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98中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE精神疾 病用药疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰治疗卒中后失眠伴抑郁老年患者的疗效观察及对睡眠质量和神经递质的影响Effect of Shugan Liqi Yangxue Decoction in Combination with Citalopram Hydrobromide on Sleep Quality and Neurotransmitter in Elderly Patients with Insomnia After Stroke and Depression徐明超，樊书领，李尽义，任应国作者简介徐明超，男，主治医师，专业 方 向：中 西 医 结 合 临 床。E-mail：。南阳市中心医院神经康复科，南阳 473000XU Ming-chao,FAN Shu-ling,LI Jin-yi,REN Ying-guoDepartment of Neurological Rehabilitation,Nanyang Central Hospital,Nanyang 473000,China摘要目的：观察疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰治疗卒中后失眠伴抑郁老年患者的疗效及对睡眠质量和神经递质的影响。方法：选取 2021 年 5 月2023 年 2 月某院收治的 114 例卒中后失眠伴抑郁的老年患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组 57 例。对照组给予氢溴酸西酞普兰片，观察组在对照组治疗基础上加用疏肝理气养血方。比较两组神经递质的水平5-羟色胺（5-HT）、P 物质（SP）、甘氨酸、-氨基丁酸，评估两组美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、中医症状评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、日常生活能力（ADL）评分的差异。比较两组临床治疗总有效率并记录治疗期间两组不良反应的发生情况。结果：治疗后，两组患者 5-HT、甘氨酸、-氨基丁酸均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P0.05）；SP 较治疗前降低，且观察组低于对照组（P0.05）；NIHSS 评分、PSQI 评分、HAMD 评分、中医症状评分均较治疗前降低，且观察组 PSQI 评分、HAMD 评分、中医症状评分低于对照组（P0.05）；ADL 评分较治疗前升高，且观察组高于对照组（P0.05）。治疗后，观察组临床治疗总有效率（91.23%）高于对照组（77.19%，P0.05）。治疗期间两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异。结论：疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰可有效改善卒中后失眠伴抑郁老年患者的抑郁和失眠症状，提高睡眠质量，调节神经递质的表达，提高临床疗效，且不增加不良反应的发生风险。关键词疏肝理气养血方；氢溴酸西酞普兰；抑郁；卒中；失眠；神经递质中图分类号 R743.3 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）01-098-06DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.01.016Abstract Objective:To observe the efficacy and effects on sleep quality and neurotransmitters of Shugan Liqi Yangxue decoction combined with citalopram hydrobromide in the treatment of post-stroke insomnia with depression in elderly patients.Methods:A total of 114 elderly patients with post-stroke insomnia and depression admitted to a hospital from May 2021 to February 2023 were selected for the study.They were divided into the control group and the observation group using the randomized numerical table method,with 57 cases in each group.The control group received citalopram hydrobromide,and the observation group received Shugan Liqi Yangxue decoction in addition to citalopram hydrobromide.The levels