辐射技术在医疗领域中的应用进展_孟令航.pdf

Univ.Chem.2023,38(2),19 1 收稿：2022-04-01；录用：2022-06-28；网络发表：2022-09-05*通讯作者，Email: 今日化学 doi:10.3866/PKU.DXHX202204005 辐射技术在医疗领域中的应用进展辐射技术在医疗领域中的应用进展 孟令航，陆传捷，彭静*北京大学化学与分子工程学院，北京 100871 摘要：摘要：辐射技术在医疗领域有着独特的地位，随着辐射技术的发展，未来将具有更广阔的应用前景。本文介绍了辐射技术在医疗领域的研究与发展历史，以及在诊断和治疗方面的应用现状和最新前沿研究。期望人们了解辐射技术的应用，促进辐射技术服务人类。关键词：关键词：辐射技术；PET成像；核药物；辐射介导的药物释放；活性氧治疗 中图分类号：中图分类号：G64；O6 Advances in the Applications of Radiation Technology in the Medical Field Linghang Meng,Chuanjie Lu,Jing Peng*College of Chemistry and Molecular Engineering,Peking University,Beijing 100871,China.Abstract:Radiation technology has a unique position in the medical field.With the development of radiation technology,it will have a broader application prospect in the future.This paper reviews the research and development history of radiation technology in the medical field,the current state in medical applications,and the latest frontier research in both diagnosis and treatment.In this way we hope to make people learn the applications of radiation technology and promote the use of radiation technology for mankind.Key Words:Radiation technology;PET imaging;Nuclear medicine;Radiation-induced drug release;ROS therapy 现代医学是一门结合化学、生物学的综合应用科学，发展到现在手段多样，技术高超，体系完善。辐射技术在医疗技术的发展中也逐渐扮演了不可替代的作用。截止至2018年，我国核医学相关科室数量已达到927个，相关科室人员9090人，相关研究机构也超过上百余所1。2021年6月，八部委联合发布了“关于印发医用同位素中长期发展规划(20212035年)的通知”，对医用同位素的研制生产、放射性药品研发、医保政策、产业布局等方面作出了重要部署。并要求2021年至2025年实现三级综合医院核医学科全覆盖，2026年至2035年在全国范围内实现“一县一科”2。这将会推动核医学领域的快速发展。因此有必要让公众了解辐射化学在医疗技术中的应用进展，有利于辐射技术更好地服务社会，并促进辐射化学学科的发展。本文将按照历史发展应用现状研究前沿的顺序，首先简要介绍辐射技术在医疗技术领域的发展历程。并从最基本的原理出发，具体介绍目前常用的辐射诊断和辐射治疗技术，包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、放射疗法、放射性核素治疗等。最后介绍辐2 大 学 化 学 Vol.38射化学在相关医疗领域的研究前沿。