克罗恩病病程中病变部位是否...一项系统综述和Meta分析_杨沁瑜.pdf

基金项目：福建省自然科学基金重点项目（）第一作者简介：杨沁瑜，硕士，住院医师，研究方向：炎症性肠病、功能性胃肠病等。：通讯作者：王承党，博士，主任医师，研究方向：炎症性肠病、不明原因的肠道溃疡、功能性胃肠病、胃食管反流病等。：克罗恩病病程中病变部位是否会发生变化？一项系统综述和 分析杨沁瑜，俞 星，刘益娟，陈金通，王承党 福建医科大学附属第一医院消化内科，福建 福州；福建医科大学附属第一医院滨海院区国家区域医疗中心消化内科【摘要】目的 探讨克罗恩病（，）自然史中病变范围变化及病变肠段切除术后的复发部位。方法 检索 、中国知网、维普和万方数据库，搜集 自然病程病变范围变化情况及术后复发情况的病例报告、临床研究，检索时限均为建库至 年 月 日。提取基本信息、病变部位变化率及相关情况、术后复发率及部位等资料，并进行荟萃回归分析、敏感性分析及描述性总结。结果 纳入 篇 自然病程中部位变化相关文献，共 例患者，年龄（）岁，随访时间（）年，病变部位变化率为 （：），其中 （）的 型、（）的 型会扩展为；（）的 型、（）的 型会扩展为 型；（）的 型会扩展为 型。篇文章仅纳入儿童（岁）患者，其疾病部位变化率为 （）。纳入研究术后复发的文献 篇，含 例 患者，术后随访时间为（）年。（）的患者于术后 年左右出现内镜或影像学复发，（）于术后 年出现临床症状复发，（）于术后 年需要再次手术。篇文献描述了手术后复发部位，共 例术后患者，例复发，其中 位于吻合口（包括造瘘口）及附近肠段。结论 自然病程中病变范围相对稳定，术后复发多发生于吻合口（或造口）及附近肠段，另外，术后内镜或影像学复发先于临床症状复发，因此，术后早期（个月）内镜和影像学检查是合适的，无论有无症状复发。【关键词】克罗恩病；病变部位；自然史；术后复发；术后随访中图分类号：文献标识码：文章编号：（）收稿日期：？，；，【】（），（），（）（：，）（：，），（），（），（）（）（）（），胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，（），【】；克罗恩病（，）是一种可累及全消化道的慢性肉芽肿性病变，常见部位是末端回肠和结肠，目前在 的长期病程中，炎症病灶的部位是否会发生变化未知，如诊断时 病灶在回肠末端和结肠，随着时间推移，是否会出现小肠和上消化道病变？有并发症（如穿孔、脓肿、瘘、出血、狭窄或肿瘤），或最佳内科治疗后仍无法维持缓解者，常需要外科手术治疗，外科手术是 治疗的方案之一，主要的病变肠管被切除后，可能改善生活质量、减少用药，但也存在术后 复发的风险。且有研究发现部分 患者在手术切除主要病灶之后，似乎会加速炎症病变范围的扩大，术后的复发是否会累及术前正常肠段或仅局限于原部位（吻合口）附近？因此，本文综合分析文献报道的 自然史中病变范围的变化、术后炎症复发部位、复发时间等，为临床决策提供参考。资料与方法 检索策略 检索数据库包括：、中国知网、维普和万方数据库等。检索时限均为从建库至 年 月 日。采用主题词与自由词检索，中文检索词包括：“克罗恩病”、“炎症性肠病”、“结肠炎”、“部位”、“范围”、“行为”、“表型”、“蒙特利尔分型”、“维也纳分型”、“自然史”、“切除术”、“吻合”、“回肠造口术”、“手术”、“随访”、“复发”、“术后复发”。英文检索词包括：“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”、“”。通过阅读摘要及全文进行文章筛选，对文章所附与本研究内容相关的参考文献进行手工检索。纳入及排除标准纳入标准：（）研究类型：考虑到实验性及分析性研究中也可能涉及对病变部位变化的影响，本研究除了纳入公开发表的病例系列研究、个案报告、队列研究、横断面研究外，还纳入病例对照研究及随机（或非随机）对照研究。文种限中、英文；（）研究对象：患者；（）对 病程中的病变部位或行为的变化情况进行了相关描述；或指明病变肠段切除术术后复发部位及概率；或虽无报告术后复发部位但使用 评分进行术后内镜评估者。排除标准：（）动物实验、基础研究、设备研发实验；（）研究对象不包括 患者或研究中对 患者的相关描述不明确；（）文献综述、述评、专家意见、产品宣传、报纸；（）重复发表的文献或包括相同的研究对象；（）研究数据不全。定义 疾病分型：参照蒙特利尔分型，疾病位置（）：型为回肠末段，型为结肠，型为回结肠，型为累及上消化道。