受教育程度与胰腺炎的因果关系：一项孟德尔随机化研究.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o M a r 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版胰腺炎专题研究受教育程度与胰腺炎的因果关系:一项孟德尔随机化研究曹瑞奇,冯正源,吴佼星,李杰,王铮,仵正,周灿灿(西安交通大学第一附属医院肝胆外科,西安交通大学胰腺疾病诊疗中心,陕西西安 )摘要:目的通过孟德尔随机化(M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n,MR)分析探究受教育程度(e d u c a t i o n a l a t t a i n m e n t,E A)与胰腺炎之间的因果关系.方法采用双样本MR分析,E A和胰腺炎的全基因组关联研究(GWA S)汇总数据分别来自S S G A C数据库和F i n n G e n数据库R 版本.采用逆方差加权(i n v e r s ev a r i a n c ew e i g h t e d,I VW)、MR E g g e r和w e i g h t e dm e d i a n法探究E A与胰腺炎之间的因果关系.通过C o c h r a nsQ检验和漏斗图等方法评估异质性和定向的水平多效性.结果共有 个与E A相关的单核苷酸多态性(S N P)被纳入研究,E A与急性胰腺炎和慢性胰腺炎发病风险均具有明显的负相关性(急性胰腺炎:O R,C I:,P ;慢性胰腺炎:O R,C I:,P ).MR E g g e r和w e i g h t e dm e d i a n的结果也提示E A与胰腺炎发病风险呈负相关.敏感性分析结果表明研究没有违反MR的基本假设.结论E A与急性、慢性胰腺炎的发生存在因果关系,E A与胰腺炎的发病风险呈负相关.关键词:胰腺炎;受教育程度(E A);孟德尔随机化(MR);全基因组关联研究(GWA S);风险因素中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j d y x b 收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(N o )S u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o nY o u t hF u n d(N o )通信作者:周灿灿,助理研究员 E m a i l:c z h o u x j t u e d u c n网络出版地址:h t t p:/k n s c n k i n e t/k c m s/d e t a i l/R h t m l()C a u s a l r e l a t i o n s h i pb e t w e e ne d u c a t i o n a l a t t a i n m e n t a n dp a n c r e a t i t i s:aM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o ns t u d yC AOR u i q i,F E NGZ h e n g y u a n,WUJ i a o x i n g,L I J i e,WANGZ h e n g,WUZ h e n g,Z HOUC a n c a n(D e p a r t m e n to fH e p a t o b i l i a r yS u r g e r y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y;P a n c r e a t i cD i s e a s eC e n t e ro fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T oe xpl o r e t h ec a u s a l r e l a t i o n s h ipb e t w e e ne d u c a t i o n l e v e l a n dpa n c r e a t i t i s r i s kt h r o ughM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n M e t h o d s At w o s a mpl eM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o na n a lys i sw a s c o n d u c t e du s i ngge n o m e w i d ea s s o c i a t i o ns t u dy(GWA S)s u mm a ryd a t a T h eGWA Sd a t af o re d u c a t i o nl e v e la n dpa n c r e a t i t i sw e r eo b t a i n e df r o mS S GA Cd a t a b a s ea n dt h eF i n n G e nd a t a b a s e(v e r s i o n R)C a u s a lr e l a t i o n s h ipb e t w e e ne d u c a t