家禽DNA模式识别受体研究进展.pdf

2023年第45卷第9期China Poultry Vol.45，No.9.2023文献综述文献综述家禽家禽DNADNA模式识别受体研究进展模式识别受体研究进展王迁迁1，2，李月涛2，孙建和1，程玉强1*（1.上海交通大学农业与生物学院，上海市兽医生物技术重点实验室，上海200240；2.河南科技学院动物科技学院，河南新乡453003）摘要：天然免疫系统在检测外来入侵物质和激发特异性免疫系统中发挥至关重要的作用，机体利用DNA模式识别受体（PRRs）识别入侵的DNA病毒或细菌的病原分子相关模式配体（PAMPs），与下游接头蛋白连接，引发干扰素、促炎细胞因子和其他抗病毒细胞因子，以此来保护机体免受相应病原体的侵害。其中，病原体释放到细胞中DNA是最主要的PAMPs。随着对DNA PRRs研究不断的深入，DNA PRRs介导天然免疫的机制已逐渐明朗。文章结合哺乳动物DNA PRR相关研究重点对家禽DNA PRRs（cGAS、IFI16、AIM2、DDX41、TLR21等）介导抗DNA病毒天然免疫的机制进行探讨，对于研究和开发新型抗病毒和抗菌药物具有显著意义，此外，也有助于深入研究哺乳动物天然免疫系统的演化历程和发展过程。关键词：天然免疫；DNA感受器；干扰素；DNA病毒中图分类号：S858.3文献标识码：A文章编号：1004-6364（2023）09-99-07收稿日期：2022-10-01；修回日期：2022-11-09基金项目：国家自然科学基金项目（32072865、32072864）作者简介：王迁迁（1999-），女，硕士研究生，研究方向为动物比较免疫学，E-mail：*通讯作者：程玉强（1986-），男，博士，副研究员，主要从事动物比较免疫学研究，E-mail：doi：10.16372/j.issn.1004-6364.2023.09.015Research Advances on DNA Innate Immune Recognition Receptors in PouitryWANG Qianqian1,2,LI Yuetao2,SUN Jianhe1,CHENG Yuqiang1*（1.Shanghai Key Laboratory of Veterinary Biotechnology,College of Agriculture and Biology,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240；2.College of Animal Science and Veterinary Medicine,Henan Institute of Science and Technology,Xinxiang,Henan 453003）Abstract：The innate immune system plays a crucial role in detecting foreign invaders and activating the specific immunesystem,the body uses DNA pattern recognition receptor(PRRs)to recognize invading DNA viruses or bacteria as pathogen-associated pattern ligands(PAMPs),which connect to downstream adaptor proteins,triggers interferons,proinflammatory cytokine andother antiviral cytokines to protect the body from the corresponding pathogens.Among them,the pathogen released into the cellDNA is the most important PAMPs.With the development of DNA PRRs research,the mechanism of DNA PRR mediating innateimmunity has been gradually clarified.In this paper,the mechanism of DNA PRRs(cGAS,IFI16,AIM2,DDX41,TLR21)-mediated innate immunity against DNA virus in poultry was discussed,and it had significant importance for the research and development of new antiviral and antibacterial drugs.In addition,it also helped to further study the evolutionary and developmental processes of the mammalian innate immune system.Key words：innate immune;DNA sensors;interferon;DNA virus免疫系统可分为两大类：天然免疫和获得性免疫。