疾病行为（）：型为非狭窄、非穿透型，型为狭窄型，型为穿透型（不包括肛瘘脓肿）。术后复发定义：（）临床症状复发：出现 相关的临床症状或 评分升高，有或无内镜及影像学证实。（）内镜及影像学复发：内镜下 评分，或内镜及影像学下改变符合。影像学检查包括、磁共振、钡餐造影。（）再次手术：因 复发或再次出现并发症而行相关肠切除术。质量评价 文献质量评估依据加拿大卫生经济研究所（，）制定的针对病例系列的质量评价清单对所纳入文献进行质量评价。该清单针对研究目的、研究人群、干预和联合干预、结局测量、统计分析、结果和结论、利益冲突和基金来源、前瞻性和盲法设计了 个领域、个条目，不使用打分法，而是将每个条目都给出相应选项。该清单具体判定病例系列的总体方法学质量的等级的界值尚未确定，专家组建议满足 条（）以上即算可接受的质量，但是基于本文研究目的，“干预和联合干预（包含 个条目）”领域较不重要，故本文中文献满足 条（）及以上即算高质量。由 名研究员独立对文献进行质量评价，如存在分歧，则通过共同讨论或由第 人进行评估。统计学方法 使用 进行统计分析。计算汇总率和 以估计 疾病病程中部位和行为的变化情况。采用 测试以评估研究的异质性：、和 分别被认为是低、中和高水平。中等或较高的异质性水平使用随机效应模型；低异质性水平则使用固定效应模型。进行敏感性分析以评估每项主要研究对总汇总率的影响。部分资料若因定义、研究统计和方法学上的高度异质性而不宜行新的统计分析，则仅进行描述性总结。采用 等的估算法来估计非正态分布的连续变量的平均值和标准差，并进行均值及标准差合并。为差异有统计学意义。结果 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献 篇，经逐层筛选，最终共纳入 篇 自然病胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，程中表型变化相关文献以及 篇术后复发相关文献。文献筛选流程及结果如图 所示。自然病程中的病变部位、疾病行为的变化 质量评价：此部分共纳入 篇文献，主要为病例系列分析，依据 量表进行质量评价，其中 篇文章满足 条及以上条目，篇文献满足 条条目，整体文献质量较高（见表）。病变部位变化：共 篇文章，其中 篇纳入所有年龄段人群（见表），均满足 清单中 条以上条目（见表）。共包含 例患者，年龄（）岁，男性占 （），随访时间（）年，病变部位变化率为 （），部位变化情况如下：（）的 型、（）的 型会扩展为 型；（）的 型、（）的 型会扩展为 型；（）的 型会扩展为 型（见图）。注：所检查的数据库及检出文献数具体如下（自然病程、术后复发）：（、）、万方数据库（、）、（、）、（、）、（、）。图 文献筛选流程及结果 表 纳入文献进行质量评价 领域及项目纳入文献 等是是否是是不清楚部分报告否是是是是是是是否是是否否 等是是是是是不清楚部分报告是是是是是是否是是是是是否 等是部分报告是是是不清楚部分报告是是是是是是是是否是是是否 等是是是是是不清楚部分报告是是是是是是是是否是是是否 等是是是是是不清楚否是是是不清楚是是是是否是是否否李雨晴等是是否是是是是是是是是是是是是否是否否否 等是是否部分报告是不清楚否部分报告是是是是是是是否是是否否 等是是是部分报告是不清楚否否是是是是是是是否是是否否 等是是是部分报告是不清楚否否是是是是是是是否是是不清楚否 等是是是是是不清楚部分报告不清楚是是是是是是是否是是不清楚否 等是部分报告是部分报告是不清楚部分报告不清楚是是是是不清楚是是否是是不清楚否 等是是否部分报告是不清楚部分报告不清楚是是是是是是是否是是是否 等是是是部分报告是不清楚部分报告不清楚是是是是是是是否是是否否 等是是否部分报告是不清楚是是是是是是是是是否是是是否 等是部分报告否部分报告是不清楚否否是是是是是是是否是是否否 注：领域：研究目的；领域：研究人群；领域：干预和联合干预；领域：结局测量；领域：统计分析；领域：结果和结论；领域：利益冲突和基金来源；领域：新增条目（前瞻性和盲法）。胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，表 自然病程中的病变部位及行为变化情况 文献国家分析例数诊断年限中位 平均随访时间 年病变部位变化占比 病变部位 疾病行为 等比利时 年前 等丹麦 年 等挪威 年 等欧洲 年 等新西兰 年 等意大利 年 等葡萄牙 年 注：所有数值均以平均值（）表示。