of neurotransmitters 5-hydroxytryptamine(5-HT),substance P(SP),glycine,and-aminobutyric acid were detected in both groups.Additionally,the National Institute of Health stroke scale(NIHSS)scores,Pittsburgh sleep quality index(PSQI)scores,traditional Chinese medicine(TCM)symptom scores,and Hamilton depression scale(HAMD)scores were assessed in both groups,activity of daily living scale(ADL)scores.The total effective rate of clinical treatment was compared between the two groups and the occurrence of adverse events during treatment was recorded for both groups.Results:After treatment,5-HT,glycine and-aminobutyric acid were higher in both groups compared with before treatment.Additionally,the levels of each index in the observation group was higher than that in the control group(P0.05);the SP of both groups were lower than before treatment,and the observation group was lower than the control group(P0.05);the 99第 21 卷2024 年第 1 期精 神 疾 病 用 药NIHSS score,PSQI score,HAMD score,and TCM symptom score of both groups were lower than before treatment,and the PSQI score,HAMD score,and TCM symptom score of the observation group were lower than those of the control group(P0.05);the ADL scores of both groups were higher than before treatment,and the observation group was higher than the control group(P0.05).After treatment,the total effective rate of clinical treatment in the observation group(91.23%)was higher than that in the control group(77.19%,P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署知情同意书。纳入标准：符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014 年版）4与中国脑出血诊治指南（2014 年版）5中脑卒中标准者。即急性起病，伴有神经功能缺损，影像学提示病理改变，同时排除其他非血管性病因，卒中病程 2 周。年龄为6075 岁（含 60 岁和 75 岁）者。符合中国精神障碍分类与诊断标准（第 3 版）6中失眠标准和抑郁标准者，即匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分 7 分，同时汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分为835分者。符合中医内科学（第2 版）7中肝郁脾虚型标准者，即主症为情志抑郁，失眠健忘，食欲减退，多疑善忧；次症为胸胁或胃脘胀满，面色萎黄，大便溏干不定，咽有异物感，疲乏无力；舌脉为舌质淡，苔白，脉弦细或弦滑。排除标准：合并严重的重要脏器系统疾病者。存在认知、沟通障碍或家族存在精神障碍史者。其他情况所致的抑郁发作者。对疏肝理气养血100中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE精神疾 病用药方成分或氢溴酸西酞普兰存在过敏现象者。伴有血液疾病、自身免疫疾病者。1.2 治疗方法对 照 组 口 服 给 予 氢 溴 酸 西 酞 普 兰 片H.Lundbeck A/S，国 药 准 字 HJ20170318，规 格20mg（按 C20H21FN2O 计）20mg/次，qd。观察组在对照组治疗基础上加用疏肝理气养血方，疏肝理气养血方：柴胡 10g、薄荷 6g、炒白芍 10g、炒白术 10g、茯苓 10g、当归 10g、川芎 10g、陈皮6g、干姜 6g、酸枣仁 10g、远志 10g、炙甘草 6g。每日 1 剂，水煎取汁 300ml，分早晚 2 次温服。两组患者均于治疗 8 周后评价疗效。1.3 观察指标（1）神经递质水平。