i o nl e v e la n dpa n c r e a t i t i sw a se xpl o r e du s i ngt h ei n v e r s ev a r i a n c ew e igh t e d(I VW),MR Eg ge r,a n dw e igh t e dm e d i a nm e t h o d s H e t e r oge n e i tya n dd i r e c t i o n a lpl e i o t r op yw e r ee v a l u a t e du s i ngC o c h r a nsQt e s ta n df u n n e lpl o t s R e s u l t s T o t a l ly S N P sa s s o c i a t e d w i t he d u c a t i o nl e v e lw e r ei n c l u d e d T h er e s u l t spr o v i d e de v i d e n c et h a tt h e r e w a sn ega t i v er e l a t i o n s h ipb e t w e e ne d u c a t i o nl e v e l a n dpa n c r e a t i t i s r i s k F o ra c u t epa n c r e a t i t i s,O R,C I:,P w h i l ef o rc h r o n i cpa n c r e a t i t i s,O R,C I:,P R e s u l t sf r o mMR Eg ge ra n dw e igh t e dm e d i a na n a lys e so b t a i n e dt h es a m er e s u l t s T h er e s u l t so f s e n s i t i v i tya n a lys i s i n d i c a t e dt h a tt h i ss t u dyd i dn o tv i o l a t et h eb a s i ca s s u mpt i o n so f M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n C o n c l u s i o nT h e r ei sac a u s a lr e l a t i o n s h ipb e t w e e ne d u c a t i o n l e v e l a n d t h eo c c u r r e n c eo fpa n c r e a t i t i s T h ee d u c a t i o n a l l e v e l i sn ega t i v e lyc o r r e l a t e dw i t ht h er i s ko fpa n c r e a t i t i s K E Y WO R D S:pa n c r e a t i t i s;e d u c a t i o n a la t t a i n m e n t(E A);M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n(MR);ge n o m e w i d ea s s o c i a t i o ns t u dy(GWA S);r i s kf a c t o r胰腺炎是胰腺外科常见疾病,根据其病程长短、炎症程度、影像学表现和典型的临床表现可分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎.急性胰腺炎诊断主要根据剧烈腹痛、血清胰酶水平升高和典型的影像学表现等特期曹瑞奇,冯正源,吴佼星,等受教育程度与胰腺炎的因果关系:一项孟德尔随机化研究本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版征,而慢性胰腺炎则需要符合胰腺功能不全和胰腺结构损害的长期病程等特征.全球范围内急性胰腺炎的年发病率约为 例/万人,且呈明显上升趋势.由于急性胰腺炎可发生在任何年龄,在美国每年花费医疗保健系统约 亿美元 ,给社会带来了沉重的经济负担.慢性胰腺炎是一种进行性纤维炎性疾病,发病率在全球范围约为例/万人.患者常伴随慢性疼痛、胰腺外分泌和内分泌功能不全、生活质量下降以及预期寿命缩短等 .饮酒、胆石症等是常见的胰腺炎发病危险因素 ,但其他因素是否对胰腺炎的发生存在影响尚不明确.因此,有必要对胰腺炎发生的危险因素展开深入研究,以更好地制定相应的预防和治疗策略.受教育程度(e d u c a t i o n a la t t a i n m e n t,E A)作为社会经济地位的重要指标,近年来引起了临床医师、流行病学家和其他医学研究人员的广泛关注.研究显示,E A与个体一生的健康状况密切相关,并与多种健康行为和疾病结局存在密切联系.然而,E A与胰腺炎之间的关系尚不明确.一些观察性研究报道了部 分 社 会 经 济 因 素 与 胰 腺 炎 发 病 之 间 的 关系 ,但目前的研究主要采用病例对照研究设计,由于未能明确时间顺序,无法得出确切的因果关系,仍存在一些局限性.孟德尔随机化(M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n,MR)是一种利用与风险因素相关的遗传变异来推断该风险因素对疾病结局影响的因果推断方法.