天然免疫又名为固有免疫和非特异性免疫，具有先天性、广泛性、稳定性、非特异性和遗传性，是家禽抵抗病原体侵入的第一道防线。当病原体或-992023年第45卷第9期China Poultry Vol.45，No.9.2023其他异常物质入侵机体时，模式识别受体（Patternrecognition receptors，PRRs）和病原分子相关模式配 体（Pathogen aassociated molecular patterns，PAMPs）相互作用，激发特定的下游接头蛋白，继而使干扰素和促炎细胞因子表达量上调，随后产生相应的免疫应答阻碍病原体在细胞内繁殖与扩散。目前 PRRs 主要有 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）、NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）、RLR-样受体（RIG-like receptors，RLRs）、C 型凝集素受体（C-type lectin receptors，CLRs）、胞浆/胞核DNA感受器（Cytoplasmic/nuclear DNA receptors，CDRs）等等。其中，CDRs 是发现相对较晚的一种感受器，主要有cGAS、IFI16、AIM2、TLR9、TLR2、DDX41、DDX36、DAI、hnRNPA2B11 等，定位在细胞质和细胞核中，cGAS 于2013年陈志坚团队发现，该作用机制已十分明确，检测到DNA后，cGAS构象发生变化1，随之结合成第二信使环鸟苷腺苷二磷酸合成酶（cyclic guanosine-adenosine diphosephate，cGAMP），激活下游信号通路，诱导干扰素和促炎细胞因子的活化2。HIN-200蛋白家族中AIM2是首个被证实是天然免疫感受器的一员，其次被发现的是IFI16。TLR21是禽类所特有的DNA受体，因禽类缺乏哺乳动物的TLR9蛋白，而TLR21弥补了这一缺陷，在家禽抗感染中发挥了重要作用3。近年来，我国养禽业发展迅速，但DNA病毒如痘病毒、马立克病毒、鸭瘟病毒等给养殖业带来了严重的经济损失，所激发的天然免疫的研究仍不透彻，为了减少经济损失，学者们把目光聚集到天然免疫信号通路上。本文阐述了家禽五种DNA感受器的免疫信号通路及其抗病毒机制的研究进展。1环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶1.1环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶的信号通路环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（Cyclic guanosinemonophosphate-adenosinemonophosphatesynthase，cGAS）是一种新式、广谱的胞质DNA感受器，不属于任何蛋白家族。cGAS基本都定位在胞质上，只有一小部分在内质网、胞膜、胞核上4。cGAS 几乎能识别各种各样的 DNA（包括自身DNA），但对其DNA长度和浓度有所要求，必须达到一定范围，才能更好地启动天然免疫。在细胞外，双链DNA（Double-stranded DNA，dsDNA）长度达到15 bp就可以激活cGAS。在细胞内，dsDNA长度必须大于45 bp才能激活cGAS，这是由于细胞中存在核酸酶以及其他的调节因子，只有长的dsDNA才可使cGAS酶活性变得更强5。cGAS由两个DNA结构域和一个核苷酸转移酶结构域构成，当胞质中DNA和cGAS结合后构象发生变化形成一个2 2的复合物，继而催化ATP与CTP结合成环状 23-cGAMP。随后 23-cGAMP 与内质网上干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）C端CTT结构域结合，STING被激活后，STING经内质网到高尔基中间体再到高尔基体，在高尔基体进行招募TBK1和IKK复合物，继而磷酸化转录因子IRF3/IRF7和NF-，磷酸化后的 IRF3/IRF7 和 NF-二聚并转移到胞核，激活IFN-、IL-6和TNF（见图1）6-8。1.2环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶的抗病毒机制cGAS抗感染的机制不仅在哺乳动物上被广泛研究，在家禽上也是得到众多学者关注。型单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus I，HSV-I）、痘苗 病 毒（Vaccinia virus，VACV）、马 立 克 病 毒（Marek disease virus，MDV）、鸭肠炎病毒（Duckenterilitis virus，DEV）、禽腺病毒4型（Fowl adenovirus serotype 4，FADV-4）等 均 能 引 发 cGAS-STING-IRF7信号通路，激活IFN-、TNF和炎性细胞因子产生。