于治疗前后采集两组患者外周静脉血 4ml，静置 0.5h 后，采用 TDL-4型医用离心机（上海安亭仪器厂，r=12.5cm），3000r/min（4）离 心 10min，取 上 层 血 清 待测。采 用 酶 联 免 疫 吸 附 法，使 用 MK3 型 酶 标仪（美国赛默飞世尔科技公司）检测 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、甘氨酸、-氨基丁酸、P 物质（substance P，SP）的水平。试剂盒均购自武汉艾迪抗生物科技有限公司。（2）美 国 国 立 卫 生 院 卒 中 量 表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分8、日常生活活动量表（activity of daily living scale，ADL）评 分9、PSQI 评 分10、HAMD 评 分11及中医症状评分。其中，NIHSS 包括意识、共济、感觉、构音障碍、面瘫等 13 个项目，总分 42 分，评分越高提示患者神经功能缺损程度越严重。ADL包括上厕所、吃饭、活动、穿衣、洗澡等 10 项，总分为 100 分，其中，评分 40 分：ADL 功能重度损害。评分 4059 分：ADL 功能中度损害。评分60 分：ADL 功能轻度损害。PSQI 由 19个自评问题和和 5 个他评问题组成，共涵盖 7 个维度，总分 21 分，分数越高提示患者睡眠质量越差。HAMD 共 24 项，总分 51 分：评分35 分：患者严重抑郁。评分 2034 分：轻度或中度抑郁。评分 819 分：存在抑郁。评分 8 分：无抑郁。中医症状评分包含 4 项主症和 5 项次症，情志抑郁、失眠健忘、食欲减退、多疑善忧等主症的分值范围为 06 分，而胸胁或胃脘胀满、面色萎黄、大便溏干不定、咽有异物感、疲乏无力等次症的分值范围为 03 分，总分 39 分，分值越高提示症状越严重。（3）临床疗效6。痊愈：抑郁和失眠相关 症 状 消 失，且 PSQI 评 分、HAMD 评 分 的 减分率均75%。显效：抑郁和失眠相关症状缓解，且 50%PSQI 评分、HAMD 评分的减分率75%。有效：抑郁和失眠相关症状有所改善，且25%PSQI 评分、HAMD 评分的减分率 50%范围内。无效：抑郁和失眠相关症状未改善，2 项评分减分率 25%。临床治疗总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）病例数/总病例数 100%。（4）不良反应。记录两组患者胃肠道反应、头晕、头痛、皮疹、口干等不良反应的发生情况。1.4 统计学方法应用 SPSS 19.0 软件统计数据，符合正态或近似正态分布的计量资料以xs表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行2检验。P0.05）。治疗后，两组患者 5-HT、甘氨酸、-氨基丁酸水平均高于治疗前，且观察组高于对照组（P0.05）；SP 低于治疗前，且观察组低于对照组（P0.05）。治疗后，两组患者 NIHSS评分、PSQI 评分、HAMD 评分、中医症状评分均低于治疗前，且观察组 PSQI 评分、HAMD 评分、中医症状评分低于对照组（P0.05）；ADL 评分高于治疗前，且观察组高于对照组（P0.05）（表 2）。2.3 两组患者临床疗效比较观察组的临床治疗总有效率（91.23%）高于对照组（77.19%）（P0.05）（表 4）。3 讨论脑卒中后失眠、抑郁的发生比较常见，约占脑卒中患者的 39%52%。其发生机制比较复杂，已有的研究认为与卒中后神经功能异常、神经内分泌 表 3两组患者临床疗效比较 n=57，n（%）组别痊愈显效有效无效临床总有效率对照组17（29.82）13（22.81）14（24.56）13（22.81）44（77.19）观察组24（42.11）19（33.33）9（15.79）5（8.77）52（91.23）2值-4.222P值-0.040 表 1两组神经递质水平比较 n=57，xs指标对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后5-HT（ng/ml）81.0215.63118.1221.23a79.3717.11136.9824.47abSP（g/L）112.2515.7485.5912.12a110.3216.9664.589.45ab甘氨酸（nmol/L）1.520.272.140.36a1.490.232.560.44ab-氨基丁酸（ng/ml）1.630.333.330.78a1.710.294.281.04ab表 2治疗前后两组患者 NIHSS 评分、ADL 评分、PSQI 评分、HAMD 评分及中医症状评分比较n=57，xs，分指标对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后NIHSS 评分8.962.116.751.96a9.112.086.471.87aADL 评分61.015.0275.366.56a59.744.8784.455.17abPSQI 评分15.053.6610.132.05a14.613.477.111.69abHAMD 评分28.894.6318.233.41a29.475.1114.122.77ab中医症状评分25.854.1113.692.77a26.473.969.251.64ab5-HT：5-羟色胺；SP：P 物质；与同组治疗前比较，a：p0.05；与对照组同时间段比较，b：p0.05。