中药单体干预增生性玻璃体视网膜病变的研究进展.pdf

综述 中国中医眼科杂志 2024 年 1 月第 34 卷第 1 期中药单体干预增生性玻璃体视网膜病变的研究进展赵敏瑶，虞玥，宋正宇摘要 增生性玻璃体视网膜病变（PVR）是导致孔源性视网膜脱离手术失败和复发的主要原因。目前临床治疗PVR多以手术为主，但存在一定不足，因此，需要寻找新的药物疗法。中药单体兼有中药与化学药的双重优势，我国传统中药与中药单体在PVR治疗尤其是视网膜保护方面具有独特优势，逐渐成为了研究热点。本文对近年来中药单体治疗PVR的文献进行综述，发现姜黄素、藏红花素、槲皮素等中药单体可通过降低血小板源性生长因子、转化生长因子、表皮生长因子等因子的表达，抑制上皮细胞间充质转化的生物学过程，防止PVR的发生。这些中药单体的发现对后续新药的研发可提供新的选择，为PVR的治疗提供更多元化的方法。关键词 增生性玻璃体视网膜病变；中药单体；视网膜色素上皮细胞；病理机制中图分类号：285.5 文献标识码：A 文章编号：1002-4379（2024）01-0071-04Research Progress on the Intervention of Chinese Medicine Monomers in Proliferative Vitreoretinopathy ZHAO Minyao,YU Yue,SONG Zhengyu.Shuguang Hospital,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,ChinaAbstract Proliferative vitreoretinopathy(PVR)is a major cause of surgical failure and recurrence in rhegmatogenous retinal detachment.Current clinical treatments for PVR mainly rely on surgery,but they have certain limitations.Therefore,it is necessary to explore new medicine therapies.Chinese medicine monomers,with the dual advantages of Chinese medicine and chemical medicines,have become a research focus,particularly in the protection of the retina in PVR treatment.This article reviews the literature on the treatment of PVR with Chinese medicine monomers in recent years.It was found that monomers such as curcumin,saffron,and quercetin can lower the expression of platelet-derived growth factor,transforming growth factor,epidermal growth factor,and other factors.They inhibit the biological process of epithelial-mesenchymal transition,preventing the occurrence of PVR.The discovery of these Chinese medicine monomers provides new options for the development of novel medicines and offers a more diversified approach to the treatment of PVR.Keywords proliferative vitreoretinopathy;Chinese medicine monomers;retinal pigment epithelial cells;pathological mechanism增 生 性 玻 璃 体 视 网 膜 病 变（proliferative vitreoretinopathy，PVR）是指视网膜表面和玻璃体后的纤维增殖膜收缩、牵拉而引起的视网膜脱离1-2，是孔源性视网膜脱离（retinal detachment，RD）手术和眼球穿通伤修复手术后的常见并发症，也是修复RD的主要障碍，严重影响患者视功能的恢复。据文献3-5统计，RD术后大约5%10%的患者会出现 PVR，存在大裂孔的患者发病率则明显升高（1641）。目前，玻璃体视网膜手术仍是临床治疗PVR的主要手段，尚未发现有效的药物治疗方法可供临床推广。因此，研发安全可靠、疗效确切的药物有较高的临床价值。中医药在PVR的治疗上有一定的优势6-7，近年来中药单体在PVR中的应用逐渐成为了研究热点，其在基础实验中取得了较好的效果。本文对近5年来关于中药单体干预PVR的相关研究进行了综述，可为后续研究提供参考。