年产1000吨青霉素工厂基本工艺设计.doc

设计阐明书 年产1000吨青霉素生产工厂工艺设计学院：生物与农业工程学院专业：生物工程姓名：学号：日期：6月23日摘要 本设计以注射用青霉素为背景，青霉素是一种治疗革兰氏阳性菌引起各种疾病惯用药物，生产办法重要有化学合成法、半合成法、微生物发酵法。来进行年产1000吨青霉素发酵工段工艺设计，涉及如下几某些内容:青霉素背景知识及发酵生产工艺过程简介;物料衡算和热量衡算;环境规定及废物解决和。此外，此设计还绘制了发酵车间布置图、发酵工艺流程图以及对生产过程中产生废水、废气、废渣解决作了简朴简介。核心词:青霉素;发酵;工艺流程;生产目 录摘要21前言51.1青霉素发现51.2青霉素分子构造及分类61.3青霉素单位61.4作用机理61.5青霉素应用72生产工艺总述82.1 生产办法82.2 工艺流程图82.3 发酵工艺特点92.3.1菌种简介92.3.2菌种保藏92.3.3孢子制备92.3.4种子制备102.3.5发酵培养基简介102.3.6灭菌102.3.7发酵102.4 提炼工艺过程102.4.1发酵液预解决102.4.2提取112.4.3精制112.4.4成品鉴定113工艺条件计算123.1物料衡算123.1.1工艺技术指标及基本数据123.1.2发酵车间物料衡算133.1.3 1000t/a青霉素发酵车间物料衡算153.2 能量衡算153.2.1发酵热计算163.2.2换热面积计算163.2.3冷却水用量计算173.2.4蒸汽消耗量计算173.2.5无菌空气消耗计算184工厂设计194.1厂址选取194.1.1地理位置194.1.2周边环境194.1.3气候条件194.1.4厂址区域204.2工厂平面图204.2.1工厂总平面布置图204.2.2重要建构筑物215给排水225.1 生产用水状况概述及规定225.2 排水系统划分和废水运用226环保236.1 生产过程中“三废”排放状况236.2 解决方案236.3 噪声控制237节能247.1 能耗分析247.2 节能办法241前言1.1青霉素发现20世纪40年代此前，人类始终未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了变化这种局面，科研人员进行了长期摸索，然而在这方面所获得突破性进展却源自一种意外发现。1928年，英国细菌学家Fleming发现污染在培养葡萄球菌双蝶上一株霉菌能杀死周边葡萄球菌。她将此霉菌分离纯化后得到菌株经鉴定为点青霉，并将这菌所产生抗生物质命名为青霉素。当前世界青霉素年需求量为3.8万吨，但直接作为注射剂使用青霉素G和作为口服剂使用青霉素V仅占所有青霉素产品20%，除了此外3%5%作为兽药或饲料添加剂使用外，大某些青霉素是作为制备6-氨基青霉素烷、7-氨基脱乙酰氧基头孢烯酸或氯亚甲基头孢烯母核原料，通过这些母核中间体转化成高附加值产品推向市场。据预计，在世界范畴内当前对6-氨基青霉素烷需求量约为25800吨，到将达到32800吨；对7-氨基脱乙酰氧基头孢烯酸需求量约为6000吨，到为7000吨。到，世界基本药物中，仅羟氨苄青霉素、氨苄青霉素和头孢氨苄3个品种世界需求量将达17800吨。上述三种产品占抗感染药物原料药78%，用于生产这些半合成产品所需消耗青霉素约占所有产量3/4。1953年5月，中华人民共和国第一批国产青霉素诞生，揭开了中华人民共和国生产抗生素历史。在1996年得到迅速扩展，当时全球青霉素原料药年产销量达4万吨左右，其中中华人民共和国青霉素在国际市场份额占到30%，且出口量猛增。截至当前，中华人民共和国青霉素年发酵能力在1500吨以上有华北制药3200吨，哈药集团为2100吨，山东鲁抗为1290吨，这三大青霉素生产公司年发酵能力为6590吨，年发酵能力超过1000吨公司尚有四川制药厂、河北制药集团和张家口制药总厂。中华人民共和国当前是世界上最大青霉素生产国，青霉素原料重要出口市场是：印度、韩国、日本、台湾、德国、荷兰、爱尔兰、法国、香港和美国，这十大市场共计占中华人民共和国总出口量82%。青霉素工业钾盐生产能力已占世界生产能力40000吨40%，实际产量占世界35.29%，特别是进入，中华人民共和国原料药产量中有七种青霉素系列产品均呈现增长趋势，其中哌拉西林增长了267%，以6-APA为中间体系列产品阿莫西林增长69%，产量近吨。1.2青霉素分子构造及分类 青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被称为青霉素G、peillinG、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。图1 青霉素分子构造式理化性质:青霉素足抗菌索一种，足指从青霉素培养液中提制分子中具有青霉素烷、能破坏细菌细胞壁并在细菌细胞繁殖期起杀菌作用一类抗生素，是第一种可以治疗人类疾病抗生索。