下同NIHSS：美国国立卫生院卒中量表；ADL：日常生活活动量表；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；HAMD：汉密尔顿抑郁量表102中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE精神疾 病用药 表 4两组不良反应发生情况比较 n=57，n（%）组别胃肠道反应头晕头痛皮疹口干不良反应总发生率对照组2（3.51）1（1.75）0（0.00）0（0.00）2（3.51）5（8.77）观察组3（5.26）1（1.75）1（1.75）1（1.75）1（1.75）7（12.28）2值-0.373P值-0.542紊乱、炎症因子异常释放等有关12。失眠、抑郁相互影响，不仅会增加脑卒中患者的身心痛苦，还可影响其康复治疗的依从性，不利于肢体运动功能障碍的康复治疗13。氢溴酸西酞普兰是临床常用的抗抑郁药物，属于选择性 5-HT 再摄取抑制药，具有良好的抗抑郁作用，是目前临床治疗卒中后抑郁的首选药物，患者抑郁程度得到减轻后，睡眠质量大多可随着改善。胡洋等14应用氢溴酸西酞普兰治疗缺血性脑卒中后抑郁，发现其在改善患者的情绪、认知功能和神经功能方面具有良好的效果。中医学认为，卒中后失眠、抑郁之病位在脑，与痰瘀、血虚等密切相关。卒中后气血不足、痰瘀阻滞，有碍脾胃之运化，影响气血化生，肝血不足则气机郁滞。医宗金鉴有云：“肝为木气，全赖土以滋培若中土虚则木不升而郁”15。逍遥散出自太平惠民和剂局方，功擅疏肝解郁、养血健脾。本研究在此方基础上加减得到疏肝理气养血方，方中柴胡、薄荷共为君药，柴胡疏肝解郁、升举阳气；薄荷疏肝行气、清利头目。二药相伍，可增强疏肝解郁之效。炒白芍养血柔肝、平抑肝阳；当归补血活血。二药相伍，善滋养肝血。佐以炒白术健脾益气、燥湿利水；茯苓健脾渗湿、宁心安神；川芎活血行气、祛风止痛；陈皮理气健脾、燥湿化痰；干姜温中散寒、回阳通脉；酸枣仁养心补肝、宁心安神；远志安神益智、交通心肾。炙甘草补脾和胃、益气复脉，缓急和中，兼为使药。诸药共奏疏肝解郁，健脾养血之功16。本 研 究 中，治 疗 后 两 组 患 者 NIHSS 评 分、PSQI 评分、HAMD 评分、中医症状评分均低于治疗前，且观察组 PSQI 评分、HAMD 评分、中医症状评分均低于对照组；ADL 评分高于治疗前，且观察组高于对照组；且观察组临床治疗总有效率高于对照组。该结果提示，疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰可有效改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的抑郁和失眠症状，提高睡眠质量，且临床疗效优于单用氢溴酸西酞普兰。分析其原因可能为：疏肝理气养血方中柴胡所含的皂苷类成分可通过调节炎症因子、神经递质水平而调节下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴功能17；茯苓所含的茯苓酸、茯苓多糖可延长睡眠时间，减少睡眠-觉醒周期数量而改善睡眠质量18；酸枣仁所含的皂苷及黄酮类化合物具有镇静、催眠作用，可通过抑制中枢神经异常兴奋而延长慢波睡眠时间等19。神经递质水平紊乱是引起抑郁、失眠的重要机制，5-羟色胺（5-HT）是一种抑制性神经递质，参与调节睡眠-觉醒周期，可延长非快速眼动睡眠而抑制觉醒；甘氨酸是中枢神经必需的氨基酸，也是一种抑制性神经递质，具有镇静、促进睡眠等作用；-氨基丁酸具有中枢抑制作用，可参与维持深度睡眠；SP 可调节中枢神经多种神经递质的表达和昼夜生物节律，其高表达时可引起失眠20-21。本研究发现，两组治疗后 5-HT、甘氨酸、-氨基丁酸均高于治疗前，且观察组高于对照组；而 SP 低于治疗前，且观察组低于对照组。该结果提示，疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰可更好地调节神经递质的表103第 21 卷2024 年第 1 期精 神 疾 病 用 药达，这可能是其治疗卒中后失眠伴抑郁的重要机制之一。分析其原因可能为：白芍所含的白芍总苷可抑制炎症反应，并能通过调节单胺类神经递质而发挥抗抑郁作用22；白术所含的挥发油及苍术酮、白术内酯等单体成分具有抗抑郁作用23；干姜所含的姜黄素可提高海马区及额叶皮层 5-HT 含量、调节HPA 轴功能24。此外，治疗期间两组不良反应发生率比较无统计学差异，提示疏肝理气养血方的应用不会明显增加不良反应风险。本研究尚存在局限和不足，例如每组样本量仅 57 例，可能导致实验结果有一定的偏倚，今后仍需多中心、大样本研究进一步探讨和证实。综上所述，与单用氢溴酸西酞普兰相比，疏肝理气养血方联合氢溴酸西酞普兰可有效改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的抑郁和失眠症状，提高睡眠质量，这可能与调节 5-HT、甘氨酸、-氨基丁酸和 SP 等神经递质的表达有关，且不会增加不良反应风险。参 考 文 献1 刘雅贞，许志强，蒋晓江，等.缺血性脑卒中患者失眠障碍对其生存质量影响的临床研究J.中风与神经疾病杂志，2021，38（2）：136-139.2 韩艳茹，任伟华，刘振洲，等.舒肝颗粒联合盐酸舍曲林片治疗脑卒中后抑郁症的疗效观察J.中国合理用药探索，2023，20（3）：91-95.3 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