1发病机制PVR实质上是一种类似于损伤后瘢痕形成过程，不仅涉及了缺血性组织损伤，还涉及多种细胞增生、炎症反应等8，DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2024.01.015基金项目：1 上海市自然科学基金项目（18ZR1440200）2 上海中医药大学附属曙光医院“四明青年基金”项目 （SGKJ-202111）作者单位：上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203通讯作者：宋正宇，E-mail：71中国中医眼科杂志2024 年 1 月第 34 卷第 1 期其发病机制主要包括RD后血视网膜屏障损伤和玻璃体后与视网膜表面纤维增殖膜的形成9。纤维增殖膜主要由视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）细胞、神经胶质细胞、成纤维细胞和炎症细胞等构成，纤维增殖膜的广泛收缩可导致牵拉性视网膜脱离，造成严重的视觉损伤甚至失明4,10-11。目前，PVR的病理生理机制尚不十分明确，大量研究12-14证明，RPE 细胞是参与 PVR 纤维化的主要细胞类别，上 皮 细 胞 间 充 质 转 化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）被认为是 PVR 发展的关键病理机制。EMT是RPE细胞在受多种细胞因子驱动下上皮细胞形态发生改变，转化为成间充质细胞的过程，其迁移、侵袭和抗凋亡能力随之增加，同时刺激了细胞外基质（extracellular matrix，EMC）的产生15。EMC作为纤维组织重组的关键介质，其异常增多或过度沉积是纤维化公认的关键病理过程16。研究17证实，RPE细胞与EMC相互作用对正常RPE细胞的生长、转分化以及诱导RPE分泌促细胞因子有着重要作用。除此之外，多种细胞因子及其受体在RPE细胞的EMT过程中以及PVR的发展中发挥重要作用，目前发现的有血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子、干细胞生长因子、白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素等11,18-20，均参与了PVR的发生发展过程。有研究21-22表明，PDGF和TGF对RPE细胞增殖的影响最大。2中药单体中医古籍中对PVR并无相应病名，缺乏相关病机阐述，但中医学治疗眼科疾病已有悠久历史。近年来，临床研究23-25发现，益气活血利水达邪方、散血明目片、活血散结方等对PVR具有良好的临床效果，但中药复方成分复杂，干扰因素众多，缺乏基础实验的验证，作用机制尚不明确。相较复方成分繁杂多样、机制靶点不清、毒性大等缺点，中药单体具有化学结构明确、作用稳定、安全性高等特点。目前，与PVR相关的中药单体主要包括姜黄素、藏红花素、槲皮素、野黄芩苷、青蒿琥酯、淫羊藿苷。2.1姜黄素姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗菌等多种作用，对各种眼病如糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、视网膜缺血再灌注均有治疗效果，且无明显毒副作用，具有较好的临床应用前景26-27。REN YX等28发现，姜黄素可通过降低兔RPE细胞中EGF表达，来抑制RPE细胞增殖，并呈现时间效应与剂量效应之间的关系，且姜黄素组兔较对照组玻璃体混浊程度低、增生膜薄，PVR分级和视网膜脱离的发生率低，证明姜黄素在一定程度上可以把抑制实验性PVR。SHANMUGANATHAN S29等发现，10 M浓度的姜黄素能有效预防TGF-1诱导的RPE细胞的EMT，其机制是通过磷酸化Smad同源物3（SMAD family member 3，Smad-3）蛋白抑制TGF-1诱导RPE细胞的增殖和迁移。ZHOU X等30通过体外实验发现，姜黄素通过人体抑癌基因p53通路作用于细胞有丝分裂G2期阻滞，同时抑制了RPE细胞中的蛋白激 酶 B（protein kinase B，AKT）、丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和TGF-通路影响细胞增殖和EMT，是一种潜在的预防和治疗PVR的新药物。ZHANG J等31通过溶解聚乳酸聚羟基丁酸共聚物微粒和姜黄素制备了含有姜黄素的生物可降解巩膜塞，将其注入动物模型玻璃体中，发现实验组较对照组的PVR分级较低，且 IL-1、IL-1、IL-8、基 质 金 属 蛋 白 酶（matrix metalloprotein，MMP）、神 经 细 胞 黏 附 分 子（neural cell adhesion molecule，NCAM）和TNF-的表达水平均较低。2.2藏红花酸藏红花酸是中药藏红花的主要提取物，属于类胡萝卜素家族，已被证实可抑制多种肿瘤细胞的增殖和迁移，以及促进凋亡，对氧化应激导致的视网膜细胞凋亡和视网膜缺血再灌注等方面亦具有治疗效果32。ZHANG H 等33发现，100400 M的藏红花酸和20 ng/mL的PDGF-BB（PDGF的一种异构体）对RPE细胞的增殖和迁移均有明显的抑制作用，且呈剂量和时间依赖性。藏红花酸可通过调节B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族调节因子，诱导RPE细胞的凋亡。