该方法利用与风险因素相关的遗传变异进行分组,对受试者进行类似于随机对照试验的比较,这种分配方式可以减少因个体特征和行为而引起的混杂偏差,从而更可靠地推断出因果关系 .MR的衍生方法,双样本MR分析,可以利用全基因组关联研究(g e n o m e w i d ea s s o c i a t i o ns t u d y,GWA S s)的汇总统计数据,而不需要直接分析个体水平的数据,能够在大规模人群中评估社会经济暴露与疾病风险的因果关系,从而提供更具代表性和可靠的研究结果.本研究基于公开的GWA S数据,使用双样 本MR分析,探索E A对胰腺炎发生风险的因果效应.材料与方法本研究使用数据均为公开数据,无需伦理批准.E A的数据来源与E A相关的数据来自S S GA C(S o c i a lS c i e n c eG e n e t i c A s s o c i a t i o n C o n s o r t i u m)协 作 组 织 的GWA S.本 研 究 共 纳 入 了 来 自E A、a n d M e和UK B的三组汇总统计数据,涵盖了 名参与者.其中,公 开 结 果 组(E A)排 除 了 a n d M e和UK B共计 个队列,共计 人;而纳入关联的 a n d M e数据库则包含了 人;并加入了在UK B数据库中进行的新的GWA S关联结果,最后改进了E A测量编码的人群组共有 人.所有分析都基于欧洲遗传祖先来源的样本进行.急性胰腺炎和慢性胰腺炎的数据来源胰腺炎GWA S汇总数据来自F i n n G e n数据库R 版本.本研究选择了“急性胰腺炎”和“慢性胰腺炎”作为主要表型.急性胰腺炎的GWA S数据集涵盖了芬兰成年受试者共 名,诊断标准基于I C D 、I C D 和I C D 编码,其中包括 例急性胰腺炎患者和 例对照组人群.慢性胰腺炎的GWA S数据集则包含了 名芬兰成年受试者,其诊断标准同样基于I C D 、I C D 和I C D 编码,其中包括了 例慢性胰腺炎患者和 例对照组人群.基因工具变量为了探索E A与胰腺炎之间的因果关系,本研究选择了与E A相关的单核苷酸多态性(s i n g l en u c l e o t i d ep o l y m o r p h i s m,S N P).在本研究中,使用完成学校教育的年限作为衡量E A的指标.采用以下标准选择 基 因 工 具 变 量:与教 育 程度 显 著 相 关 的S N P,P;去除连锁不平衡(l i n k a g ed i s e q u i l i b r i u m,L D,r ,k b ).MR分析采 用 随 机 效 应 逆 方 差 加 权(i n v e r s ev a r i a n c ew e i g h t e d,I VW)、MR E g g e r和w e i g h t e dm e d i a n法探究E A与胰腺炎之间是否存在因果关系(图).I VW方法是M e t a分析常用的手段,结合每个S N P的W a l d估计,评估E A对胰腺炎的整体影响,本研究将I VW得到的结果作为主要结局指标;而MR E g g e r和w e i g h t e dm e d i a n法则用于完善I VW结果,以提供更有力且更广泛的评估.MR E g g e r允许基因工具变量具有多效性,但要求这些多效性独立于变异暴露关联.w e i g h t e dm e d i a n法允许在假设至少一半所采用的工具变量有效的情况下,使用无效的工具变量进行MR分析.如果在研究中发现这些方法的结果估计不一致,将进一步降低P值的阈值.对于显著的估计结果,使用MR E g g e r i n t e r c e p t检验、漏斗 图 和l e a v e o n e o u t分 析 来 评 估 水 平 多 效 性.西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版C o c h r a nsQ检验被用于检测异质性.I V s(工具变量)的强度通过计算F值来表示,如果F值大于等于,则认为不存在明显的弱工具偏差.图两样本MR设计思路F i g T h ed e s i g no f t w o s a m p l eM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n统计学分析所有 分 析 均 使 用R(版 本 )包 中 的T w o S a m p l e MR(版本)语言进行.在进行胰腺炎MR分析时,共进行了次MR分析,经B o n f e r r o n i校正后的P值设为/(),同时P 被视为具有统计学差异.结果工具变量共筛选出 个S N P预测E A,胰腺炎结局中 个S N P丢失,剔除了回文序列后,共计 个与E A相关的S N P被纳入研究,在与慢性胰腺炎的MR研究中去除不相容等位基因r s .两样本MR分析E A对急性胰腺炎(O R,C I:,P )和慢性胰腺炎(O R,C I:,P )风险的潜在因果效应具有统计学意义;同时,MR E g g e r和w e i g h t e dm e d i a n也被使用去评估其风险因素,在急性胰腺炎和慢性胰 腺炎中均得 到了相似的 结果(表、,图).接下来使用C o c h r a nQ t e s t对结果进行了异质性检验,在急性胰腺炎中,P值小于(表),表明异质性存在,使用随机效应I VW检验发现异质性可以被接受.