1 辐射技术在医疗技术领域中的发展历程辐射技术在医疗技术领域中的发展历程 1.1 早期阶段早期阶段(18951942)1895年，在德国Roentgen W.C.发现X射线之后，法国Becquerel A.H.发现了放射性现象，1898年，法国居里夫妇(Curie M.&Curie P.)从沥青铀矿中分离得到了镭，为辐射化学研究提供了最早的辐射源3。18991900年，英国Rutherford E.对铀进行研究,提出了两种类型的射线：射线和射线。法国Villard P.V.同样对铀进行研究，发现了具有很强穿透能力的射线。而镭衰变能放出、射线。至此，3种射线被发现，并成为辐射技术中主要的辐射源。后续的研究发现射线是氦核流，射线是高速的电子流，射线是穿透力极强的光子流。但是在当时，人们对放射性有关的现象和背后的原理还一无所知，对于放射性的危害和必要的防护措施也缺乏认知。这导致放射性物质(以镭和钍为主)在当时因为新奇的放射性被包装成为“包治百病的神药”而受到人类盲目的追捧，被大量应用在日常用品，包括牙膏、护发素、浴盐等，乃至食品中也有这些放射性元素的存在。这起事件被称为“20世纪初著名的放射性骗局”。图1是当时流行的一些含镭制品的图片。图图1 20世纪流行的含镭制品世纪流行的含镭制品(a)“镭补”；(b)“钍镭粉”；(c)“含镭洗手液”4 随着人们对放射性的认知逐渐完善，以及相关监管法律的确立，这场20世纪初的“放射性骗局”才逐渐平息下来。此后一个重要的里程碑事件是1934年人工放射性核素的发现，这极大推动了核医学的发展，也是核药物发展的起点5。与此同时，早期的医用X射线发射器研究成功，在医疗领域有了一定的应用，并推动了人们对于X射线的生物效应的研究。1.2 发展阶段发展阶段(19421980)受二战中曼哈顿计划的影响，二战后原子能事业迅速发展。在20世纪50年代，已经有不少人造放射性核素得到了应用，如131I(治疗甲状腺癌，诊断成像)6、99mTc(放射性示踪剂)、60Co(产生高强度的射线，放射治疗的辐射源，刀7)等，直至今日，99mTc仍是核医学中使用最多的核素，被广泛用于各种核医学成像研究。Benedict C.研究开发了第一台直线扫描仪和闪烁体照相机(照相机)，这一开创性工作将核医学这一年轻学科拓宽为成熟的医学成像科室。到20世纪60年代初，科学家研究发表了通过吸入133Xe实现的第一个大脑血流图成像技术8，到20世纪70年代，人体的大多数器官都可以使用核医学成像技术实现可视化。1971年，美国医学会正式承认核医学为医学专业。No.2 doi:10.3866/PKU.DXHX202204005 31.3 应用阶段应用阶段(1980)随着计算机技术的发展，单光子发射计算机断层扫描(SPECT)被发明出来，标志着心脏的三维重建成为现实以及核心脏病学领域的建立。除此之外，成像精度更高的正电子发射断层扫描仪(PET)以及正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)技术的发明与应用，标志着辐射诊断和成像技术发展进入了新的阶段。如今，许多新技术的研究，包括靶向性核药物治疗、活性氧物种(ROS)治疗，辐射介导的药物释放等技术的研究，使得辐射技术在医疗技术的应用逐渐向着靶向性、高效性、低副作用的方向发展。2 辐射技术在医疗技术领域中的应用现状辐射技术在医疗技术领域中的应用现状 2.1 辐射技术在医疗成像技术领域的应用辐射技术在医疗成像技术领域的应用 2.1.1 正电子发射断层扫描技术正电子发射断层扫描技术(PET)目前PET 9是临床应用最多的诊断技术。它利用示踪核素的+衰变，产生正电子，正电子与负电子湮灭后产生一对沿相反方向运动的湮灭光子，利用相机检测这一对湮灭光子10，由于光子与物质发生的辐射化学作用，导致其光子辐射强度的变化，即可可视化和测量人体各种生理活动(包括新陈代谢、血液流动、区域化学成分和吸收)的变化。目前PET已被广泛用于肿瘤成像和肿瘤转移灶搜索，以及某些弥漫性脑部疾病的临床诊断。迄今为止，临床PET扫描中最常用的放射性示踪剂是碳水化合物衍生物氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)，结构如图2所示。