该研究33还发现，藏红花酸对PDGF-BB诱导的血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGF-R）存在抑制作用。WANG HF 等32在兔眼PVR模型的玻璃体腔内注入0.4 mol的藏红花酸，结果显示，实验组较对照组没有明显的视网膜毒性，而减少了-平滑肌动蛋白（a-smooth muscle actin，-SMA）、胶原纤维和细胞增殖标志物Ki-67抗原（Ki67）的表达，表明藏红花酸是兔眼PVR模型中有效且安全的PVR抑制剂，在防治PVR中具有一定潜力。2.3槲皮素槲皮素在槐米、侧柏叶、高良姜、三七、款冬花等中药中均有发现，也是多种水果和蔬菜中含量最丰富的黄酮醇之一，槲皮素的抗氧化、抗炎、抗纤维化、免疫调节、抗癌、血管保护、神经保护等药理作用已经得到证实，因此，在治疗感染、肿瘤、糖尿病、高脂血症及免疫系统疾病等方面得到广泛的研究和应用34。特别是其抗氧化、抗炎等活性可能对圆锥角膜、结膜炎、白内障、干眼、视网膜病变和其他眼科疾病的治疗有影响35。CAI W等36体外实验表明，槲皮素除了能抑制TGF-1引起的细胞增殖、迁移和I型胶原的分泌外，还能抑制 MMP 的 mRNA 和蛋白的表达，推测槲皮素可通过Smad2/3途径逆转EMT的发展，因此对体外实验性PVR的发生有一定的防治作用，但还缺乏体内实验的证实。2.4野黄芩苷野黄芩苷又名灯盏花乙素，在灯盏花素中占比90，主要来源于灯盏细辛、黄芩、半枝莲等中药。野黄芩苷是黄酮类葡糖苷酸的一种，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、内皮细胞保72中国中医眼科杂志2024 年 1 月第 34 卷第 1 期护、抗血小板、抗凝等多种药理活性37。有报道38称，野黄芪苷可抑制缺氧和高糖诱导的细胞增殖，以及VEGF在人视网膜内皮细胞中的表达。HU X等39通过体外实验发现，野黄芩苷提高了过氧化氢诱导的RPE细胞的细胞活力，并减轻了RPE细胞的氧化应激反应，而阻止PVR进展；而抑制非受体型酪氨酸蛋白激酶2（janus kinase 2，JAK2）/信号传导及转录激活蛋白 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路可消除野黄芩苷对RPE细胞活力、凋亡和氧化应激的影响，说明野黄芩苷的保护作用可能是通过该通路发挥的。2.5青蒿琥酯青蒿琥酯是一种半合成青蒿素类衍生物，被广泛用作抗疟疾药物，因其抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗增殖的特性，具有成为治疗眼科疾病的潜力新药40。有研究41发现，青蒿琥酯能够抑制 RPE 细胞 EMT后的增殖与收缩，以及 TGF-2对RPE 细胞的自分泌作用；此外，在PVR患者的玻璃体液样本中发现 Smad3 和 p-Smad3 水平升高，而青蒿琥酯能降低TGF-2处理的RPE细胞中Smad3和p-Smad3水平。青蒿琥酯对体内实验模型PVR亦有干预作用，吴灵丹等42制作眼球穿通伤及玻璃体腔内注射0.3 mL富含血小板血浆的方法制兔外伤性PVR模型，探索曲安奈德、青蒿琥酯、木犀草素对外伤性增生性玻璃体视网膜病变（traumatic proliferative vitreoretinopathy，TPVR）的防治作用。结果显示，3 组兔眼TPVR分级均优于对照组，对照组兔眼视网膜各层排列紊乱，严重扭曲或局部断裂，各层结构不清晰，前膜明显增厚，视网膜明显脱离；木犀草素组兔眼视网膜各层排列轻微扭曲，曲安奈德组兔眼视网膜各层结构清晰，排列尚整齐，局部可见视网膜皱褶，无视网膜脱离，提示玻璃体腔内注射曲安奈德、青蒿琥酯及木犀草素均对PVR模型具有防治作用，且以曲安奈德的疗效最为显著。2.6淫羊藿苷淫羊藿苷来源于中药淫羊藿的活性成分，是一种黄酮醇糖苷，已经被证实对多种细胞增殖有抑制效果，还有广泛的药理生物活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗炎活性等43。ZHANG Y等44体外实验表明，淫羊藿苷对PDGF-BB诱导的RPE细胞增殖具有显著的抑制作用，相关机制与诱导细胞发生G0/G1细胞周期阻滞相关。从分子水平看，细胞周期调节因子G1/S-特异性周期蛋白-D1（cyclin D1，CCND1）、细胞周期依赖性激酶4（cyclin dependent kinase 4，CDK4）、细胞周期依赖性激酶6（cyclin dependent kinase 6，CDK6）、周期素依赖性激酶抑制因子1A（CDK inhibitor 1A，p21）和p53经淫羊藿苷干预后表达水平均改变；H19 基因受到淫羊藿苷的正调控，而H19的缺失可以逆转淫羊藿苷对PDGF-BB诱导的RPE细胞细胞周期进展和增殖的抑制作用。在RPE细胞中敲低H19的表达，使用淫羊藿苷处理后，CCND1、CDK4、CDK6、p21和p53呈现选择性表达，推测淫羊藿苷通过影响细胞周期相关因子的表达水平，使PDGF-BB诱导的RPE细胞增殖得到有效抑制。此研究44也表明，H19可能是淫羊藿苷的靶调控基因，其破坏可能导致RPE细胞过度增殖，因此，调节H19表达也可能成为治疗PVR的一种新的治疗方法。3小结PVR的发病率在近年来仍较高，因此，能找到有效防治PVR的药物以及帮助其术后恢复的方法是当前的临床诉求之一。