有报道表明cGAS不仅能在家禽体内检测DNA病毒，还能检测RNA病毒和反转录病毒科9-10，其触发的信号通路也令人惊奇，细胞内线粒体受新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）侵害释放出大量的mtDNA11，在逆转录酶的作用下J亚群禽白血病病毒（Avian leukosis vi文献综述文献综述图1cGAS的信号通路-1002023年第45卷第9期China Poultry Vol.45，No.9.2023rus subgroup J，ALV-J）生成DNA，均能被cGAS所识别12。cGAS-STING所介导的禽抗病毒DNA感染已被大众认可。据现有研究表明，HSV-I所编码的病毒蛋白UL41、UL37、VP22能减弱cGAS活性和识别机制，以此来逃避免疫13-15，还有UL46蛋白通过与下游TBK1相互作用，从而抑制cGAS所诱导的IFN-活化16。MDV在感染早期能显著激活cGAS信号通路，但到感染后期，MDV衣壳蛋 白 Mep、RLORF4、RLORF9、US3、US1、UL46、UL42、UL18、VP23等均抑制cGAS-STING信号通路，阻碍IFN的激活17，其中Meq、RLORF4是关键的病毒蛋白，尤其是Meq蛋白，Meq C端和N端结构域能显著抑制信号通路中的各个环节，UL9最弱，能强烈激活信号通路18，众所周知，p65、p50是NF-不可或缺的调控因子，而RLORF4恰恰能与p65、p50相互作用，从而特异性阻碍cGAS所诱导的NF-移位19。DEV在感染后期，病毒蛋白VP16参与DEV免疫逃避机制，VP16与转录因子IRF7相互作用，阻碍IFN-激活，以此来规避cGAS所介导的天然免疫反应20-21。2HIN-200蛋白家族HIN-200 蛋白家族（The interferon（IFN）-inducible p200-protein），别名为PYHIN 蛋白家族。PYRIN家族的蛋白几乎拥有共同的结构域：N 端PYHIV 结构域（PYD）与 C 端的 PYRIN 结构域（HIN），除了IFI16在C端含有两个HIN结构域分别是：HINA、HINB，其余蛋白均含有一个结构域，N端的PYD结构域能与其他含有PYD结构域的蛋白质相互作用，活化下游接头蛋白，启动一系列固有免疫反应。在静息状态下，他们能让自身的N 端和 C 端结构域相互作用，即 HIN PYD 自结合，使蛋白处于抑制状态，这种机制是为了避免引发自身DNA触发的天然免疫通路。当前，已经在人类上发现5种蛋白，分别是AIM2、IFI16、MNDA、PYHIN1和POP3。在小鼠、猪、马、牛、羊上总共发现了17种22-23，在家禽上发现的并不多，本文将着重讲解家禽的两种蛋白IFI16和AIM2。2.1干扰素诱导蛋白162.1.1干扰素诱导蛋白的信号通路干扰素诱导蛋白16（-interferon-inducibleprotein 16，IFI16）大部分定位在细胞核中，还有一小部分定位在细胞质和线粒体中，IFI16能识别单链DNA、十字型DNA、dsDNA，其检测病毒的机制并不依赖DNA序列，而是DNA长度，长度在150 bp的dsDNA对其更具有亲和力 24-25。IFI16由C端HIN-A、HIN-B结构域和N端1个PYD结构域构成，HIN两个结构域均能和DNA结合，比起HIN-A，HIN-B更胜一筹，PYD结构域是IFI16寡聚的重要场所 26。在未与病毒DNA结合之前，IFI16是属于失活状态，当病毒DNA进入细胞后，IFI16开始活化，启动两条信号通路来保护机体：第一条，IFI16用带正电的HIN结构域残基与病毒DNA糖-磷酸主链相结合，然后寡聚化招募下游接头蛋白 STING，如果IFI16在胞核检测到病毒DNA，IFI16可移位到胞质把STING激活，随后磷酸化TBK1，并让其招募、磷酸化转录因子IRF3/7，最终激活IFN。第二条，当IFI16 检测到 DNA 病毒时，IFI16 PYD 结构域与ASC PYD结构域相结合，诱导capsase-1活化，产生IL-1（见图2）27。IFI16介导的抗病毒DNA信号通路是固有免疫中必不可少的DNA感受器。2.1.2干扰素诱导蛋白的抗病毒机制据报道 IFI16 在细胞中能识别多种 DNA 病毒，如卡波齐肉瘤疱疹病毒、T淋巴细胞白血病1型病等，还能抑制RNA病毒的增殖，如甲型流感病毒、脑心肌炎病毒等。IFI16在人类以及其他动物抗病毒感染上有大量研究，但在禽类抗病毒上，对于该受体研究知之甚少。禽呼肠孤病毒（Avianreovirus，ARV）又称为鸡病毒性关节炎，属于免疫抑制病之一，在养禽业中普遍存在。胞质IFI16可特异性识别 ARV、ARV P17 蛋白与 IFI16 相互作用能激发天然免疫应答28。