图图2 18F-FDG结构图结构图 FDG作为葡萄糖的类似物被高代谢细胞如癌细胞通过葡萄糖转运蛋白(Glut)摄取，其结构中C6位的羟基磷酸化后无法进行进一步的代谢从而滞留在吸收细胞中，进而实现对肿瘤的PET扫描。由于大多数正电子发射放射性同位素的半衰期较短，所以传统上只能使用靠近PET成像设备的回旋加速器生产放射性示踪剂，只有18F的半衰期足够长(半衰期为109 min)，可以在异地制造，然后运送到成像中心，因此18F相比于其他放射性同位素的应用要广泛得多，以18F-FDG以及NaF-18F的形式被广泛地应用于包括心脏病学以及肌肉骨骼学等PET成像中。除了医疗成像领域，在新药研发领域，PET技术也可以用来研究药物的生物分布等。在I期、II期临床实验中，PET成像可以帮助检测剂量以及作用靶点，并帮助制药行业识别先导化合物，了解药物代谢数据等。其主要方法是将+核素通过螯合剂固定，再将螯合剂共价连接到药物分子上，即可以通过PET成像追踪药物在生物体内的分布11。2.1.2 PET联用技术联用技术 如今，PET成像技术正越来越多地与其他成像技术联合，如PET-CT和正电子发射断层扫描-磁共振成像(PET-MRI)都是目前应用较广的成像手段12。PET-CT是在一台仪器中同时装备了PET和X射线计算机断层扫描仪(CT)，从PET获得的功能成像描绘了代谢或生化的空间分布，并通过CT精确定位成像。解决了PET成像难、噪音大、精度低的问题。4 大 学 化 学 Vol.38PET-MRI则是结合了磁共振成像(MRI)和PET功能成像，该技术将MRI提供的精细组织结构和功能表征与PET成像对代谢和跟踪独特标记的细胞类型或细胞受体的极高灵敏度相结合。在心脏病学、神经科学领域有较多的应用。与PET-CT相比，PET-MRI的明显优势是电离辐射总剂量较低。实际上CT扫描的剂量约占总剂量的60%80%，其余剂量来自PET的放射性核素。相比之下，MRI没有电离辐射。因此，PET-MRI在儿童诊断领域以及肿瘤学或慢性炎症性疾病的连续随访检查等方面有较好的应用13。2.1.3 单光子发射计算机断层扫描技术单光子发射计算机断层扫描技术(SPECT)SPECT相比PET，则是将能发射射线的放射性同位素注入血液，并直接检测射线。绝大多数SPECT都基于99mTc放射性核素。虽然PET有两个同时向相反方向发射的光子，可以提供更多关于位置的信息，精度更高，但是SPECT的优势在于其可以使用更稳定的放射性同位素(131I、99mTc等)，因此成本比PET低得多，在不需要较高精度的医学成像方面可以替代PET作为更经济的选择。2.2 辐射技术在医疗治疗技术领域的应用辐射技术在医疗治疗技术领域的应用 2.2.1 传统的放射疗法传统的放射疗法 目前的放射疗法14主要分为三类。首先是外照射的放射疗法(EBRT)，是目前最常见的放疗方式，辐射源位于身体外部，通常以X射线、射线和电子束为主。根据射线能量不同、穿透能力不同，较低能量的X射线(约数百keV)以诊断、成像和表层(如皮肤等)治疗为主；较高能量的射线(MeV X射线、刀)通常用于治疗癌症。除了采用直线加速器，利用电子快速减速产生韧致辐射(即X射线)之外，也可利用60Co等放射性核素产生的射线7。其次是近距离放射疗法(Brachytherapy)，是将密封的放射源放置在需要治疗的区域内部或附近，是一种对身体表面附近的组织和器官进行治疗的手段15。相比EBRT疗法，可以用非常高剂量的局部放射治疗肿瘤，同时降低对周围健康组织造成不必要损伤。通常用作宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、食道癌和皮肤癌等癌症的治疗。传统的放射疗法原理简单，但是从原理上来讲，外源辐射没有靶向性，只能通过物理手段(辐照的位置、强度等)来降低对正常细胞的毒副作用，不可避免地会对健康细胞造成很大损害。这会导致一些急性副作用包括恶心、呕吐、口腔溃疡、胃胀等；接受剂量较大时会产生更为严重的晚期副作用，包括不孕不育、心血管疾病、认知水平下降、放射性坏死、淋巴水肿乃至继发性癌症。