布洛芬超前镇痛缓解下颌第三...痛的系统评价与meta分析_魏雪竺.pdf

17 张雨凇，覃文聘，何佳颖，等口腔微生态在临床应用中的研究进展 J临床口腔医学杂志，2022，38(5):313315 18 罗利民，贾勇士，吴树强，等口腔癌放疗患者口腔感染的危险因素调查 J中华医院感染学杂志，2016，26(7):16091610 19 Brewczyski A，Jaboska B，Mrowiec S，et al Nutritional support inhead and neck radiotherapy patients considering HPV statusJ Nutri-ents，2020，13(1):57 20 Schietroma M，Cecilia EM，De Santis G，et alSupplemental periopera-tive oxygen and incision site infection after surgery for perforated pepticulcer:A randomized，double-blind monocentric trialJ Surg Infect(Larchmt)，2016，17(1):106113 21 Santos TM，Melo JV，Leite NC，et alUsefulness of the vibration per-ception thresholds measurement as a diagnostic method for diabetic pe-ripheral neuropathy:results from the io de Janeiro type 2 diabetes co-hort study JJ Diabetes Complications，2018，32(8):770776 22 Jiang S，Fang J，Yu T，et alNovel model predicts diabetic nephropathyin type 2 diabetes J Am J Nephrol，2020，51(2):130138收稿日期:2023-03-22循证医学*基金项目:北京市属医院科研培育计划项目(PX2021056)*通信作者:周建，E-mail:zhoujianccmueducn布洛芬超前镇痛缓解下颌第三磨牙拔除术后疼痛的系统评价与 meta 分析*魏雪竺1，郜康2，刘之光3，张伟4，周建2，5，6*(1首都医科大学附属北京口腔医院急诊综合诊疗中心北京100050;2首都医科大学口腔健康北京实验室北京100069;3首都医科大学附属北京安贞医院药理基地北京100011;4北京大学口腔医院口腔颌面外科北京100081;5首都医科大学附属北京口腔医院特诊特需科北京100050;6首都医科大学附属北京天坛医院口腔和全身健康融合与转化研究实验室北京100070)摘要 目的:研究口服布洛芬用于超前镇痛对缓解第三磨牙手术后疼痛的有效性。方法:检索 PubMed、EM-BASE、Web of Sci、CNKI 和万方数据库 1984 年1 月2023 年3 月发表的有关口服布洛芬用于下颌第三磨牙拔除超前镇痛的中英文文献。使用 evMan5.41 软件进行 meta 分析评价其对术后缓解疼痛有效性和术后镇痛药物的使用情况。结果:共纳入 8 篇文献，共计 549 例下颌第三磨牙拔除，均为单中心的随机对照临床研究。口服布洛芬用于超前镇痛，术前口服布洛芬能够降低术后 1 hMD=1.73，95%CI(2.30，1.16)及术后 4 hMD=2.27，95%CI(2.82，1.71)的疼痛评分。纳入的文献分析结果表明，术前口服布洛芬无法得出减轻术后 24 h 镇痛药物的使用 MD=1.18，95%CI(3.33，0.97)。结论:口服布洛芬超前镇痛能有效降低拔牙术后 4 h 内的平均疼痛评分。术前口服布洛芬无法得出减轻术后 24 h 镇痛药物的使用的结论。关键词 布洛芬;第三磨牙;超前镇痛;Meta 分析 中图分类号 782 文献标识码 Adoi:10.3969/jissn1003-1634.2023.06.013Systematic evaluation and meta analysis of Ibuprofen s preemptive analgesia in relieving pain after mandibularthird molar extractionWEI Xue-zhu1，GAO Kang2，LIU Zhi-guang3，ZHANG Wei4，ZHOU Jian2，5，6*1Department of E-mergency and General Dentistry，Beijing Stomatological Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China;2BeijingLaboratory of Oral Health，Capital Medical University，Beijing 100069，China;3 Clinical Pharmacological