当前，研究较多的是HSV-1、IFI16 所介导的 IFN-能抵御 HSV-1 感图2IFI16的信号通路文献综述文献综述-1012023年第45卷第9期China Poultry Vol.45，No.9.2023染29，该病毒还可被细胞核中IFI16检测出，在感染早期，细胞核中IFI16表达量上调，到感染后期HSV-1病毒蛋白ICP0在胞核中抑制转录因子IRF3的活性，并用酶直接靶向IFI16让其降解，从而阻断其信号通路30。截止目前，IFI16在禽类抗病毒的机制仍有大量空白，某些禽类DNA病毒仍无法检测IFI16所介导的天然免疫信号通路，是否因为病毒蛋白降解IFI16产生还是其他的DNA感受器抑制IFI16的活化？有待进一步研究。2.2黑素瘤缺乏因子22.2.1黑素瘤缺乏因子2的信号通路黑素瘤缺乏因子 2（Absent in melanoma 2，AIM2）定位于细胞质中，AIM2与DNA结合不依赖DNA来源、碱基序列，只要求长的dsDNA（70 bp），dsDNA越长越易激活AIM2所介导的天然免疫反应31-32。AIM2由一个PYD结构域和一个HIN200结构域组成，PYD结构域高度保守，与ASC PYD相互作用的关键结构域，促进AIM2寡聚和细丝的形成33，HIN200结构域（包含两个OB结构域）是与DNA直接结合的场所34。病原体侵入细胞时，AIM2 HIN200结构域与dsDNA 糖-磷酸主链相结合，使AIM2形成寡聚体，随后，招募ASC蛋白，AIM2 PYD结构域与ASC PYD结构域相互作用，使ASC形成二聚化，ASC再用自身的CARD结构招募并结合前体caspase-1的CARD结构，组成一个炎性复合体，从而把前体caspase-1裂解，裂解后的前体caspase-1变成一个成熟的caspase-1，随之，成熟的caspase-1再把前体IL-1、IL-18裂解，使之变为一个成熟的IL-1、IL-18炎性细胞因子启动天然免疫反应（见图3）35。2.2.2黑素瘤缺乏因子2的抗病毒机制当前已有大量的报道证实了人和哺乳动物的AIM2在抗病原体感染中发挥重要作用。AIM2通过诱导caspase-1可抑制痘病毒的感染 36。HSV-1VP22蛋白能与AIM2相互作用，从而抑制AIM2信号通路的表达37。但有学者发现，AIM2的激活反而促进了DNA和RNA病毒的表达，被HAV-1感染的细胞，敲除AIM2蛋白时，促进了炎性细胞因子IL-1释放和表达，反之AIM2被激活后却抑制了IL-1的表达38，然而AIM2这种促进病毒感染的机制让人捉摸不透，不仅如此AIM2被激活后还会抑制cGAS介导的抗DNA病毒感染的信号通路的表达39。3DEAD框解旋酶413.1DEAD框解旋酶41的信号通路DEAD 框解旋酶 41（DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）Box Polypeptide 41，DDX41）广泛存在于各种各样的真核生物树突状细胞中，且所编码的蛋白高度保守，是胞质DEXD/H-box解旋酶家族的一员，定位在胞核和胞质上40。DDX41由Coiled coil结构域、DEAD结构域，Helicase结构域和锌指构成41。DEADc结构域可直接结合dsDNA和CDN、STING42，Helicase 结构域是激活 DDX41 和检测病原体的场所。病毒入侵胞质中，DDX41被BTK激酶磷酸化和激活后，在DEAD结构域识别病毒dsDNA 并与之结合，随即诱导 STING 的活化，STING将从内质网转到高尔基体中，然后与TBK1相结合，激活转录因子IRF3/7，诱导型IFN的表达（见图4）。DDX41随之被下游TRIM21在Lys9、Lys115氨基酸位点上降解，其目的是为了避免引发自身免疫应答43-44。图3AIM2的信号通路文献综述文献综述图4DDX41的信号通路-1022023年第45卷第9期China Poultry Vol.45，No.9.20233.2DEAD框解旋酶41的抗病毒机制DDX41在慢性髓系白血病、急性红系白血病、鸡痘病毒（Fowl pox virus，FPV）、MDV中发挥了至关重要的作用。Cheng等 45 首次证实DDX41在鸡中存在，并能与鸡STING相结合，激发IFN表达，且鸡的DDX41只能识别DNA病毒，对RNA病毒没有任何反应。鸭DDX41（duDDX41）在鸭胚成纤维细胞（DEFs）中参与病毒dsDNA和STING介导的型干扰素的信号通路。DEF被感染DEV后的1248h，过表达DEAD结构域能明显抑制DEV在细胞中的复制，IFN表达上调 46。反之敲除duDDX41，IFN表达下调。关于DDX41在禽病上防御病毒保护机体的机制还有大量空白，有待学者们填充。4Toll样受体214.1Toll样受体21的信号通路Toll 样受体21（Toll-like receptor 21，TLR21）是Toll样受体蛋白家族成员之一，定位在胞内线粒体、内质网上。TLR21可直接识别病原体DNA和CpG-ODN并与其相互作用产生免疫应答47。目前 TRL21 如何识别 DNA 的机制还不清晰。TLR21由胞外结构域（包含了3个富亮氨酸的重复序列）、跨膜结构域以及非常稳定的TIR结构域构成。