目前，多种中药单体在细胞实验与动物实验中被证明可以一定程度上防治PVR的发生发展，这些中药单体大多具有抗炎、抗氧化和抗增殖的药理活性，对视网膜上皮细胞EMT具有较好的抑制作用。中药单体作为中药提取物，具有结构明确、疗效稳定、安全性高、副作用小等优点，但目前多数研究尚处于实验室的初级阶段，如何从基础研究转化到临床仍需要更多的研究支持，其临床疗效、作用机制、生物利用度等问题还有待阐明。中药单体兼具中药和化学药的部分优点，未来出现治疗PVR疗效显著的中药单体新药是必然趋势，有广阔的研发空间和应用前景。参考文献1SHAHLAEE A,WOELLER CF,PHILP NJ,et al.Translational and clinical advancements in management of proliferative vitreoretinopathy J.Curr Opin Ophthalmol,2022,33(3):219-227.2IDREES S,SRIDHAR J,KURIYAN AE.Proliferative Vitreoretinopathy:A Review J.Int Ophthalmol Clin,2019,59(1):221-240.3FERRO DESIDERI L,ARTEMIEV D,ZANDI S,et al.Proliferative vitreoretinopathy:an update on the current and emerging treatment options J.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2023,10:16.4PASTOR JC,ROJAS J,PASTOR-IDOATE S,et al.Proliferative vitreoretinopathy:A new concept of disease pathogenesis and practical consequences J.Prog Retin Eye Res,2016,51:125-155.5CARPINETO P,LICATA AM,CIANCAGLINI M.Proliferative Vitreoretinopathy:A Reappraisal J.J Clin Med,2023,12(16):5287.6高明雪,严京,马若楠,等.中药在增殖性糖尿病视网膜病变玻璃体切割术围手术期应用的研究进展J.中国中医眼科杂志,2022,32(5):404-407.7曹莉,蔡岩.姜黄素抗纤维化作用在眼科中的研究进展J.中国中医眼科杂志,2023,33(4):383-387.8GARWEG JG,TAPPEINER C,HALBERSTADT M.Pathophysiology of proliferative vitreoretinopathy in retinal detachment J.Surv Ophthalmol,2013,58(4):321-329.9CHARTERIS DG,DOWNIE J,AYLWARD GW,et al.Intraretinal and periretinal pathology in anterior proliferative vitreoretinopathy J.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2007,245(1):93-100.10 NAGASAKI H,SHINAGAWA K,MOCHIZUKI M.Risk factors for proliferative vitreoretinopathy J.Prog Retin Eye Res,1998,17(1):77-98.11 STEPP MA,MENKO AS.Immune responses to injury and their links to eye disease J.Transl Res,2021,236:52-71.12 LEE SC,KWON OW,SEONG GJ,et al.Epitheliomesenchymal transdifferentiation of cultured RPE cells J.Ophthalmic Res,2001,33(2):80-86.73中国中医眼科杂志2024 年 1 月第 34 卷第 1 期13 DONGRE A,WEINBERG RA.New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer J.Nat Rev Mol Cell Biol,2019,20(2):69-84.14 ZHOU M,GEATHERS JS,GRILLO SL,et al.Role of Epithelial-Mesenchymal Transition in Retinal Pigment Epithelium Dysfunction J.Front Cell Dev Biol,2020,8:501.15 CHIBA C.The retinal pigment epithelium:an important player of retinal disorders and regeneration