图 患者随访期间疾病部位的变化情况 胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，注：累及 的变化率的森林图；：扩展为 的变化率的森林图；：扩展为 的变化率的森林图；：累及 的变化率的森林图；：累及 的变化率的森林图；：疾病部位总变化率的森林图。图 患者随访期间疾病部位的变化率的森林图 另外有 篇文章仅纳入儿童（岁）患者（见表），篇满足 清单中 条及以上条目，篇满足 条条目（见表）。共 例患者，年龄（）岁，男性占 （），随访时间（）年，随访时间内疾病部位变化率为（）（见图）。篇文章仅关注老年患者，共 例，年龄 岁（岁），男性占，随访时间 年，疾病部位变化率为。疾病行为变化：篇论文，中 篇满足 清单中 条及以上条目，篇满足 条条目（见表），共 例患者，年龄（）岁，男性占（），从未吸烟者占 （）。随访时间为（）年。诊断年限为 年，型患者中，（）进展为 型、（）进展为 型；（）型患者进展为 型（见图）。将肛周疾病（肛瘘、肛周脓肿）纳为 型，则 型和 型 进展为 型的比例可分别高达 和 。表 儿童 患者自然病程中的病变部位变化情况 纳入文献国家分析例数年龄 岁诊断年限 年中位 平均随访时间 年病变部位变化率 李雨晴中国 等以色列 等美国和瑞典 苏格兰 等法国 等哥本哈根 等匈牙利 注：儿童 患者随访期间疾病部位总变化率的森林图；：进展为 的变化率的森林图；：进展为 的变化率的森林图；：进展为 的变化率的森林图。图 患者随访期间疾病行为变化率及儿童 患者随访期间疾病部位变化率的森林图 胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，注：所有数值均以平均值（）表示。：包括肛周疾病时的变化比例。图 患者随访期间疾病行为的变化情况 术后复发时间和部位的变化相关文献 篇（文献：），其中回顾性队列研究 篇（文献：，）、前瞻性队列研究 篇（文献：，）、随机对照研究 篇（文献：）、病例系列分析 篇（文献：）、病例对照研究 篇（文献：）；来源于欧洲的研究 篇（文献：，）、北美洲 篇（文献：，）、亚洲 篇（文献：，）、大洋洲 篇（文献：，）。含 例 患 者，男 性 占 （），从未吸烟者占（）；篇文献提供了详细的年龄信息，年龄（）岁；篇文献提供了可统计的随访时间，术后随访时间为（）年。篇文章（文献：，）描述了内镜或影像学复发情况，含 例术后患者，其中 例（）出现内镜或影像学复发，术后复发时间为（）年，其中 （）的患者在术后 个月出现内镜下 评分（文献：，）。篇文献（文献：，）描述了临床复发情况，含 例术后患者，其中 例（）出现临床复发，术后复发时间为（）年，随访（）年。篇文章（文献：，）描述了术后再次手术的情况，含 例术后患者，其中 例（）在术后（）年需要再次手术，随访时间为（）年。篇文献（文献：，）描述了术后复发的部位，共 例术后患者，例复发，其中 （）位于吻合口（包括造瘘口）及附近肠段、（）在小肠、（）在直肠、（）在结肠。敏感性和特异质性分析在 疾病部位变化总变化情况研究及各子研究（扩展为、扩展为、扩展为、扩展为 变化情况）、儿童患者疾病部位变化情况的研究中均观察到较高的总体异质性，分别为 、；扩展为 的研究中总体异质性较低，为。敏感性分析表明，在上述各项研究中，排除任何纳入研究均未显著影响汇总率（见图）。讨论 是一种累及全消化道的慢性、进展性、炎症性疾病，炎症常累及病变肠道的肠壁全层（即从黏膜层到浆膜层的穿透性炎症），但尚不明确病程中 病变部位是否会向其他部位扩展。美国的一项研究对 例 患者随访 年后，结果发现 患者出现病变范围扩展或需要手术；另一项对同一地区不同年份诊断的 患者（）进行研究，按照维也胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，注：扩展为 的变化率的森林图；：扩展为 的变化率的森林图；：扩展为 的变化率的森林图；：扩展为 的变化率的森林图；：疾病部位总变化率的森林图。图 患者随访期间疾病部位的变化率的敏感性分析 注：儿童 患者随访期间疾病部位总变化率的敏感性分析；：进展为 的变化率的敏感性分析；：进展为 的变化率的敏感性分析。图 患者随访期间疾病行为变化率及儿童 患者随访期间疾病部位变化率的敏感性分析 纳分型，随访 年，只有 患者出现病变部位变化。本研究发现，在自然病程中，的炎症病变部位趋于相对稳定，随访（）年后病变部位变化率为 （）。