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2024 年 3 月第 26 卷第 1 期湘南学院学报（医学版）Journal of Xiangnan University(Medical Sciences)Mar.,2024Vol.26 No.170犬尿氨酸途径在心力衰竭中的作用研究进展黄适芝，胡大军*，谢勇，胡铁，李丽梅，欧阳玉（南华大学衡阳医学院附属郴州医院，郴州市第一人民医院，湖南 郴州 423000）摘 要：心力衰竭作为多种心血管疾病的终末阶段，其病理生理过程极为复杂；近几年研究发现犬尿氨酸途径的代谢水平及代谢物的比率与心衰患者的预后、死亡率密切相关，通过调节炎症反应、氧化应激并参与心肌重构在心力衰竭的发生发展中起重要作用。本文就犬尿氨酸途径在心力衰竭的研究进展进行综述，以期为心力衰竭的诊断和治疗提供新的思路。关键词：犬尿氨酸途径；心力衰竭；炎症反应；氧化应激；心肌重构中图分类号：R541.6 文献标志码：A 文章编号：1673-498X（2024）01-0070-04doi:10.16500/ki.1673-498x.2024.01.018收稿日期：2023-11-07基金项目：湖南省自然科学基金项目（2021JJ30051）作者简介：黄适芝，女，硕士研究生在读。*通信作者：胡大军，男，主任医师，硕士研究生导师，E-mail:hudajun_。心力衰竭（heart failure）是多种心血管疾病的最后战场，目前心力衰竭的治疗难度大，预后差，仍是研究的热点 1-2；目前学界认为神经内分泌细胞因子系统的过度反应，引起的心肌重构是心力衰竭发生发展的重要病理生理学基础 3。犬尿氨酸途径（kynurenine pathway，KP）作为色氨酸分解代谢的主要途径，负责转化色氨酸生成多种具有生物活性的代谢物，这些代谢物在人体的多个系统中扮演着关键角色。国内外文献 4-5 报道，KP 异常可能参与多种心血管疾病的病理生理过程，并发现其代谢产物与心力衰竭的预后、死亡率密切相关，通过调节炎症反应、氧化应激并参与心肌重构在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用；但目前相关研究数据有限。本文旨在综述犬尿氨酸途径在心力衰竭中的最新研究动态，探讨其在心力衰竭诊断和治疗方面的潜在意义，以期为心力衰竭的诊治提供新的研究视角。1 犬尿氨酸途径犬尿氨酸（kynurenine，KYN）是色氨酸（tryptophan，TRP）的代谢物。色氨酸是体内重要的必需氨基酸，其中约 5%经色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，PTH）转化为 5-羟色胺（5-hydroxytrptamine，5-HT），其余约 95%通过犬尿氨酸途径分解产生多种生物活性分子。TRP 在吲哚胺 2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）、色氨酸 2，3-双加氧酶（tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO）的作用下分解为 KYN，KYN 主要通过 3 种途径被进一步代谢（图 1）：在犬尿氨酸单加氧酶（kynurenine monooxylase，KMO）的作用下代谢为 3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine，3-HK)，之后经犬尿氨酸酶（kynureninase，KYNU）降解为 3-羟基邻氨基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid，3-HAA）或经犬尿氨酸氨基转移酶（kynurenine aminotransferases，KATs）降解为黄尿烯酸（xanthurenic acid，XA），3-HAA 最终由 3-羟基邻氨基苯甲酸氧化酶（3-hydroxyanthra-3，4 dioxygenase，3-HAO）分 解 为 喹 啉 酸（quinolinic acid，QUIN）、吡 啶酸（picolinic acid，PA）、烟酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）和其他活性分子等；通过 KYNU 代谢为邻氨基苯甲酸（anthranilic acid，AA）；通过 KATs 代谢成犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）。其中 IDO 和 TDO 为限速酶，它们催化相同的反应，但它们在不同组织中表达存在差异：IDO 1 在全身不同器官中均表达，TDO 主要在肝细胞中表达，IDO 2 主要在肝脏、肾脏和抗原提呈细胞中表达；KYNU、KATs 是 KP 中另两个关键酶 6；除非另有说明，本文中的 IDO 都是 IDO 1。