青霉索类抗生索是-内酰胺类中一大类抗生索总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，重要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不但不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，导致死亡1。1.3青霉素单位当前国际上青霉素活性单位表达办法有两种:一是指定单位(unit );二是活性质量(g），最早为青霉素规定指定单位是:50mL肉汤培养基中恰能抑制原则金黄色葡萄菌生长最小青霉素剂量为一种青霉素单位。在后来，证明了一种青霉素单位相称于0.6g青霉素钠。因而青霉素质量单位为:0.6g青霉素钠等于1个青霉素单位。由此，lmg青霉素钠等于1667个青霉素单位(unit)2。1.4作用机理青霉素是内酰胺内抗生素，作用机理如下： （1）通过竞争细菌粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBP），抑制细胞壁粘肽合成，导致细菌细胞壁缺损，大量水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。细菌具备特定细胞壁合成需要合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBP）当-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶活性，是细胞壁合成受到阻碍，最后导致细胞溶解、细菌死亡。PBP按分子量不同可分为五种：每种又有若干亚型，这些PBP存在于细菌细胞质膜中，对细菌细胞壁合成起不同作用。最初青霉素生产菌是音符型青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。随后找到了适合于深层培养橄榄型青霉菌，即产黄青霉（P. chrosogenum），生产能力为100U/ml。通过X、紫外线诱变，生产能力达到10001500U/ml。随后通过诱变，得到不产生色素变种，当前生产能力可达6600070000U/ml。青霉素是抗生素工业首要产品。1.5青霉素应用临床应用:40近年，重要控制敏感金黄色葡糖球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起感染，对大多数革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。长处:毒性小，但由于难以分离除去青霉曝哩酸蛋白(微量也许引起过敏反映)，需要皮试。各种半合成抗生素原料:青霉素缺陷是对酸不稳定，不能口服，排泄快，对革兰氏阴性菌无效。氨节青霉素耐酸广谱;对抗绿脓杆菌磺节青霉素，耐酸、耐酶、口服乙氧蔡青霉素等。提供头抱菌素母核3。药理毒性:青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁合成。青毒索构造与细胞壁成分粘肽构造中D-丙氨酞-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肤酶，阻碍粘肽形成，导致细胞壁缺损，使细菌失去细胞壁渗入屏障，对细菌起到杀灭作用。青霉素类抗生索毒性很小，由于-内酰胺类作用于细菌细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类毒性较小，除能引起严重过敏反映外，在普通用量下，其毒性不甚明显。是化疗指数最人抗生素。但其青毒索类抗生素常用过敏反映在各种药物中居首位，发生率最高可达5-10%，为皮肤反映，体现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、血压下降、昏迷，最后惊厥，急救不及时可导致死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药发生率最高4。2生产工艺总述2.1 生产办法 青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个环节。菌种发酵:将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25 下培养710天，即可得青霉菌抱子培养物。用无菌水将抱子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌培养基中，通入无菌空气、搅拌，在27下培养2428h，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌具有苯乙酸前体培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量培养基。