病毒进入细胞中，首先由胞外结构域结合病原体dsDNA，紧接着TIR结构域开始招募下游接头蛋白MyD88或TIRF，随后磷酸化下游转录因子NF-、IRF3/7，磷酸化后的转录因子再移位至细胞核中，激活了干扰素和促炎细胞因子（见图5），保护机体抵御病毒的侵害48。4.2Toll样受体21的抗病毒机制因家禽缺乏哺乳动物TLR9，而TLR21可以弥补这一缺陷，并发挥类似的作用机制。TLR21可识别家禽体内巨噬细胞感染杆状病毒（Baculovirus，BV）、鸭瘟病毒（Duck plague virus，DPV）、雏鹅新型病毒性肠炎病毒（Gosling new type viral enteritis virus，NGVEV）、ARV等，能显著激活TRL21-IRF7/NF-通路，诱导下游IFN和促炎细胞因子产生，启动防御功能保护机体免受病毒的侵害49-51。研究表明，当 CpG-ODN 作为佐剂与TLR21 受体结合时，可显著提高 IFN 和促炎细胞因子表达水平，从而有效抑制禽流感病毒、禽传染性支气管炎病毒、传染性法氏囊病病毒、NDV 和禽网状皮组织增殖病病毒的感染风险52-54。5展望最近几年，越来越多的学者开始往禽类DNA感受器上面开拓，机体触发天然免疫反应的一系列机制的研究至关重要，越来越多的DNA感受器被挖掘，这些DNA感受器所介导的信号通路也渐渐被展现出来。cGAS和TLR21是禽类DNA感受器的代表，通过对病原体感染的免疫反应，它们在机体抵御病原体侵入方面发挥了重要作用。近年来在DNA感受器信号通路与抗病毒机制上获得了一定进展，仍有许多重要问题未被解决，尤其是某些DNA感受器在家禽机体内所介导的信号通路还未被发现以及研究还停留在个别的病毒蛋白上。除了已被发掘的感受器外，是否还有其他的DNA感受器？蛋白酶能否辅助其广泛地参与RNA病毒的识别？这需要不断深入探究。同时还应关注DNA感受器所介导的免疫反应对佐剂的研发和抵御病毒的侵袭发挥的重要作用。参考文献：1 GAO P，ASCANO M，WU Y，et al.Cyclic G（2，5）pA（3，5）p is the metazoan second messenger produced by DNA-activated cyclic GMP-AMP synthaseJ.Cell，2013，153（5）：1094-1107.2 GENTILI M，LAHAYE X，NADALIN F，et al.The N-terminaldomain of cGAS determines preferential association with centromeric DNA and innate immune activation in the nucleusJ.Cell reports，2019，26（9）：2377-2393.3KEESTRA A M，DE ZOETE M R，BOUWMAN L I，et al.Chicken TLR21 is an innate CpG DNA receptor distinct frommammalian TLR9 J.The journal of immunology，2010，185（1）：460-467.4 BARNETT K C，CORONAS-Serna J M，ZHOU W，et al.Phosphoinositide interactions position cGAS at the plasma mem图5TLR21的信号通路文献综述文献综述-1032023年第45卷第9期China Poultry Vol.45，No.9.2023brane to ensure efficient distinction between self-and viralDNA J.Cell，2019，176（6）：1432-1446.5ZHANG X，WU J，DU F，et al.The cytosolic DNA sensorcGAS forms an oligomeric complex with DNA and undergoesswitch-like conformational changes in the activation loop J.Cell reports，2014，6（3）：421-430.6 MOTWANI M，PESIRIDIS S，FITZGERAID K A.DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease J.Nature reviews genetics，2019，20（11）：657-674.7CHENG Z，DAI T，HE X，et al.The interactions betweencGAS-STING pathway and pathogens J.Signal transductionand targeted therapy，2020，5（1）：1-15.8 PHELAN T，LITTLE M A，BRADY G.Targeting of the cGAS-STING system by DNA virusesJ.Biochemical