学意义(P0.05)。多因素分析显示,脉管癌栓和高级别 TB 是淋巴结转移的独立危险因素,且两者呈正相关(r=0.239,P=0.005)。虽然浸润深度达 pT1b-SM2 的分化型 EGC 淋巴结转移风险比 pT1b-SM1 高,但差异无统计学意义(OR=2.633,P=0.229)。分层分析发现:48 例 pT1b-SM1 期分化型 EGC 仅 2 例发生淋巴结转移(4.2%),而 115 例 pT1b-SM2 期分化型 EGC 的淋巴结转移率为 20.0%。pT1b-SM2 期患者中淋巴结转移阳性组与阴性组的脉管癌栓和 TB 分级比较,差异有统计学意义(P0.05),而高级别 TB 和脉管癌栓是淋巴结转移的独立危险因素。结结论论 浸润深度达pT1b-SM2 不是 pT1b 期分化型 EGC 发生淋巴结转移的绝对危险因素,不伴有脉管癌栓、高级别 TB 及溃疡的pT1b 期分化型 EGC 适合内镜下治疗。关键词:pT1b 期早期胃癌;分化型胃癌;淋巴结转移;临床病理特征;脉管癌栓中图分类号:R735.2 文献标志码:A 文章编号:2096-3882(2024)03-0202-06DOI:10.3969/j.issn.2096-3882.2024.03.009Clinicopathological characteristics of lymph node metastasis in patients with pT1b differentiated early gastric cancerMEI Jing1,XU Sihai2,RUI Jun2,ZHAO Mingming1,WANG Xu1,WANG Yaohui3(1.Department of Pathology,the Peoples Hospital of Dangtu County,Maanshan,Anhui 243100,China;2.Department of General Surgery,the Peoples Hospital of Dangtu County;3.Department of Pathology,Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu 210029)Abstract:ObjectiveTo investigate the clinicopathological characteristics of lymph node metastasis(LNM)in patients with pT1b differentiated early gastric cancer(EGC).Methods A total of 163 patients with pT1b differentiated EGC who were included in Department of Pathology,Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine and the Peoples Hospital of Dangtu County from January 2011 to May 2023 were selected.Their clinical data were collected for stratified analysis,according to the presence of LNM and the depth of invasion.The following data were compared,such as gender,age,the location of tumor,macroscopic type,tumor size,ulcer,the depth of invasion,histological type,histological classification,tumor budding(TB)grade,lymphovascular invasion(LVI),perineural invasion,and Helicobacter pylori infection.ResultsThe LNM incidence was 15.3%(25/163)in patients with pT1b differentiated EGC.Univariate analysis results indicated statistical differences in the depth of invasion,histological differentiation,TB grade and LVI between the LNM positive and negative groups(P0.05).Multivariate analysis showed that LVI and high-grade TB were the independent risk factors for LNM,which were also positively correlated(r=0.239,P=0.005).Although the LNM rate in the pT1b-SM2 group was higher than that in the pT1b-SM1 group,no statistical difference was found(OR=2.633,P=0.229).According to stratified analysis,the LNM rate