对于水平多效性检验采用MR E g g e ri n t e r c e p t、l e a v e o n e o u t和漏斗图评估水平多效性.MR E g g e r i n t e r c e p t的P值大于 (表),表明没有水平多效性,l e a v e o n e o u t(图)和漏斗图(图)的结果表明,分析不受单S N P的影响,表明分析没有被违反.表E A与急性胰腺炎的MR分析结果T a b T h er e s u l t so fM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o na n a l y s i so f e d u c a t i o n l e v e l a n da c u t ep a n c r e a t i t i s暴露因素结局方法PO R(C I)E A急性胰腺炎I VW ()E A急性胰腺炎MR E g g e r ()E A急性胰腺炎w e i g h t e dm e d i a n ()O R:比值比(o d d s r a t i o);I VW:逆方差加权;MR E g g e r:MR E g g e r回归;w e i g h t e dm e d i a n:加权中位数.表E A与慢性胰腺炎的MR分析结果T a b T h er e s u l t so fMRa n a l y s i so f e d u c a t i o n l e v e l a n dc h r o n i cp a n c r e a t i t i s暴露因素结局方法PO R(C I)E A慢性胰腺炎I VW ()E A慢性胰腺炎MR E g g e r ()E A慢性胰腺炎w e i g h t e dm e d i a n ()O R:比值比(o d d s r a t i o);I VW:逆方差加权法;MR E g g e r:MR E g g e r回归;w e i g h t e dm e d i a n:加权中位数.表敏感性分析结果T a b S e n s i t i v i t ya n a l y s i sr e s u l t s暴露因素结局C o c h r a nQ t e s t PMR E g g e r i n t e r c e p t PE A急性胰腺炎 E A慢性胰腺炎 MR E g g e r:MR E g g e r回归.期曹瑞奇,冯正源,吴佼星,等受教育程度与胰腺炎的因果关系:一项孟德尔随机化研究本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版A:暴露因素为E A,结局变量为急性胰腺炎的散点图;B:暴露因素为E A,结局变量为慢性胰腺炎的散点图.图两样本MR结果散点图F i g T h es c a t t e rp l o to f t w o s a m p l eMRr e s u l t sA:暴露因素为E A,结局变量为急性胰腺炎的“留一法”敏感性分析;B:暴露为E A,结局变量为慢性胰腺炎“留一法”敏感性分析.图双样本MR分析的“留一法”敏感性分析方法(仅展示 项S N P)F i g T h e l e a v e o n e o u t s e n s i t i v ea n a l y s i so f t w o s a m p l eMRr e s u l t s(o n l y S N P s)A:暴露因素为E A,结局变量为急性胰腺炎的漏斗图;B:暴露因素为E A,结局变量为慢性胰腺炎的漏斗图.图两样本MR结果漏斗图F i g T h e f u n n e lp l o to f t w o s a m p l eMRr e s u l t s西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版讨论胰腺炎是常见的胰腺疾病,分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎,对其病因和发病机制的研究日益增多.已有研究发现,导致胰腺炎发生的常见因素包括胆石症、饮酒和高脂饮食等,这些诱因与社会经济因素密切相关,暗示着社会因素或与胰腺炎之间存在着关联性.然而,以往的研究存在着一定方法局限性:首先,大多数采用横断面设计,难以确定时间顺序和因果关系;其次,往往根据个体主观报告的E A进行分类,存在信息不准确和主观性的问题;此外,常常未能充分控制其他潜在的混杂因素,例如经济状况、生活方式和遗传因素等.MR方法的应用,能够采用更为科学的研究设计,揭示因果关系而不受偏倚干扰.近年来,研究社会经济因素与各种疾病之间的关系已经成为研究热点,E A作为社会经济因素中的一个重要组成部分,亦受到了越来越多的关注.既往的研究利用MR方法探究了E A、收入、就业和住房条件等社会经济因素与器质性病变及精神疾病之间的因果关系 .但尚未有研究揭示E A与急性胰腺炎和慢性胰腺炎之间的关系.在本研究中,使用两样本MR方法来探索E A与胰腺炎之间的关系,并发现增加受教育年限可以降低急性和慢性胰腺炎的发病率,深入地研究了E A与急性胰腺炎和慢性胰腺炎之间的关系,为胰腺炎病因研究提供可靠的证据支持.多种潜在机制支持了E A在降低胰腺炎发病风险方面的作用,这可能主要归因于教育对生活方式、心理健康、炎症反应以及免疫调节等方面的影响.首先,个体的教育水平在一定程度上会对其生活方式选择产生影响.