Center，BeijingAnzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing 100011，China;4Department of Oral and Maxillofacial Surgery，PekingUniversity School，Beijing 100081，China;5Department of VIP Dental Service，Beijing Stomatological Hospital，Capital MedicalUniversity，Beijing 100050，China;6Laboratory for Oral and General Health Integration and Translation，Beijing Tiantan Hos-pital，Capital Medical University，Beijing 100070，China Abstract Objective:To study the effectiveness of oral Ibuprofen s preemptive analgesia on relieving pain afterthird molar operationMethods:Databases including PubMed，EMBASE，Web of Sci，CNKI and Wanfang Database were sys-763临床口腔医学杂志 2023 年 6 月第 39 卷第 6 期J Clin Stomatol，Jun.2023，Vol.39，No.6tematically searched from Jan 1984 until Mar 2023，and literature search was conducted on Chinese and English databases toscreen the relevant literature of oral Ibuprofen for preemptive analgesia of mandibular third molar extraction，to evaluate therelevant studies on the effectiveness of postoperative pain relief，and to conduct quantitative and qualitative analysis on the in-cluded research resultsesults:A total of 549 cases of mandibular third molar extraction were included in 8 literatures，all ofwhich were single center randomized controlled clinical studiesOral Ibuprofen was used for preemptive analgesiaOral Ibupro-fen for preemptive analgesia can reduce the mean pain score at 1 hour after operationMD=1.73，95%CI(2.30，1.16)，and 4 hours after operation MD=2.27，95%CI(2.82，1.71)In addition，the results of literature analysisincluded in this study showed that oral Ibuprofen before operation could not reduce the use of analgesic drugs 24 hours afteroperation MD=1.18，95%CI(3.33，0.97)Conclusion:Oral Ibuprofen preemptive analgesia effectively reduced the av-erage pain score within 4 hours after tooth extractionPreoperative oral Ibuprofen did not reduce the use of analgesics 24 hoursafter surgery Key words Ibuprofen;Third molar;Preemptive analgesia;Meta-analysis超前镇痛(preemptive analgesia)是指在伤害性刺激诱致神经传导或神经重塑的改变发生前，预先使用镇痛药或区域神经阻滞，降低神经致敏风险，以减少和消除术后疼痛1。下颌阻生第三磨牙可导致局部牙龈疼痛、肿胀、张口受限和全身发热等临床症状，下颌阻生第三磨牙拔除术是该类疾病的主要治疗方法，拔除术中对黏膜、肌肉和去骨等创伤性操作会诱发机体产生应激性炎症反应，导致术中和术后疼痛2-7。