J.Exp Eye Res,2014,123:107-114.16 WYNN TA,RAMALINGAM TR.Mechanisms of fibrosis:therapeutic translation for fibrotic disease J.Nat Med,2012,18(7):1028-1040.17 EAMEGDOOL SS,SITIWIN EI,CIOANCA AV,et al.Extracellular matrix and oxidative stress regulate human retinal pigment epithelium growth J.Free Radic Biol Med,2020,146:357-371.18 PENNOCK S,HADDOCK LJ,ELIOTT D,et al.Is neutralizing vitreal growth factors a viable strategy to prevent proliferative vitreoretinopathy?J.Prog Retin Eye Res,2014,40:16-34.19 FAN J,SHEN W,LEE SR,et al.Targeting the Notch and TGF-signaling pathways to prevent retinal fibrosis in vitro and in vivo J.Theranostics,2020,10(18):7956-7973.20 ZHANG W,LI J.EGF Receptor Signaling Modulates YAP Activation and Promotes Experimental Proliferative Vitreoretinopathy J.Invest Ophthalmol Vis Sci,2022,63(8):24.21 KUMAR A,LI X.PDGF-C and PDGF-D in ocular diseases J.Mol Aspects Med,2018,62:33-43.22 WONG CW,CHEUNG N,HO C,et al.Characterisation of the inflammatory cytokine and growth factor profile in a rabbit model of proliferative vitreoretinopathy J.Sci Rep,2019,9(1):15419.23 潘坤,彭俊,吴佳敏,等.活血散结中药复方含药血浆对PDGF干预下兔RPE细胞增殖及IGF-表达的影响J.中华中医药杂志,2019,34(7):3295-3299.24 刘晓清,谭涵宇,彭俊,等.基于MAPKPI3K/AKT信号通路探讨散血明目片防治增殖性玻璃体视网膜病变机制J.中华中医药杂志,2020,35(5):2355-2361.25 潘雅婕,张旭,宋正宇.益气活血利水达邪方联合西药对视网膜脱离复位术后增生性玻璃体视网膜病变影响的临床观察J.上海中医药大学学报,2019,53(3):60-62,66.26 NEBBIOSO M,FRANZONE F,GRECO A,et al.Recent Advances and Disputes About Curcumin in Retinal Diseases J.Clin Ophthalmol,2021,15:2553-2571.27 CHANDRASEKARAN PR,MADANAGOPALAN VG.Role of Curcumin in Retinal Diseases-A review J.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2022,260(5):1457-1473.28 REN YX,MA JX,ZHAO F,et al.Effects of Curcumin on Epidermal Growth Factor in Proliferative Vitreoretinopathy J.Cell Physiol Biochem,2018,47(5):2136-2146.29 SHANMUGANATHAN S,SUMANTRAN VN,ANGAYARKANNI N.Epigallocatechin gallate&curcumin prevent transforming growth factor 1-induced epithelial to mesenchymal transition in ARPE-19 cells J.Indian J Med Res,2017,146(Suppl):s85-s96.30 ZHOU X,KUANG X,LONG C,et al.Curcumin Inhibits Proliferation and Epithelial-Mesenchymal Transition of Retinal Pigment Epithelial Cells Via Multiple Pathways J.Curr Mol Med,2017,17(4):312-319.31 ZHANG J,ZHOU N,ZHANG B,et al.Effect of Biodegradable Scleral Plugs