具备较高教育水平的个体通常更容易接触到丰富的健康知识和信息,并具备更加强烈的健康意识.因此,他们更有可能采取健康饮食和养成积极的运动习惯,避免摄入高脂肪食物和养成易导至肥胖等的不良生活习惯.一项研究发现,在我国,生活方式选择在 教育程度和 老年人体质 量指数(b o d ym a s s i n d e x,BM I)之间起到了中介作用.此外,在欧洲高收入国家,E A往往和肥胖成负相关,并且E A与糖尿 病、高血压、冠 心病等基础 疾病呈负 相关 .其次,教育水平可能通过影响心理健康状态对胰腺炎的发病产生影响.E A还可能会影响人们对心理健康问题的认识和应对能力,从而影响他们对慢性胰腺炎等慢性消化系统疾病的管理.也有研究表明,E A的提高可能改善免疫系统的调节作用,从而降低胰腺炎的发病风险.教育水平与青少年淋巴细胞比例增加和中性粒细胞比例降低呈正相关,这表明受教育水平可能会影响免疫系统调节.但目前没有找到直接证据表明教育水平会通过改变免疫系统调节来降低胰腺炎的发病风险.另一个可能的机制是与社会经济状况相关的因素,E A通常与职业和收入水平相关联,而这些因素本身可能与胰腺炎的发病风险相关.根据研究,E A与收入水平之间存在着强烈的关联,总体而言,E A越高的人收入越高.同时,也有研究证明家庭收入水平可能降低胰腺炎的风险.然而,有趣的是,并没有找到直接证明职业与胰腺炎风险相关联的证据.还有其他可能的机制可以解释E A与胰腺炎之间的关系,如教育水平可能与家庭环境、社会地位、遗传因素以及个人行为和态度等复杂交织的因素相关.为了验证和深入探索这些机制,仍需要进一步的研究,以更好地了解胰腺炎的发病机制,并为制定相应的干预措施提供基础.本研究采用MR法,为E A与胰腺炎之间的因果关系提供了证据.在筛选S N P时,去除了L D,剔除了回文序列和不相容等位基因,以确保研究结果的准确性.本研究所纳入的人群限制在欧洲,减少了人群偏移,但同时也可能限制了研究结果在其他人群中的适用性.其次,本研究结果仅表明E A可以降低胰腺炎发病风险.此外,本研究尚未关注急性胰腺炎的分型和慢性胰腺炎的多样性,E A可能与不同严重程度的急性胰腺炎或不同类型的慢性胰腺炎存在不同的相关性.尽管本研究存在一些局限性,但研究所得结果表明E A与胰腺炎之间可能存在一定联系.因此,提高人群E A并且针对E A较低的人群进行干预是重要的政策考虑因素.未来的研究需要进一步探索E A与胰腺炎风险之间的潜在机制,并进行包含不同胰腺炎亚组的临床队列研究.参考文献:P E T ROV MS,YADAV D G l o b a lepi d e m i o l og ya n dh o l i s t i cpr e v e n t i o no fpa n c r e a t i t i sJ N a tR e vG a s t r o e n t e r o lH epa t o l,():D E L L A C O R T E C,F ARA C IS,MA J O F,e ta l P a n c r e a t i cd i s o r d e r 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N IL,G L YMOUR M M,e ta l E d u c a t i o na n dc ogn i t i v ef u n c t i o n i nga c r o s st h el i f espa nJP syc h o l S c iP u b l i cI n t e r e s t,():MAR I ON IRE,R I T CH I ES J,J O S H IPK,e t a l G e n e t i cv a r i a n t s l i n k e dt oe d u c a t i o npr e d i c t l o nge v i tyJ P r o cN a t lA c a dS c iUSA,():MOR T O N C,K L A T S KY A L,UDA L T S OVA N S m o k i ng,c o f f e e,a n dpa n c r e a t i t i sJ AmJG a s t r o e n t e r o l,():B E AGO NC,B HA T TNR,DO NN E L L YSM,e ta l T h e i m pa c to f s o c i a lw o r ki n t e r v e n t i o ni na l c o h o l i n d u c e dpa n c r e a t i t i si nI r e l a n d:as i ngl e c e n t e re xpe r i e n c eJA l c o h o lA l c o h o l,():B OWD E NJ,HO LME SM V M e t a a n a lys i s a n dM e n d e l i a n r a n d o m i z a t i o n:ar e v i e wJ R e sSyn t h M e t h o d s,():NGUY E NTT,T CH E T G E NEJT,KAWA CH II,e ta l I n s t r u m e n t a lv a r i a b l eap pr o a c h e st oi d e n t i fyi ngt h ec a