布洛芬是一种非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶在炎症细胞中的表达，降低炎症诱导的前列腺素水平和机械性痛觉过敏8-14。国内外已有研究者使用布洛芬对下颌阻生第三磨牙超前镇痛的临床效果进行研究，但结果并不完全一致，并且目前尚无发表的相关 meta 分析文献。本文将针对口服布洛芬超前镇痛缓解下颌第三磨牙拔除术后疼痛的效果进行系统评价与 meta 分析，为临床下颌第三磨牙拔除术后药物的选择和用药时机提供参考。资料和方法1纳入标准研究设计:对照组为安慰剂的随机对照临床试验;受试者:局麻下拔除下颌阻生第三磨牙的患者;干预方式:术前口服布洛芬;结果指标包含:第三磨牙拔除术后疼痛评分，包括VAS 评分(直观模拟评分，visual analogue scale)及 NS 评分(数字评定量表，numeric rating scale)。2排除标准语言非中文及英文;病例报告及综述(所排除的综述，检索其参考文献，并按照纳入和排除标准再次筛选相关文献);重复报告及没有原始数据的研究;口服布洛芬同时联合应用其他药物，且没有单独口服布洛芬的分组。3检索策略及数据提取检索 PubMed、EMBASE、Web of Sci、CNKI 和万方数据库中，口服布洛芬超前镇痛缓解下颌第三磨牙拔除术后疼痛的情况，检索时间 1984 年 1 月2023 年 3 月。PubMed、EMBASE 和 Webof Sci 以“third molar”、“ibuprofen”、“postoperative pain manage-ment”or“preemptive analgesia”对应的主题词进行检索。CNKI和万方数据库以“第三磨牙”、“布洛芬”、“超前镇痛”为主题词进行检索。文献筛选时首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，再进一步阅读全文，根据纳入和排除标准确定最终是否纳入。2 名研究员独立根据纳入标准和排除标准筛选文献、提取数据并进行交叉核对，如遇到分歧，则通过讨论或者咨询第三方协助判断。对纳入文献信息进行提取，包括第一作者、出版时间、研究设计、样本量、年龄、术前用药时间、试验分组及药量、疼痛评分、术后用药方案和布洛芬超前镇痛的有效性。4偏倚风险评价2 名研究人员独立使用 Cochrane 偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，共 7 个项目作为评估偏倚风险的标准，包括随机分配方法、分配方案隐藏、实施者和参与者双盲、结果评价中的盲法、结果数据的完整性、选择性结局报告和其他偏倚来源。将所有项目按低偏倚风险、偏倚风险不确定或高偏倚风险3 个等级进行评价。5Meta 分析2 名研究员独立对数据进行分析。疼痛评分为连续性变量，采用均数差(mean difference，MD)和 95%CI(confidence inter-val，置信区间)为效应分析统计量。进行异质性检验，通过 I2指数评价异质性大小(P0.1 认为存在异质性，I250%认为是高异质性)。若研究结果间差异性大，则采用随机效应模型进行分析(I250%);若研究结果间差异性小或无差异性时，采用固定效应模型进行分析(I250%)。所有统计分析使用 ev-Man5.41 软件进行。结果1文献检索流程及结果初检时共获得 233 篇文献，筛选后最终纳入 8 项研究15-22。863临床口腔医学杂志 2023 年 6 月第 39 卷第 6 期J Clin Stomatol，Jun.2023，Vol.39，No.6文献筛选流程及结果见图 1。2纳入系统评价研究的基本特征纳入研究的主要特征见表 1。纳入的 8 篇文献(7 篇英文，1篇中文)，研究均为单中心的临床研究，年龄范围 1867 岁。全部研究共包括 549 例下颌第三磨牙拔除(布洛芬组 274例，安慰剂组 275 例);均使用 VAS 量表评价术后疼痛评分。口服布洛芬时间不完全一致，从术前 15 min 到术前 2 h 不等。试验设计口服布洛芬用量不同。偏倚风险评价评价结果见表 2。8 项研究中，有 7 项为严格实施的双盲或三盲随机对照临床研究，1 项研究由于没有严格使用盲法，存在选择偏倚和实施偏倚。图 1文献筛选流程及结果表 1纳入研究的信息和特征第一作者/年份研究设计样本量*男/女年龄(岁)术前用药时间药量(试验组/对照组)术后用药疼痛评分布洛芬超前镇痛的有效性Bakshi199415 双盲CT16289/731867术前 1 h布洛芬 400 mg/安慰剂术前口服药物后 6 h 允许服用镇痛药，根据需求自行服用术后 1 h(PG 5.471.99，IG3.57 2.47);术后 4 h(PG4.982.31，IG 2.802.29)显著减轻术后 6 h内的疼痛Chiu200516 双盲CT6526/391828术前 3060 min布洛芬 400 mg/安慰剂500 mg/片对乙酰氨基酚，自行服用并记录镇痛药用量和服用时间术后 4 h(PG 4.442.60，IG3.163.26);术后 12 h(PG3.032.49，IG 3.172.53)术后 24 h(PG 2.50 2.56，IG2.97 2.80);术 后 48 h(PG 1.55 1.71，IG 