病变部位的变化主要由回肠型或结肠型扩展为回结肠型，部分可累及上消化道，分别有 （）的 型、（）的 型会扩展为 型；（）的 型、（）的型会扩展为 型。瑞典的一项研究根据诊断年份分为 年、年、年三个队列，在诊断后 年分别观察到 、的患者由回肠或结肠病变发展为回结肠病变。随着诊断年份的增长，从 或 发展为 的患者比例在下降。这可能与随着诊断及时和治疗方法的进展，炎症获得更好的控制、抑制了炎症范围的扩展相关。因此，首次诊断成人 时对全消化道进行检胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，查评估之后，在有效治疗后的随访过程中仅重点对病变肠段进行监测应该是可行的，这有助于提升患者的顺应性、降低患者经济负担。但目前尚无文献报道初始诊断为上消化道 的患者在病程中病变是否会发生部位变化。与成人 相比，儿童 患者（岁）的肠道病变范围扩展的概率较高，在随访（）年后，儿童 的病变范围扩展概率约为 （），和 会逐步扩展成 或 型，；初诊时仅累及上消化道的儿童 在病程中可能会逐步扩展至远端小肠和结肠，。目前尚不明确儿童 是否会更快出现炎症范围扩展。我国的一项研究发现，在平均随访 个月后，（）儿童 患者出现病变范围扩大，而成人 组的病变范围稳定。匈牙利的一项队列研究在平均随访 年后，并未发现儿童 和成人 患者的病变部位变化存在明显差异。但在现实的社会中，儿童处于生长发育期，也是家庭和社会关心关注的重点对象，其病变范围的扩展对患儿的身心健康具有更多的负面影响，因此，在随访过程中应更积极关注儿童 患者的全消化道情况，无创、方便的胃肠道超声波检查或许可以作为一线的随访手段。老年人 的病变部位似乎更加稳定。法国的一项全国队列研究对 例、中位年龄为 岁的 患者进行了 年的随访，结果发现：患者病变部位保持稳定。这似乎提示对于老年人可以简化疾病随访的监测手段，可以更多地利用侵入性少、老年患者易接受的检查，如利用经腹壁彩超对某个或某些病变肠管进行动态观察，而不必每次都采用需要严格备肠、具有侵入性、接受度低的内镜检查。但目前文献资料尚少，需要进一步研究。外科手术是有并发症（如肠穿孔、肠梗阻等）的重要治疗手段，但术后复发是困扰医患双方的一个课题，也会加重患者对外科手术的恐惧和远期效果的担忧。随着术后病程的延长，会逐渐出现临床症状复发、需要再次手术。本文发现，术后 年左右 患者会出现临床症状复发（文献：，），术后 年左右 患者需要再次手术（文献：，）；其他研究术后 年有 的患者出现临床症状复发、术后 年内多达 的患者需要再次手术。吸烟，、既 往 肠 切 除 史、发 病 年 龄 小（岁），、初次手术指征为穿透性病变、病变范围广，、合并肛周病变（文献：，）、术前使用生物制剂如阿达利木单抗治疗，是术后复发的独立危险因素，术后需更重视这部分人群的随访复查。本文发现 术后复发最早出现的是“形态复发”，即内镜 影像学复发，要早于临床症状复发。在术后 个月，（）患者即出现内镜 评分（文献：，）；在术后 年 患者出现内镜或影像学复发，内镜复发预示着更高的组织学活动程度和临床症状复发风险，。但在术后（）年仅 患者出现临床症状复发。因此，在临床上仅仅凭借症状是无法准确判断术后肠道情况的，部分指南推荐术后 个月应行肠镜复查是合理的。且早期发现内镜及影像学复发、并进行及时干预治疗，有助于继续维持缓解、降低再手术率。手术后炎症复发的部位也是值得关注的。本文发现，术后的复发部位多位于吻合口（或造口）及附近肠段如“新末端回肠”。纳入所有术式后分析，复发患者中有 于吻合口（包括造瘘口）及附近出现复发（文献：，）。回结肠切除吻合术是目前最常见术式，术后 年 的患者出现吻合口炎、出现新末端回肠炎症。回肠或结肠造口术后随访 年，复发率为 ，其中 位于造口近端的肠段，尤其是造口近端 的“新末端回肠”，。小肠切除术后的复发部位也基本位于吻合口及其邻近小肠肠段，。远离吻合口的术前正常肠段在术后较少发生炎症。本文统计所有手术方式，仅 患者在吻合口之外的正常肠段发生炎症。详细分析手术方式，回结肠切除吻合术后，的患者于远离吻合口的小肠或结肠段发生炎症，；回肠或结肠造口术后，患者于远离造口的近端小肠出现炎症，；的回直肠吻合术后患者，近端出现炎症病灶，且需要行近端小肠切除术，；节段性结肠切除术后，患者会出现小肠炎症，。上述原来“正常”肠段发生炎症的中位时间约为 年（：年），这似乎提示复发时间较迟，可以适当降低检查频率。但需要注意的是大肠被切除后，小肠可能成为靶器官、炎症加重，这种临床现象值得重视。