was 4.2%(2/48)for patients with 202徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)pT1b-SM1 differentiated EGC and 20.0%for patient with pT1b-SM2 differentiated EGC.For patient with pT1b-SM2 differentiated EGC,statistical differences were found in LVI and TB grades between the LNM positive and negative groups(P0.05),while high-grade TB and LVI were the independent risk factors for LNM.Conclusions pT1b-SM2 invasion is not an absolute LNM risk factor for pT1b differentiated EGC.pT1b differentiated EGC patients with LVI and high-grade TB are suitable for endoscopic treatment.Key words:pT1b early gastric cancer;differentiated gastric cancer;lymph node metastasis;clinicopathological characteristic;lymphovascular invasion 内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dis-section,ESD)是目前治疗早期胃癌(early gastric cancer,EGC)的微创技术1。淋巴结转移是影响ESD 安全性的关键问题。目前一些临床病理特征如肿瘤大小、组织学类型,浸润深度、溃疡、脉管癌栓等可以预测 EGC 的淋巴结转移风险2。胃癌浸润到黏膜下层(submucosa,SM)时,淋巴结转移风险明显升高,不利于实施 ESD。早期胃癌黏膜下浸润虽然是预测淋巴结转移风险的常见危险因素,但仅据此即补行外科根治手术存在过度治疗的可能3。WHO 第 5 版消化系统肿瘤分类标准中分化型腺癌(日本中村分型)或肠型腺癌(Lauren 分型),包括高/中分化管状腺癌和乳头状腺癌4,其淋巴结转移率较低,更适合 ESD 治疗2-3。前期研究显示,病理分期 pT1b 期(肿瘤浸润黏膜下层)分化型腺癌的淋巴结转移率明显低于其他组织学类型5,但是具体的淋巴结转移危险因素尚不明确。本研究分析了163 例 pT1b 期分化型早期胃癌资料,探讨其淋巴结转移危险因素及 pT1b 期分化型胃癌 ESD 优化治疗的可行性。1 资料和方法1.1 一般资料 选取2011 年1 月2023 年5 月江苏省中医院和当涂县人民医院病理科连续入组的pT1b 期早期胃癌病例,共 163 例。纳入标准:以治疗为目的行开腹或腹腔镜胃癌 D2 根治术;术前未接受化疗或放疗;根据 WHO 第 5 版消化系统肿瘤分类标准,经 2 位病理医师确诊为胃分化型腺癌(Lauren 分型:肠型)。排除标准:多发癌、残胃癌、复发癌,以及淋巴结500 m)、组织学类型和分化,Tumor Bud-ding(TB)分级(低级别 TB:5 个 TB/0.785 mm2;高级别 TB:5 个 TB/0.785 mm2)、脉管癌栓、神经侵犯、幽门螺杆菌感染状态。1.3 统计学处理采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。分类变量以例数(%)表示,组间比较行卡方检验及 Fisher 精确检验。采用多因素 logistic 回归分析确定淋巴结转移的独立危险因素。相关性分析采用 Spearman 相关分析。P0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1 pT1b 期分化型胃癌淋巴结转移的危险因素本研究中,每例患者切除淋巴结平均 22.8 个(1267 个),淋巴结转移率为 15.3%(25/163)。单因素分析显示,淋巴结转移阴性组与阳性组患者的肿瘤浸润深度、组织学分化、TB 分级、脉管癌栓比较,差异有统计学意义(P0.05),具体见表 1。多因素分析显示,脉管癌栓和高级别 TB 是淋巴结转移的独立危险因素,具体见表 2;且两者呈正相关(r=0.239,P=0.005)。虽然浸润深度达 pT1b-SM2 的分化型胃癌淋巴结转移风险比 pT1b-SM1 升高,但差异无统计学意义(P=0.229)。上述结果表明,对于 pT1b 期分化型胃癌,浸润深度不能有效地预测淋巴结转移风险,需要结合脉管癌栓和 TB 分级。此外,48 例 pT1b-SM1 患者中仅 2 例发生淋巴结转移,且其中 1 例伴有脉管癌栓,另 1 例伴有溃疡,提示其淋巴结转移风险较低,ESD 是合适的治疗方式。现有指南认为浸润深度达 T1b-SM2 为非治愈性切除,需加做根治手术,但分化型腺癌淋巴结转移率较低,有必要进一步探讨其淋巴结转移的危险因素,避免过度治疗。302徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)表 1 pT1b 分化型胃癌淋巴结转移相关的临床病理特征比较例(%)临床病理学特征淋巴结转移阴性(n=138)阳性(n=25)2P性别男117(84.8)20(80.0)0.0920.556女21(15.2)5(20.0)年龄3 cm36(26.1)6(24.0)溃疡无76(55.1)12(48.0)0.1890.523有62(44.9)13(52.0)浸润深度pT1b-SM146(33.3)2(8.0)5.3760.009pT1b-SM292(66.7)23(92.0)组织学分型管状腺癌121(87.7)21(84.0)0.0330.535乳头状腺癌17(12.3)4(16.0)组织学分化高分化38(27.5)2(8.0)3.3710.043中分化100(72.5)18(92.0)TB 分级低级别127(92.0)14(56.0)20.5480.000高级别11(8.0)11(44.0)脉管癌栓无119(86.2)10(40.0)24.6750.000有19(13.8)15(60.0)神经侵犯无132(95.7)22(88.0)1.1350.143有6(4.3)3(12.0)幽门螺杆菌感染无101(73.2)19(76.0)0.0021.000有37(26.8)6(24.0)表 2 pT1b 分化型胃癌淋巴结转移的多因素 logistic 回归分析指标OR 值95%CIP脉管癌栓6.4172.30617.8570.000高级别 TB5.3121.67616.8340.005浸润深度 pT1b-SM22.6330.54412.7530.229组织学中分化1.5140.2987.6940.617402徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)2.2 pT1b-SM2 期分化型胃癌淋巴结转移的危险因素 pT1b-SM2 分化型胃癌患者的淋巴结转移率为 20.0%(23/115)。单因素分析显示,115 例 pT1b-SM2 期患者中淋巴结转移阳性组与阴性组的脉管癌栓和 TB 分级比较,差异有统计学意义(P 0.05),具体见表 3。多因素分析显示,高级别 TB 和脉管癌栓是淋巴结转移的独立危险因素,具体见表4。其中 23 例淋巴结转移阳性病例中仅 4 例未伴随高级别 TB 或脉管癌栓,但其中 2 例伴有溃疡。进一步分析发现,74 例均未伴随脉管癌栓和高级别 TB 的患者淋巴结转移率为 5.4%,而伴脉管癌栓的 30 例患者淋巴结转移率为 46.7%,伴高级别TB 的 21 例患者淋巴结转移率为 52.4%,同时伴有脉管癌栓和高级别 TB 的 10 例患者淋巴结转移率为 60%。同时伴有脉管癌栓和高级别 TB 的患者淋巴结转移率与脉管癌栓和高级别 TB 均阴性患者比较,差异有统计学意义(P0.05)。见图 1。表 3 pT1b-SM2 分化型胃癌淋巴结转移相关的临床病理特征比较例(%)临床病理学特征淋巴结转移阴性(n=92)阳性(n=23)2P性别男77(83.7)18(78.3)0.0950.546女15(16.3)5(21.7)年龄3 cm23(25.0)6(26.1)溃疡无51(55.4)11(47.8)0.1770.641有41(44.6)12(52.2)组织学分型管状腺癌78(84.8)19(82.6)0.0000.756乳头状腺癌14(15.2)4(17.4)组织学分化高分化21(22.8)2(8.7)1.4980.156中分化71(77.2)21(91.3)TB 分级低级别82(89.1)12(52.2)14.4510.000高级别10(10.9)11(47.8)脉管癌栓无76(82.6)9(39.1)15.8550.000有16(17.4)14(60.9)神经侵犯无87(94.6)20(87.0)0.6800.197有5(5.4)3(13.0)幽门螺旋杆菌感染无72(78.3)17(73.9)0.0280.781有20(21.7)6(26.1)502徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)表 4 pT1b-SM2 分化型胃癌淋巴结转移的多因素 logistic 回归分析危险因素OR 值95%CIP 值脉管癌栓5.8611.99717.1980.001高级别 TB6.2531.96319.9160.002肿瘤3 cm1.1150.3143.9590.866溃疡阳性1.3250.4394.0040.618 与脉管癌栓和高级别 TB 均(-)组相比:P0.001图 1 脉管癌栓和高级别 TB 与 pT1b-SM2 分化型胃癌淋巴结转移的关系3 讨 论评估淋巴结转移风险是内镜治疗 EGC 的前提。随着 ESD 技术的发展,EGC 内镜切除术的适应证和可治愈标准不断更新2,6。目前淋巴结转移风险的常用评估依据包括组织学类型、病变大小、有无溃疡和浸润深度。分化型腺癌淋巴结转移风险相对较低。若满足以下条件则属于内镜下治愈性切除 A(eCura A):局限于黏膜固有层(pT1a),无溃疡,无癌栓;合并溃疡,但病变3 cm,局限于黏膜固有层(pT1a),无癌栓。而3 cm 的 pT1b-SM1 分化型腺癌属于 eCura B。上述两种类型的患者经内镜治疗后可定期复查随访。内镜完整切除但病理不满足以上条件属于 eCura C-2 病例,需补充手术治疗3。但研究发现,eCura C-2 患者的淋巴结转移率仅为 5.2%11.0%7。后续研究对 eCura C-2患者进行风险分层,根据肿瘤直径、垂直切缘、血管侵犯、浸润深度、淋巴管侵犯组成的风险评分系统(eCura 系统)进行加权评分,结果显示 eCura C-2低风险组的淋巴结转移风险没有明显提高,特别是仅根据浸润深度达 pTb1-SM2 即补做胃根治淋巴结切除手术是过度治疗1,2,8。