2.23 2.27)术后 12 h 内减少术后镇痛需求，但12 h 后疼痛评分无差异Morse200617 双盲CT3217/151865术前 1 h布洛芬 400 mg/安慰剂1000 mg 对 乙 酰 氨 基酚，自行服用并记录镇痛药用量和服用时间术后 1 h(PG 2.9 2.6，IG0.71.0);术后 4 h(PG 5.33.0，IG 2.11.8)显著减轻术后 6 h内的疼痛Lau200918 双盲CT6024/361850术前 1 h布洛芬 400 mg/安慰剂12 片 500 mg/片对乙酰氨基酚，自行服用并记录镇痛药用量和服用时间术后 12 h(PG 1.400.81，IG1.300.95)疼痛评分和术后镇痛药物使用量无差异Yong201019 双盲CT9829/692055术前 2 h布洛芬 400 mg/安慰剂3 天用量的可待因或对乙酰氨基酚，自行服用并记录镇痛药用量和服用时间术后 12 h(PG 2.6362.279，IG 2.5042.377);术后 24 h(PG 2.3652.357，IG 2.5142.281)改善术后疼痛体验与常规镇痛组无差异Bauer201320 双盲CT4615/311825术前 1 h布洛芬 600 mg/安慰剂可待因或对乙酰氨基酚，自行服用并记录镇痛药用量和服用时间术后 1 h(PG 2.4 2.7，IG2.0 2.4);术 后 12 h(PG1.62.3，IG 1.61.9);术后24 h(PG 1.82.3，IG 1.91.8);术后 48 h(PG 1.4 2.6，IG 1.52.1)布洛芬和安慰剂对术后疼痛无显著差异谢龙201921 非盲法4623/232436 术前 15 min布洛芬 300 mg/安慰剂术后疼痛时口服布洛芬缓释胶囊 300 mg术后 4 h(PG 5.332.64，IG2.591.40);术后 12 h(PG3.251.57，IG 2.952.10)术前 15 min 口服布洛芬缓释胶囊300 mg 在术后发挥最大镇痛效果Santos202122 三盲CT4020/201835术前 1 h布洛芬 600 mg/安慰剂750 mg/片对乙酰氨基酚，自行服用并记录镇痛药用量和服用时间术后 12 h(PG 3.251.57，IG2.952.1)疼痛评分较低，救援药物用量显著减少注:CT:随机对照临床研究，randomized controlled trial;IG:布洛芬组，Ibuprofen group;PG:安慰剂组，Placebo group;*样本量:指纳入本研究的样本量963临床口腔医学杂志 2023 年 6 月第 39 卷第 6 期J Clin Stomatol，Jun.2023，Vol.39，No.6表 2纳入文献的研究质量评价第一作者/年份随机分配方法分配方案隐藏实施者和参与者双盲结果评价中的盲法结果数据的完整性选择性结局报告其他偏倚来源Bakshi 199415 LLLLLLLChiu 200516 LLLLLLLMorse 200617 LLLLLLLLau 200918 LLLLLLLYong 201019 LLLLLLLBauer 201320 LLLLLLL谢龙 201921 LHHLLLLSantos 202122 LLLLLLL注:L:低风险;H:高风险3Meta 分析3.1术前口服布洛芬对术后疼痛评分的影响布洛芬和安慰剂对术后疼痛评分的影响如图 2 所示。8 项研究报道了术前口服布洛芬对术后疼痛评分的影响，术前口服布洛芬能够降低术后 1 h MD=1.73，95%CI(2.30，1.16)及术后 4 h MD=2.27，95%CI(2.82，1.71)的疼痛评分。术前口服布洛芬对术后 12 hMD=0.25，95%CI(0.59，0.10)、术后 24 hMD=0.03，95%CI(0.38，0.32)及术后48 h MD=0.34，95%CI(0.26，0.94)，布洛芬组和安慰剂组的疼痛评分差异无统计学意义。图 2布洛芬和安慰剂对术后疼痛评分影响的森林图3.2术后镇痛药物的使用纳入的 8 项研究中，有 6 项研究报道了术前口服布洛芬对术后镇痛药物使用的影响，其中 4 项报道术后使用镇痛药物的用量，另外 2 项研究并未记录术后口服镇痛药物的数量，而是以是否术后 6 h 服用镇痛药物和术后第 1 次服用镇痛药物的时间作为结局指标。布洛芬和安慰剂对术后镇痛药物数量影响(图3)，MD=1.18，95%CI(3.33，0.97)，两组差异无统计学意义。图 3布洛芬和安慰剂对术后镇痛药物数量影响的森林图4异质性分析术后 1、4、24、48 h 的效应量点均分布于置信区间内。术后12 h 漏斗图左侧下方虚线外为 Santos 202122 研究数据，该研究样本量 40，在纳入文献中样本量较小，可能存在异质性(图 4)。排除 Santos 202122 后，剩余的 7 项研究结果不变;即术前口服布洛芬能够降低术后 1 h(P0.0001)及术后 4 h(P0.00001)疼痛评分;术前口服布洛芬术后 12 h(P=0.51)、术后 24 h(P=0.87)及术后 48 h(P=0.27)，布洛芬组和安慰剂组的疼痛评分差异无统计学意义。