2.2.2 放射性核素治疗放射性核素治疗 放射性核素治疗相比传统的放射疗法，最大的区别在于它采用的形式是内源照射，即将核药物通过一定方式(注射或摄入为主)引入体内，并根据药物的特性和给药途径定位于特定位置、器官或组织，从而进行特异性的靶向治疗。与99mTc(用作同位素示踪)、18F(PET成像)作用不同，放射性同位素也能起到治疗作用。诊断放射性金属发出的射线应与生物组织的相互作用尽可能小，使其能够轻松逃离身体并到达外部探测器；而治疗性放射性金属旨在发射最大限度地与周围组织相互作用的射线，以便在局部发挥毒性作用，并减少对健康细胞的损害。治疗性放射性金属主要的作用机理是通过不可逆的DNA损伤诱导其细胞毒性作用，导致染色体畸变、缺失和细胞死亡。这也就是放射性核素治疗相比于传统放射疗法具有更大优势的原因：因为药物可以特异性定位于病变的组织和器官，所以可以选择产生和衰变的核素，相比外源照射的X射线和射线，和粒子作用范围更短，局部杀伤力更强，对健康组织的影响更小。但是由于生物靶向较为困难，目前这种治疗方式还以实验阶段为主，能用于临床治疗的较少。下面简单介绍几种目前常用的放射性核素：131I是目前最常用的放射性核素疗法6，它使用最简单的化合物Na131I进行静脉注射，而碘离子被甲状腺选择性吸收。131I会辐射产生和射线。释放的射线可以在局部起到治疗效果，而大部分辐射会从患者体内逸出。131I主要用于甲状腺毒症、甲状腺癌等疾病的治疗。223Ra目前较多用作治疗骨转移癌的放射治疗药物16。利用Ca和Ra的相似性，通过静脉注射223RaCl2，使其被骨骼吸收，同时未被吸收的部分将被排出体外，减少对健康细胞的伤害。绝大部分223Ra的能量均以衰变的形式辐射，No.2 doi:10.3866/PKU.DXHX202204005 5从而起到治疗的作用。除了这几种药物外，目前有实际应用的药物还有89SrCl2、90Y树脂球、177Lu-DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)等。3 辐射技术在医疗技术领域中的研究前沿辐射技术在医疗技术领域中的研究前沿 3.1 模块化靶向性核药物设计模块化靶向性核药物设计 目前批准使用的大多数核药物都是简单的离子化合物，他们利用目标组织/器官对某种离子的特异性吸收来实现靶向作用。而实际上能利用特异性吸收治疗的疾病较少，对那些没有特异性吸收的组织/器官，需要设计核药物分子，从药物设计上实现主动的靶向。图3为目前应用较多的药物设计策略17，可以模块化地将药物分子分为4个部分：放射性核素、配体、连接基团、生物靶向载体。图图3 药物分子设计模型药物分子设计模型17 治疗性放射性核素应最大限度地与周围组织相互作用，尽可能减少对健康组织的影响。具体来说，实现途径可以通过发射粒子、粒子或低能电子(以下称为俄歇电子)来实现。(80 keVm1)相比(0.2 keVm1)具有极高的传能线密度(LET)，衰减射程小，对健康细胞损害小，有更好的治疗作用，目前研究非常火热(如225Ac)。图4列出了一些有应用潜力的放射性核素。总之，寻找能产生低能量和高LET粒子的放射性同位素是研究的目标。图图4 目前有应用或潜在应用的放射性核素目前有应用或潜在应用的放射性核素17 标黄的元素代表可以利用衰变治疗 电子版为彩图 6 大 学 化 学 Vol.38配体的主要作用是与金属形成稳定的配位络合物，以防止其在体内释放游离的金属离子而导致失去靶向性。实际上因为每一种金属都有不同的半径、电荷等，导致对配位数、几何形状及共价性都有不同的要求，想要寻找合适的配体比较困难。一般首先采用软硬酸碱理论来大致选择配位原子。选择好合适的配位原子后，再根据粒子半径设计配体的分子结构，一般优先选择大环配体，大环配体相比非环多齿配体，具有更高的动力学惰性，可以更好地保护、络合金属离子，但是大环配体也受动力学限制，存在着络合困难等问题，对于半衰期较短的核素可能并不适用。因此在实际使用时需要结合很多因素考虑。图5为目前较为常用的配体结构，其中DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)(图5a，其中R=CH2COOH，R=H)是目前核医学最常用的螯合剂。