pharmacology，2020，174：113831.9 CUI S，YU Q，CHU L，et al.Nuclear cGAS functions non-canonically to enhance antiviral immunity via recruiting methyltransferase Prmt5 J.Cell reports，2020，33（10）：108-490.10 WEBB L G，FERNANDEZ-SESMA A.RNA viruses and thecGAS-STING pathway：reframing our understanding of innateimmune sensingJ.Current opinion in virology，2022，53：101206.11邵琪.cGAS和DDX3调控抗新城疫病毒先天性免疫机制研究 D.北京：中国农业科学院，2021.12沈逵.ALV-J编码蛋白对cGAS-STING信号通路的影响及其作用机制研究 D.扬州：扬州大学，2021.13ZHANG J，ZHAO J，XU S，et al.Species-specific deamidationof cGAS by herpes simplex virus UL37 protein facilitates viralreplication J.Cell hostµbe，2018，24（2）：234-248.14 SU C，ZHENG C.Herpes simplex virus 1 abrogates the cGAS/STING-mediated cytosolic DNA-sensing pathway via its virion host shutoff protein，UL41 J.Journal of virology，2017，91（6）：e02414-16.15 HUANG J，YOU H，SU C，et al.Herpes simplex virus 1 tegument protein VP22 abrogates cGAS/STING-mediated antiviralinnate immunityJ.Journal of virology，2018，92（15）：e00841-18.16LISNIC B，LISNIC V J，JONJIC S.NK cell interplay with cytomegaloviruses J.Current opinion in virology，2015，15：9-18.17刘永振.鸡马立克氏病病毒调控DNA受体信号通路逃避宿主天然免疫反应的分子机制 D.北京：中国农业科学院，2019.18 LI K，LIU Y，XU Z，et al.Avian oncogenic herpesvirus antagonizes the cGAS-STING DNA-sensing pathway to mediate immune evasion J.PLoS patogens，2019，15（9）：e1007999.19LIU Y，GAO L，XU Z，et al.Mareks disease virus RLORF4 inhibits type interferon production by antagonizing NF-B activation J.Journal of virology，2019，93（18）：e01037-19.20李杨.鸭肠炎病毒VP16拮抗IFN-介导的抗病毒天然免疫D.成都：四川农业大学，2020.21 LI Y，WANG M，CHENG A，et al.Duck enteritis virus VP16antagonizes IFN-mediated antiviral innate immunityJ.Journal of immunology research，2020，2020：1-13.22 KHARE S，RATSIMANDRESY R A，DE ALMEIDA L，et al.The PYRIN domain-only protein POP3 inhibits ALR inflammasomes and regulates responses to infection with DNA virusesJ.Nature immunology，2014，15（4）：343-353.23CRIDLAND J A，CURLEY E Z，WYKES M N，et al.The mammalian PYHIN gene family：phylogeny，evolution and expression J.BMC evolutionary biology，2012，12（1）：1-17.24 DAWSON M J，TRAPANI J A.The interferon inducible autoantigen，IFI16：localization to the nucleolus and identificationof a DNA-binding domain J.Biochemical and biophysical research communications，1995，214（1）：152-162.25 MORRONE S R，WANG T，CONSTANTOULAKIS L M，et al.Cooperative assembly of IFI16 filaments on dsDNA providesinsights into host defense strategyJ.Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America，2014，111（1）：E62-E71.26 JIN T，PERRY A，JIANG J，et al.Structures of the HIN domain：DNA complexes reveal ligand binding and activationmechanisms of the AIM2 inflammasome and IFI16 receptorJ.Immunity，2012，36（4）：561-571.27魏巍，汪速飞，倪明，等.DNA识别受体PYHIN家族及相关病毒免疫逃逸机制的研究 J.微生物与感染，2016，11（4）：252-256.28 ZHANG C，LIU X，ZHAO F，et al.Identification and functional analyses of host proteins interacting with the p17 protein ofavian reovirus J.Viruses-basel，2022，14（5）：892.29 JOHNSON K E，BOTTERO V，FLAHERTY S，et al.IFI16 restricts HSV-1 replication by accumulating on the HSV-1 genome，repressing HSV-1 gene expression，and directly or indirectly modulating histone modificationsJ.PLoS pathogens，2014，10（11）：e1004503.30ORZALLI M H，DELUCA N A，KNIPE D M.Nuclear IFI16 induction of IRF-3 signaling during herpesviral infection anddegradation of IFI16 by the viral ICP0 protein J.Proceedingsof the national academy of sciences of the united states of america，2012，109（44）：E3008-E3017.31 JIN T，PERRY A，JIANG J，et al.Structures of the HIN domain：DNA complexes reveal ligand binding and activationmechanisms of the AIM2 inflammasome and IFI16 receptorJ.Immunity，2012，36（4）：561-571.32 吴殿磊，徐光华，吕社民.PHYIN家族：AIM2和IFI16免疫学研究新进展 J.细胞与分子免疫学杂志，2012，28（7）：771-775.33 MORRONE S R，MATYSZEWSKI M，YU X，et al.Assembly-driven activation of the AIM2 foreign-dsDNA sensor provides文献综述文献综述-1042023年第45卷第9期China Poultry Vol.45，No.9.2023a polymerization template for downstream ASCJ.Naturecommunications，2015，6（1）：1-13.34 宋启斌，褚玉新，胡伟国.AIM2 炎症小体在感受细胞浆DNA中的作用 J.中国免疫学杂志，2015，31（3）：410-412.35王小丽，江茜，谢璐，等.DNA感受器AIM2在肿瘤中的作用研究进展 J.赣南医学院学报，2021，41（8）：838-843.36成温玉，雷霆宇，张博昕，等.DNA识别受体介导的天然免疫参与抗痘病毒感染的研究进展 J.中国人兽共患病学报，2022，38（4）：341-348.37 MARUZURU Y，KOYANAGI N，KATO A，et al.Role of theDNA binding activity of herpes simplex virus 1 VP22 in evading AIM2-dependent inflammasome activation induced by thevirus J.Journal of virology，2020，95（5）：e02172-20.38李健，刘雪，杨硕.炎症小体蛋白AIM2负调节抗RNA病毒反应