但由于排除文献后，部分分组研究数量较少，因此仍将 Santos 202122 研究纳入。注:A:术后 1 h;B:术后 4 h;C:术后 12 h;D:术后 24 h;E:术后 48 h图 4布洛芬和安慰剂对术后疼痛评分影响的漏斗图讨论本研究纳入的 8 项研究均为随机分组安慰剂对照073临床口腔医学杂志 2023 年 6 月第 39 卷第 6 期J Clin Stomatol，Jun.2023，Vol.39，No.6的临床研究，采用 VAS 评分作为主要的结局指标，具有较高的一致性。有 7 项为严格实施的双盲或三盲随机对照临床研究，1 项研究由于没有严格使用盲法，存在选择偏倚和实施偏倚，其他研究的偏倚风险均为低风险，纳入的研究质量较高。分析术前口服布洛芬对术后疼痛评分的影响，8 项研究设计方案之间有较高的异质性，主要为术前口服药物时间和布洛芬用量。不同口服药物时间，可能会对术后的疼痛评分存在一定影响。因此进行敏感性分析，排除样本量最大(162 例)研究15，对剩余的 7 项研究进行 meta 分析16-22，结果为术前口服布洛芬能够降低术后 1 h、4 h 疼痛评分;术后 12 h(P=0.17)、术后 24 h(P=0.87)及术后 48 h(P=0.27)，布洛芬组和安慰剂组的疼痛评分差异无统计学意义。术前口服布洛芬能够降低拔牙术后 1 h、4 h 的疼痛评分，有学者23，24 也认为布洛芬超前镇痛的有效性主要在术前 68 h，且布洛芬超前镇痛能够减少术后镇痛药物的使用和术后肿胀。但由于本项 meta 分析纳入的大多数研究术后 6 h 均口服了术后镇痛药物，且研究未规定术后口服药物的时间，而是让受试者根据自己的疼痛情况服药。因此，纳入的文献在术后 6 h 以后采用了不同的术后用药方案。需要进一步的研究，在术后6 h 以后采取相同的用药方案，比较超前镇痛对术后疼痛评分的影响。有 4 项研究报道具体术后用药情况，其中 3 项研究报道术后使用镇痛药物的用量16，18，22，均认为超前镇痛减少了术后镇痛药物的用量。另外 1 项研究并未记录术后镇痛药物数量，以是否术后 6 h 服用镇痛药物和术后第 1 次服用镇痛药物的时间作为结局指标，超前镇痛组 58%的患者服用了镇痛药物，对照组 66.7%的患者服用了镇痛药物19。不同学者对口服布洛芬的剂量进行对比，认为口服400 mg布洛芬超前镇痛的效果最好25，26。选择性COX-2 抑制剂和布洛芬在 6、8 和12 h后的疼痛缓解无显著差异27，28。除了口服布洛芬外，使用预先静脉注射布洛芬拔除第三磨牙可减少手术后的疼痛和镇痛剂消耗29。有学者采用其他结局指标作为第三磨牙拔除术后布洛芬超前镇痛效果的结局指标，如平均动脉压(mean ar-terial pressure，MAP)和心率(heart rate，H)，白细胞介素和肿瘤坏死因子在组织中的表达以及脑血流的变化30-32。通过观测受试者脑血流变化，间接证明了布洛芬超前镇痛的有效性30。布洛芬超前镇痛能够降低平均动脉压(MAP)和心率(H)31。降低组织中白细胞介素 1(interleukin 1，IL-1)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-，TNF-)水平32。本研究首次对布洛芬超前镇痛缓解拔牙术后疼痛进行系统评价与 meta 分析，进一步证实了拔牙术前口服布洛芬能够有效减轻拔牙术后疼痛反应，可通过术前口服布洛芬来减轻患者拔牙术后初期的疼痛反应。但由于没有相应拔牙术后用药指南，纳入的研究术后用药多采用受试者自行决定用药方案，不同研究之间存在一定的异质性。就本文纳入的 8 项研究结果来看，无法得到术前口服布洛芬能够减轻术后 24 h 镇痛药物使用的结论。由于大多数研究均为国外的临床研究，未来仍需要更大样本量、多中心、适合我国人群的临床研究，为临床医师的超前镇痛用药提供更加明确的指导数据。综上所述，口服布洛芬超前镇痛有效降低了拔牙术后 4 h 内的平均疼痛评分。然而，为了确定布洛芬对术后药物的消耗及其他炎症事件缓解之间的可能关联，需要进行更大样本量、更同质、更高质量的临床研究。参考文献 1周建，张伟超前镇痛在口腔诊疗中的研究及应用进展J中华口腔医学杂志，2022，57(5):490494 2聂小汉，陈栋，吕娇，等改良三点注射麻醉在下颌阻生第三磨牙拔除术中的临床可行性研究J 临床口腔医学杂志，2022，38(3):160163 3Sologova D，Diachkova E，Gor I，et alAntibiotics Efficiency in the In-fection Complications Prevention after Third Molar Extraction:A Sys-tematic eview J Dent J(Basel)，2022，10(4):72 4Lau AAL，De Silva K，Thomson M，et alThird Molar Surgery Out-comes:A andomized Clinical Trial Comparing Submucosal and Intra-venous 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