Containing Curcumin on Proliferative Vitreoretinopathy J.Ophthalmic Res,2018,59(1):30-36.32 WANG HF,MA JX,SHANG QL,et al.Safety,pharmacokinetics,and prevention effect of intraocular crocetin in proliferative vitreoretinopathy J.Biomed Pharmacother,2019,109:1211-1220.33 ZHANG H,SHANG Q,AN J,et al.Crocetin inhibits PDGF-BB-induced proliferation and migration of retinal pigment epithelial cells J.Eur J Pharmacol,2019,842:329-337.34 YEUNG A WK,TZVETKOV NT,EL-TAWIL OS,et al.Antioxidants:Scientific Literature Landscape Analysis J.Oxid Med Cell Longev,2019,2019:8278454.35 ZHAO L,WANG H,DU X.The therapeutic use of quercetin in ophthalmology:recent applications J.Biomed Pharmacother,2021,137:111371.36 CAI W,YU D,FAN J,et al.Quercetin inhibits transforming growth factor 1-induced epithelial-mesenchymal transition in human retinal pigment epithelial cells via the Smad pathway J.Drug Des Devel Ther,2018,12:4149-4161.37 CHLEDZIK S,STRAWA J,MATUSZEK K,et al.Pharmacological Effects of Scutellarin,An Active Component of Genus Scutellaria and Erigeron:A Systematic Review J.Am J Chin Med,2018,46(2):319-337.38 WANG D,WANG L,GU J,et al.Scutellarin inhibits high glucose-induced and hypoxia-mimetic agent-induced angiogenic effects in human retinal endothelial cells through reactive oxygen species/hypoxia-inducible factor-1/vascular endothelial growth factor pathway J.J Cardiovasc Pharmacol,2014,64(3):218-227.39 HU X,WU X,ZHAO B,et al.Scutellarin protects human retinal pigment epithelial cells against hydrogen peroxide(H2O2)-induced oxidative damage J.Cell Biosci,2019,9:12.40 RUWIZHI N,MASEKO R B,ADERIBIGBE B A.Recent Advances in the Therapeutic Efficacy of Artesunate J.Pharmaceutics,2022,14(3):504.41 WANG Z Y,ZHANG Y,CHEN J,et al.Artesunate inhibits the development of PVR by suppressing the TGF-/Smad signaling pathway J.Exp Eye Res,2021,213:108859.42 吴灵丹,陈洁,王资懿,等.三种药物在兔外伤性增生性玻璃体视网膜病变中的作用J.国际眼科杂志,2022,22(6):920-925.43 LI C,LI Q,MEI Q,et al.Pharmacological effects and pharmacokinetic properties of icariin,the major bioactive component in Herba Epimedii J.Life Sci,2015,126:57-68.44 ZHANG Y,LI M,HAN X.Icariin affects cell cycle progression and proliferation of human retinal pigment epithelial cells via enhancing expression of H19 J.PeerJ,2020,8:e8830.（收稿日期：2023-01-30 本文编辑：李佳豪）74