ECG 浸润到黏膜下层时,若淋巴结转移风险3%,则认为内镜治疗与手术治疗预后相似6。有研究发现,SM 层浸润的分化型腺癌,补充手术后淋巴结转移率仅为 4%9,但本组研究 163 例 pT1b 分化型腺癌中淋巴结转移率为 15.3%,与江苏省多中心数据(17.0%,47/276 例)相似10,转移风险远高于淋巴结转移安全风险范围。Du 等11发现组织学类型为管状腺癌或乳头状腺癌的 pT1b 早期胃癌中,肿瘤出芽、黏膜下深层浸润(SM2)和脉管浸润是淋巴结转移的独立危险因素。也有研究发现,脉管浸润是分化型黏膜下层 EGC 的唯一危险因素12。本研究显示,浸润深度达 pT1b-SM2 时淋巴结转移风险有升高趋势。分层分析后发现,48 例 pT1b-SM1患者中仅 2 例发生淋巴结转移(4.2%),但其中 1 例伴有脉管浸润,另 1 例伴有溃疡,提示 pT1b-SM1 分化型腺癌排除其他危险因素后,ESD 是合适的治疗方式。115 例 pT1b-SM2 分化型胃癌中,23 例淋巴结转移阳性患者中 19 例伴随脉管浸润或高级别 TB;多因素分析显示,脉管浸润和高级别 TB 是淋巴结转移的独立危险因素。而脉管浸润和高级别 TB 均(+)组与单独脉管浸润(+)或高级别 TB(+)相比,淋巴结转移比例无显著差异,提示只要患者存在脉管浸润或高级别 TB,其淋巴结转移风险即显著提高。脉管浸润是公认的胃癌淋巴结转移转移危险因素,在 eCura 系统加权评分为 3 分,远高于其他危险因素的 1 分2,8。本研究发现高级别 TB 和脉管浸润程度呈相关性,说明高级别 TB 的发生,可能促进了脉管浸润的形成。近年来研究显示,肿瘤微环境在胃癌进展、预后等方面发挥重要作用。肿瘤相关中性粒细胞(TAN)是早期胃癌脉管浸润和淋巴结转移的独立危险因素,尤其是 pT1b-SM2 胃癌,主要机制是通过分泌序列相似家族 3 成员 C(FAM3C)促进肿瘤细胞发生 EMT,增强其侵袭能力,进而促进淋巴结转移5。上述结果提示早期胃癌淋巴结转移风险,不仅与肿瘤本身有关,结合肿瘤微环境可能更有效地预测淋巴结转移。本研究中还有 5 例(1 例 SM1,4 例 SM2)无脉管浸润或高级别 TB 的患者发生淋巴结转移,其中SM1 的 1 例、SM2 中的 2 例伴有溃疡。虽然多因素分析时溃疡不是淋巴结转移独立危险因素,但仍提示伴有溃疡的 pT1b 分化型 EGC,符合目前共识不602徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)适合 ESD 治疗2。但剩余 2 例淋巴结转移阳性病例提示需挖掘其他危险因素。研究发现,乳头状腺癌与管状腺癌相比,常伴有不良的临床病理特征,如深部浸润、脉管浸润和淋巴结转移,伴有黏膜下浸润的早期胃乳头状腺癌的淋巴结转移率(27.5%)高于管状腺癌(16.7%)12,ESD 治疗应谨慎。但本研究显示乳头状腺癌(22.2%)和管状腺癌(19.6%)在 pT1b 早期胃癌淋巴结转移中无差异,5 例脉管浸润或高级别 TB(-)淋巴结转移阳性病例中只有 1例是乳头状腺癌。Cheng 等10发现只有高级别乳头状早期胃癌淋巴结转移风险高,预后差,而低级别乳头状癌和管状腺癌无明显差异。汪静皎等13发现,具有肠母细胞表型的分化型早期胃癌患者占10.5%,其淋巴结转移率(76.2%)明显高于无肠母细胞表型者(12.8%),是淋巴结转移的独立危险因素。近年研究发现,黏液分型也与胃癌预后相关,其中胃型黏液表型在分化型早期胃癌中具有侵袭性的生物学行为,主要原因是胃型黏液表型的分化型腺癌容易向低黏附性癌等非分化型腺癌转变14。值得注意的是,当结合以上危险因素预测淋巴结转移风险高时,尽管标准的治疗方法是根治手术,但当患者的身体状况(如合并症、认知、营养和功能状况)不适合时,仍可以适用 ESD 治疗,属于相对适应症3,15。综上,本研究发现 pT1b 期分化型胃癌淋巴结转移的主要危险因素是伴有脉管癌栓和高级别 TB,而不是 SM2 层浸润。提示不伴有脉管癌栓,高级别TB 以及溃疡的 pT1b 期分化型胃癌无论浸润深度,均适合 ESD 治疗。参考文献:1 Suzuki H,Ono H,Hirasawa T,et al.Long-term survival after endo-scopic resectionfor gastric cancer:Real-world evidence from a mul-ticenter prospective cohort J.Clin Gastroenterol Hepatol,2023,21(2):307-318.2 Ono H,Yao K,Fujishiro M,et al.Guidelines for endoscopic sub-mucosal dissection and endoscopic mucosal resection for early gas-tric cancer(second edition)J.Dig Endosc,2021,33(1):4-20.3 Japanese Gastric Cancer Association.Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines 2018(5th edition)J.Gastric Cancer,2021,24(1):1-21.4 Fukayama M,Rugge M,Washington MK.Tumours of 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