2 犬尿氨酸途径与心力衰竭的临床联系KP 在生理条件下有良好的调控系统，但在免疫异常激活等异常因素作用下而发生改变，产生众多的代谢产物，在神经调节、肿瘤免疫、炎症反应、内皮依赖性血管舒张和氧化应激中发挥重要作用 7-9。越来越多的研究 10-11 表明，KP 与多种心血管疾病如高血71压、冠心病、心律失常存在相关性。而近几年研究发现其代谢产物与心力衰竭的预后、死亡率密切相关。Dschietzig 等 12 对充血性心力衰竭患者血浆 KYN 水平的预测价值进行评估，发现心功能分级较高或左心室射血分数值较低的患者血浆中 KYN 和 N 末端脑钠肽 前 体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平较高；此外，在对这些患者进行为期 6个月的随访中发现，血浆 KYN 水平的升高与慢性心力衰竭患者死亡风险的增加有关，并且其预测价值优于 NT-proBNP。Konishi 等 13 的研究结果显示，在心力衰竭患者中，KYN 水平与握力、耗氧峰值和 6 分钟步行距离呈显著负相关；认为 KYN 可作为心力衰竭有价值的生物标志物。Lund 等 14 在对 202 例心力衰竭患者进行为期 10 年的长期随访中发现，基线QUIN、3-HK、3-HK/XA 以及 KYN/TRP 与心力衰竭相关死亡率呈现显著的正相关性，而 XA 与心力衰竭相关死亡率则呈现负相关。这些研究发现为心力衰竭的诊断方法和治疗方案开辟了新的视角和可能性。3 犬尿氨酸参与心力衰竭的病理生理机制3.1 犬尿氨酸途径与炎症反应 炎症是机体的一种防御机制，免疫系统识别有害和外部因素后产生适当的炎症反应。KP 中的酶及代谢产物在炎症相关机制中起着重要作用，并且与多种炎症疾病相关 15。在炎症反应中炎症因子可激活KP，白细胞介素-1（interleukin-1 beta，IL-1）、肿瘤坏死因子-（tumour necrosis factor-alpha，TNF-）、干扰素-（interferon-gamma，IFN-）可诱导 KP 中的限速酶 IDO 的表达而激活 KP，其中 IFN-是最强的诱导剂 16-18。而后多项研究 19-20 也再次证实了这一结论：被病毒、细菌等微生物感染的细胞 IDO 表达活跃，而在敲除 IFN-基因的细胞诱导同样的感染后 IDO水平不高。此外，KP 中的代谢产物可参与调节炎症反应，如 KYN、KYNA、QUIN 被证实与炎症有明显相关性，它们诱导炎症因子如 IFN-、TNF-和 IL（IL-6 和 IL-1）的产生 21-22。KP 通过炎症反应、免疫调节参与多种心血管疾病的进展 23。心力衰竭患者的炎症因子水平升高（如 IL-1、TNF-、IFN-）24，提示慢性和全身性炎症可能是心力衰竭进展的一个诱发因素。在舒张期心力衰竭小鼠中将 IFN-基因敲除后其心室肥厚、舒张期功能不全加重，同时导致心肌纤维化增加 25，而重组 IFN-能改善 IFN-敲除小鼠和野生型小鼠的心功能。对心力衰竭患者代谢组学的分析发现 QUIN、KYN/TRP 与心力衰竭严重程度及死亡风险、炎症相关标志物（如 C反应蛋白、IL）存在明显相关性 14，提示 KP 异常可能通过激活炎症反应参与心力衰竭的进展，但目前尚缺乏更多的研究数据。3.2 犬尿氨酸途径与氧化应激 氧化剂和抗氧化剂之间的失衡导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的增加，进而导致潜在的损伤，这种失衡被称为“氧化应激”。在氧化应激过程中，增加的ROS可导致蛋白质氧化、脂质过氧化、酶抑制和 DNA 损伤。此外，氧化应激的毒性作用能够激发多种途径启动炎症活动，并可导致细胞的死亡。KP 中多种代谢产物通过氧化应激参与多种心血管疾病的发生发展，这些代谢产物与线粒体功能障碍、能量合成障碍及心肌细胞损伤和纤维化有关，均为心力衰竭病理生理的关键 26-28；其中，KYN 与心血管疾病发病率呈正相关 12。Cole 等 29 的研究发现 KYNA、AA、3-HK 和 3-HAA 损害心肌线粒体氧化磷酸化，进而影响心肌能量代谢及钙稳态，从而增加 ROS 产生；而 KYN 通过增加 ROS 产生促进心肌细胞凋亡及引起内皮细胞功能障碍 30-31。此外，QUIN 在酶的作用下可进一步分解参与 NAD+合成，这也是哺乳动物合成 NAD+的主要途径；NAD+参与三羧酸循环、线粒体功能调节、DNA 修复等过程并在其中起关键作用；予以心肌梗死的小猪模型补充 NAD+后与对照组相比，其心肌纤维化减轻、心室顺应性更好 32。综上所述，KP 中 KYN、KYNA、AA、3-HK、3-HAA、QUIN 具有促氧化作用，而 NAD+具有强抗氧化作用。