图图5 目前常用的螯合配体目前常用的螯合配体17 连接基团最重要的应用是避免配体和生物靶向载体之间的相互干扰(破坏配位或螯合等)，使用较多的是脂肪族、氨基酸或聚乙二醇(PEG)链等。生物靶向载体的靶向性对整个药物分子的性能至关重要。有前景的生物靶向载体应对靶细胞(癌细胞)高度表达，但在健康细胞上不表达或表达很少。目前较常用的生物靶向载体有氨基酸链/抗体18。氨基酸靶向载体的优势在于：热稳定性高；结构小，生物循环快；结构简单，可以离体合成。抗体是目前研究火热的领域，与氨基酸相比，其具有优异的靶向结合能力，但是其体积大，循环周期长，不适用半衰期短的金属；并且结构敏感，对热不稳定。3.2 辐射介导的药物可控释放辐射介导的药物可控释放 实现可控药物释放是肿瘤治疗的一大挑战。受制于化疗药物对正常组织带来的毒副作用，科学家们考虑将药物设计成毒性小的前药分子，在肿瘤处定点激活，实现药物释放。事实上，光介导的剪切化学在调控细胞蛋白质表达等方面已经得到应用，然而，光的穿透能力太弱(小于3 mm)限制了其对于身体深层部位的照射。因此，利用X射线、射线、电子等高能辐射进行照射(最大穿透深度可以达到15 cm)，可充分发挥放射治疗的高时空分辨率的优点。在辐射技术领域，人体内部可以近似看作一个水环境。而液态水辐照后会产生一系列的原初产物，这些原初产物性质各不相同，如具有氧化性的羟基自由基(OH)19，具有还原性的水化电子等。因此可以利用它们的氧化还原性质实现药物分子在人体内的定向释放。实验中，研究者通常选取OHNo.2 doi:10.3866/PKU.DXHX202204005 7作为“剪刀”分子，因为OH的G值(辐射化学产额，定义为体系每吸收100 eV能量所产生变化的分子数)较高(G=2.7)，且氧化性较强。同时，射线的LET值越高，分子产物的产额越高，自由基产物的产额越低。傅群峰等19采用60Co的射线源进行辐照，通过辐照产生的OH对前体分子(DHBC-MeRho)进攻并发生1,6-消除，释放出发射绿光的荧光分子(图6)。图6b、6c、6d显示出荧光分子的释放具有显著的剂量依赖性，而图6e则排除了照射产生的其他活性氧物种(ROS)对于荧光分子释放的贡献。因此通过辐照不同剂量就可以实现药物的可控释放。辐射介导的药物释放具有时空分辨率高、穿透能力强、剂量可控等优点，但是目前仍然面临释放效率不高等问题。不过作为一种新兴的药物释放手段，辐射介导仍具有广阔的研究前景。图图6 (a)OH介导的介导的DHBC-MeRho剪切化学的反应示意图；剪切化学的反应示意图；(b)不同剂量下荧光分子的产额；不同剂量下荧光分子的产额；(c)不同剂量下的不同剂量下的UV-Vis谱；谱；(d)相对荧光强度；相对荧光强度；(e)不同不同ROS物种的荧光响应物种的荧光响应19 3.3 辐射引发的辐射引发的ROS治疗治疗 ROS是人体内部常见的物质，一般通过含有未配对电子的氧气生成，如OH和O2(超氧阴离子自由基)等物种，也包含一些非自由基物种如单线态氧、过氧化氢等。ROS一般是内源产物，人体代谢本身就会产生许多ROS，这些物种会造成细胞凋亡、基因突变等，和人体的衰老、癌症20、老年痴呆症的发病密切相关；同时，外源物质也能产生ROS，比如辐射、细菌感染等。这里主要介绍通过辐射产生ROS的途径。ROS本身有杀死细胞的作用，可以利用ROS的引发剂在特定位置(如肿瘤处)产生足够的ROS，杀死病灶细胞，从而达到治疗效果。8 大 学 化 学 Vol.38ROS可以通过光动力或化疗药物产生。但是这些方式都面临时空分辨率较低，产生ROS效率低的问题。虽然外源辐射可以一定程度上避免这些问题，但为了进一步提高效率，人们考虑通过某些过渡金属的无机结构作为辐射增敏剂提高ROS产率。其中，纳米金属有机结构(nMOF)是一种有临床转化意义的结构。纳米结构(直径100 nm)利用其本身具备的高渗透长滞留效应(EPR effect)，可以实现在肿瘤部位的选择性积累。利用nMOF组成中所含有的高原子序数和较高吸收截面的元素(如Hf)，实现辐射增敏的作用。图7为通过nMOF驱动的ROS治疗模型21。