u s a le f f e c to fe d u c a t i o n a l a t t a i n m e n t o nd e m e n t i a r i s kJ A n nEpi d e m i o l,():e e CU E L L AR P AR T I DAG,L U Y,KHOPF,e ta l A s s e s s i ngt h ege n e t i cpr e d i spo s i t i o no f e d u c a t i o no nmyopi a:am e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o ns t u dyJ G e n e tEpi d e m i o l,():T I L LMANN T,VAU CH E RJ,O K B AY A,e ta l E d u c a t i o na n dc o r o n a ryh e a r td i s e a s e:m e n d e l i a nr a n d o m i s a t i o ns t u dyJBM J,:j KURK IMI,KAR J A L A I N E NJ,P A L T AP,e ta l F i n n G e npr o v i d e sge n e t i c i n s igh t s f r o maw e l l ph e n o ty pe d i s o l a t e dpopu l a t i o nJ N a t u r e,():L ICL,J I ANG M,P ANCQ,e t a l T h egl o b a l,r egi o n a l,a n dn a t i o n a l b u r d e no fa c u t epa n c r e a t i t i s i n c o u n t r i e s a n dt e r r i t o r i e s,J BMCG a s t r o e n t e r o l,():Z OULY,GUO H,B E R ZU I N IC O v e r l ap pi ng s a mpl eM e n d e l i a nr a n d o m i s a t i o nw i t h m u l t ipl ee xpo s u r e s:aB aye s i a nappr o a c hJ BMC M e dR e sM e t h o d o l,():ZH E NGXF,YANGY,CH E NJY,e t a l D i s s e c t i ngt h ec a u s a lr e l a t i o n s h ipb e t w e e nh o u s e h o l di n c o m es t a t u sa n dge n e t i cs u s c ept i b i l i tyt oc a r d i o v a s c u l a r r e l a t e dd i s e a s e s:i n s igh t sf r o mb i d i r e c t i o n a lm e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o ns t u dyJ BMC P u b l i cH e a l t h,():C A I JH,WE IZX,CH E NM,e t a l S o c i o e c o n o m i c s t a t u s,i n d i v i d u a l b e h a v i o r sa n dr i s kf o rm e n t a ld i s o r d e r s:a M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o ns t u dyJ E u rP syc h i a t ry,():e WANGL,R E NJX,CH E NJL,e t a l L i f e s tyl ec h o i c e sm e d i a t et h ea s s o c i a t i o nb e t w e e ne d u c a t i o n a l a t t a i n m e n ta n dBM I i no l d e ra d u l t s i nC h i n a:ac r o s s s e c t i o n a l s t u dyJ F r o n tP u b l i cH e a l t h,:ZHANGJ,CH E N Z K,P RNA K,e ta l M e d i a t o r so ft h ea s s o c i a t i o nb e t w e e ne d u c a t i o n a l a t t a i n m e n t a n dty ped i a b e t e sm e l l i t u s:at w o s t epm u l t i v a r i a b l e M e n d e l i a n r a n d o m i s a t i o ns t u dyJ D i a b e t o l ogi a,():C AR T E R A R,HARR I S O NS,G I L L D,e ta l E d u c a t i