因此，KP 代谢紊乱导致氧化剂与抗氧化剂之间的比例失调，进而引发 ROS 的过量生成，这种氧化应激的增强通过促进心肌细胞的损伤、凋亡以及心肌纤维化等病理生理机制，参与并推动了心力衰竭的进展。3.3 犬尿氨酸途径与心肌重构心肌重构是心力衰竭发生发展的病理生理学基础，它涉及一系列的分子层面和细胞层面的复杂机图 1 犬尿氨酸途径黄适芝，胡大军，谢勇，等：犬尿氨酸途径在心力衰竭中的作用研究进展湘南学院学报（医学版）2024 年 3 月（第 26 卷）第 1 期72制，如心肌细胞的凋亡、心肌细胞的肥厚、心肌细胞外基质的沉积、基因表达异常及多种基因之间的相互作用等，这些最终导致心肌结构的重塑、细胞表型的转变，以及功能的改变 3。近些年的研究发现，KP 的限速酶 IDO 与心肌重构存在明显相关性。Vodovar 等 33 在对 292 例心肌梗死后患者进行 6 个月的随访中发现，IDO 活性的增加与左室心肌重构显著相关，并且IDO 活性在预测心肌梗死后心肌重构方面优于 NT-proBNP、半乳凝集素 3 和 C 反应蛋白。一方面，IDO通过促进心肌肥厚参与心肌重构。Melhem 等 30 报道了药物抑制 IDO 或 IDO 基因缺失可以改善心肌梗死后的心肌损伤和功能障碍、部分减弱血管紧张素 II（angiotensin II，Ang II）介导的小鼠心肌肥厚；而IDO 基因过表达则增强 Ang II 介导的心肌肥厚 34。此外，IDO 基因敲除后可抑制 Ang II 介导的心肌细胞生长，并降低体外大鼠心肌肥厚相关基因如心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和-肌球蛋白重链（beta-myosin heavy chain，-Mhc）的表达 35-36。另一方面，IDO 在心肌纤维化方面也发挥了一定作用。Lee 等 37 的研究发现 IFN-显著抑制成纤维细胞的增殖，而IDO 的过表达可促进成纤维细胞的增殖，当 IDO 活性被 1-甲基色氨酸抑制时，成纤维细胞出现明显的凋亡现象；该研究还证实 IFN-和 1-甲基色氨酸联合治疗可改善心肌纤维化。Wang 等 38 的研究也发现在抑制 IDO 后小鼠的心功能改善，而皮下注射 KYN 后心肌重构明显加重；该研究还发现 IDO 及其代谢产物KYN 通过 AhR(芳香烃受体)-GATA4(GATA 结合蛋白 4)轴参与心肌重构的过程。尽管已经有充分的证据证明 IDO 和 KNY 在心肌重构中的作用，但 KP 的其他酶和代谢产物是否也在心肌重构发挥作用仍需进一步研究。未来在这方面的研究可能有助于开发针对 KP 改善心肌重构的新药。4 小结与展望随着对犬尿氨酸途径及其在心力衰竭中作用的深入研究，逐渐认识到 KP 不仅在心力衰竭的发生发展中发挥着重要作用，而且其代谢产物在预测心力衰竭患者的预后方面展现出潜在的价值。KP 代谢产物的变化与心力衰竭的病理生理过程（如氧化应激、炎症反应和心肌重构）密切相关，进一步揭示了心力衰竭复杂的病理生理机制。未来的研究应进一步探讨KP 在心力衰竭中的具体作用机制，特别是如何通过调控 KP 代谢产物来改善心力衰竭患者的临床症状和生活质量。此外，KP 的代谢产物作为生物标志物在心力衰竭的早期诊断和风险评估中的应用潜力值得进一步研究。综上所述，犬尿氨酸途径在心力衰竭的研究中显现出重要的临床意义。深入探索其在心力衰竭中的作用，可为心力衰竭的诊断和治疗提供新的策略和方向。参考文献：1 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018 J.中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.2 杜巍,胡大军.慢性心力衰竭患者血浆中松弛素-2 的水平及其与心衰预后关系的研究 J.湘南学院学报(医学版),2019,21(2):1-5.3 Berezin A E,Berezin A A.Biomarkers in heart failure:from research to clinical practice J.Annals of Laboratory Medicine,2023,43(3):225-236.4 苏旭.色氨酸/犬尿氨酸代谢途径在 ST 段抬高型心肌梗死患者中的预后研究 D.锦州:锦州医科大学,2019.5 Ala M,Eftekhar S P.The footprint of kynurenine pathway in cardiovascular diseases J.International Journal of Tryptophan 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