图图7 nMOF驱动的驱动的ROS治疗模型治疗模型21 图8是一种由Hf12，DBB-Ir(DBB=4,4-di(4-benzoato)-2,2-bipyridine)和W18共同组成的纳米分子笼22，这种笼式结构的优势是能够充分吸收原初辐射和次级辐射，同时产生的OH可以从笼式结构的开放孔道中释放出来，从而得到较高的产率。将Hf12(产生OH)、DBB-Ir(产生单线态氧)、W18(产生超氧阴离子)三种ROS引发剂结合，发现结合的结构比单独的W18产生O2的效率更高，可以推测前二者结构承担了能量吸收与转移的作用，由此实现了良好的辐射增敏作用。图图8 (a)三种产生三种产生ROS的单元和的单元和POMHf12-DBB-Ir的结构；的结构；(b)几种结构产生几种结构产生OH的比较；的比较；(c)几种不同结构产生几种不同结构产生O2的比较的比较21 No.2 doi:10.3866/PKU.DXHX202204005 9需要注意的是，以上提到的都是纳米颗粒，其在人体内会造成大量的肝脏积累，并且由于缺乏生物配体的主动靶向作用，因此对周围正常组织造成的副作用仍然值得研究。由此可见，ROS在疾病治疗上的用途十分广泛，ROS(OH)可以发挥一个剪刀的作用，不直接参与杀死肿瘤细胞；也可以利用ROS直接导致细胞凋亡，因此希望高产率和特定种类的ROS产生。不过这种技术目前并没有得到很好的临床转化，纳米药物的研发大多停留在科研阶段，美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的纳米类药物数量较少。还需要对ROS的生物代谢，纳米药物的代谢做进一步的深入研究。4 结语结语 辐射技术由于具有穿透能力好、时空分辨率高、剂量可控等优点，在医疗诊断和肿瘤治疗、药物可控释放等领域的应用前景广阔。但是，目前辐射技术在医疗领域的应用也面临着许多问题。首先是相关设备的缺乏，如用于制备放射性核素的回旋加速器和核反应堆、用于硼中子俘获治疗23的中子源等。其次是生物通路的研究不够完善，如核药物导致癌细胞产生怎样的变化从而死亡，只有解决这些问题，才可以更好地利用辐射技术的手段提高治疗的效率。最后，由于上述治疗方式(如核药物)有特定的适应患者和适用范围，治疗的规范也需要相关机构部门制定。总之，辐射技术对于许多疑难杂症提供了全新的治疗手段，在医疗中的应用仍然处于研究的前沿。但是其超越传统药物治疗的固有优势使其发展前景十分广阔，相信在不久的将来辐射技术会造福更广大的患者群体。参参 考考 文文 献献 1 赵徵鑫,王强,杨陆婷,杨勇,王海华,景丽艳,焦玲.国际放射医学核医学杂志,2020,44(2),92.2 关于印发医用同位素中长期发展规划(20212035年)的通知.2021-06-25.http:/ 3 彭静,郝燕,魏根栓.辐射化学基础教程.北京:北京大学出版社,2015:69.4 Les“pouvoirs miraculeux”de la radioactivit.2022-01-16.http:/www.dissident-media.org/infonucleaire/radieux.html 5 Frdric.J.;Irne.J.Nature 1934,133,201.6 Seidlin,S.M.J.Am.Med.Rec.Assoc.1946,132,838.7 林廷睿,彭静,翟茂林.大学化学,2019,34(9),13.8 Lassen,N,A.;Ingvar,D.H.The Lancet 1961,278,806.9 Gtz,I;Grosu,A.L.Front.Oncol.2013,3,104.10 Dilworth,J.R.;Pascu,S.I.Chem.Soc.Rev.2018,47,2554.11 Ghosh,K.K.;Padmanabhan,P.;Yang,C.-T.;Ng,D.C.E.;Palanivel,M.;Mishra,S.;Halldin,C.;Gulys,B.Drug Discov.Today 2022,27(1),280.12 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