术后随访主要关注吻合口及邻近肠段情况，对于术后全消化道检查的时间和频率还需要根据患者的具体情况而定。对于回结肠切除吻合术后患者的复查，结肠镜是重要手段，其他术式术后患者的随访可以根据患者的具体情况进行决策，如小肠切除术后可以选择小肠磁胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，共振或胶囊内镜复查。另外，回结肠切除术后早期胶囊内镜可及时发现小肠病变，如果术后出现复发，随着术后时间的延长，远端小肠的病变会逐渐增加。对于那些已经外科手术治疗但依然存在病变肠段的患者，在术后依然需要积极的系统治疗，并密切随访监测。如：术前存在回直肠病变的患者在近端造口术后、或者回结肠切除吻合术后，虽然切除了部分病灶，但依然存在回直肠的炎症病灶，术后相应肠段复发和再手术的风险均增加，。术后复发的保留直肠的造口患者中，将近 行直肠切除术，。而如果术后未被切除的病变肠段的肠壁厚度明显减少，则提示术后预后较好。本文纳入分析的文献异质性较高，可能与相关研究纳入人群种族不同、随访时间不同相关，鉴于纳入研究较少，未再行进一步亚组分析。且对于“术后复发”的定义和诊断标准无统一标准，无法进行详细的数据统计。因此，需要更多设计良好的前瞻性研究进一步明确。综上所述，成人患者自然病程中的病变范围相对稳定，病变范围主要是由 和 型扩展为 型，部分可累及上消化道；初始为上消化道病变的儿童患者也可逐步累及下消化道。的术后多于吻合口（或造口）及附近肠段、术前病变部位出现炎症或病变加重，且术后内镜及影像学复发先于临床症状复发。因此，术后早期（个月）无论有无症状均应针对术前病变部位、手术肠段进行内镜及相应的影像学复查。参考文献 ，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：王小琴，陈耀龙，渠清源，等 病例系列研究方法学质量评价工具解读 中国循证儿科杂志，（）：，（）：，：，：，：，（）：，：，（）：，：（），（）：，：，（）：，（）：李雨晴 儿童型与成人型克罗恩病表型及进程的比较研究广州：南方医科大学，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，（）：，：，（）：，？，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：葛晓龙，吴燕，刘威，等 克罗恩病患者行回结肠切除术后复发的影响因素分析 结直肠肛门外科，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：；：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：；，（）：（）胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，（）：，：，（）：杨荣萍，高翔，陈旻湖，等 克罗恩病患者初次手术及术后复发的危险因素分析 中华胃肠外科杂志，（）：，（）：孙国强，姜华 克罗恩病肠切除术后复发的预测及预防 现代 仪 器 与 医 疗，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：（），（）：，：，（）：，：，：，：，（）：，（）：（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（），（）：，：，（）：，（）：；：，（）：（），：，（）：，胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，（）：，（）：（），：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：；：，：（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：（）陈棚棚 结肠型克罗恩病的外科治疗 杭州：浙江大学，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：吴开春，梁洁，冉志华，等 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（年北京）中国实用内科杂志，（）：，（，），（）：胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，