提取精制:将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH22.5条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，转入pH7.07.2缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子互换树脂(钠型)而制得5。2.2 工艺流程图图2 青霉素工艺流程图2.3 发酵工艺特点2.3.1菌种简介 青霉是产生青霉素重要菌种。广泛分布于空气、土壤和各种物上，常生长在腐烂柑桔皮上呈青绿色。当前己发现几百种，其中产黄青霉(Penicillumchrysogenum)、点青霉(Penicillum nototum)等都能大量产生青霉素。青霉素发现和大规模地生产、应用，不但对抗生素工业发展起了巨大推动作用，并且加上其她抗生素广泛使用，例如像磺胺药物，使人类平均寿命，再次延长了四岁。此外，有青霉菌还用于生产灰黄霉素及磷酸二酯酶、纤维素酶等酶制剂和有机酸。2.3.2菌种保藏 菌种保藏办法有:斜面菌种低温保藏法、砂土管保藏法、甘油封藏法、真空冷冻干燥法。2.3.3孢子制备 这是发酵工序开端，是一种重要环节。抗生素产量和成品质量同菌种性能以及同孢子和种子状况有密切关系。生产用孢子需通过纯种和生产能力检验，符合规定才干用来制备种子。保藏在砂土管或冷冻干燥管中菌种经无菌手续接入适合于孢子发芽或菌丝生长斜面培养基中，经培养成熟后挑选菌落正常孢子可再一次接入试管斜面。对于产孢子能力强及孢子发芽、生长繁殖快菌种可以采用固体培养基孢子，孢子可直接作为种子罐种子。2.3.4种子制备 种子制备是指孢子接入种子罐后，在罐中繁殖成大量菌丝过程，其目是使孢子发芽、繁殖和获得足够数量菌丝，以便接种到发酵罐当中去。种子制备所使用培养基及其他工艺条件，都要有助于孢子发芽和菌丝繁殖。 种子罐级数是在指制备种子需逐级扩大培养次数，普通依照种子生长特性、孢子发芽及菌体繁殖速度，以及发酵罐容积而定。青霉素种子制备普通为二级种子罐扩大培养。2.3.5发酵培养基简介 培养基是供微生物生长繁殖和合成各种代谢产物所需要按一定比例配制各种营养物质混合物。培养基构成和比例与否恰当，直接影响微生物生长、生产和工艺选取、产品质量和产量等。青霉素发酵培养基由碳源、氮源、无机盐及金属离子、添加前体、消沫剂五某些构成。2.3.6灭菌 在青霉素生产中，对培养基和发酵罐重要采用是湿热蒸汽灭菌和空气过滤除菌办法。2.3.7发酵 这一过程目重要是为了使微生物分泌大量抗生素。发酵开始前，关于设备和培养基必要先通过灭菌，后接入种子。接种量普通为520%。发酵周期一般为45天，但也有少于24小时，或长达二周以上。在整个过程中，需要不断通气和搅拌，维持一定罐温和罐压，并隔一段时间取样进行生化分析和无菌实验，观测代谢变化、抗生素产生状况和有无杂菌污染6。2.4 提炼工艺过程 2.4.1发酵液预解决 发酵液中杂质如高价无机离子(Fe2+，Ca2+，Mg2+)和蛋白质在离子互换过程中对提炼影响甚大，不利于树脂对抗生素吸取。如用溶媒萃取法提炼时，蛋白质存在会产生乳化，使溶媒合水相分离困难。对高价离子去除，可采用草酸或磷酸。如加草酸则它与钙离子生成草酸钙还能促使蛋白质凝固以提高发酵滤液质量。如加磷酸(或磷酸盐)，既能减少钙离子浓度，也利于去除镁离子。 Na5P3O10+Mg2+MgNa3P3O10+ 2Na+ 加黄血盐及硫酸锌，则前者有助于去除铁离子，后者有助于凝固蛋白质。此外，两者尚有协同作用。她们所产生复盐对蛋白质有吸附作用7。2K4Fe(CN)6+3ZnSO4 K2ZnFe(CN)62+2Na+ 为了有效去除发酵液中蛋白质，需加入絮凝剂。絮凝剂是一种能溶于水高分子化合物。具有诸多离子化基团(如一NH2，一COOH，一OH)。2.4.2提取 化学提取和精制目:从发酵液中制取高纯度、合乎药典抗生素成品。 由于发酵液中青霉素浓度很低，仅0.14.5%左右，而杂质浓度比青霉素高几十倍甚至几千倍，并且某些杂质性质与抗生素非常相近，因而提取精制是一件十分重要工作。 发酵液中常用杂质有:菌丝、未用完培养基、易污染杂菌、产生菌代谢产物、预解决需要加入杂质等。 在提炼过程中要遵循下面四个原则: 1、时间短 2、温度低 3、pH适中 4、勤清洗消毒 惯用提取办法有溶媒萃取法、离子互换法和沉淀法等8。2.4.3精制这是青霉素生产最后工序。对产品进行精制、烘干和包装阶段要符合“药品生产管理规范”规定。2.4.4成品鉴定 成品鉴定是依照药典规定逐项进行分析，涉及效价鉴定、毒性实验、无菌检查、热源质实验、水分测定、水溶液酸碱度及混浊度测定、结晶颗粒色泽及大小测定等。对于药典上未有规定新抗生素，则可参照相近抗生素，按经验规定某些指标。3工艺条件计算3.1物料衡算3.1.1工艺技术指标及基本数据（1）重要技术指标见表1.表1. 工艺计算基本数据指标名称指标数及单位发酵单位80000/ml年产量1000t成品效率1000/mg年工作日300天产品日产量3334kg发酵周期120h发酵罐装料系数0.75发酵辅助时间12h发酵期间补葡萄糖量1.6kg/（m3h）菌种培养时间40h放罐发酵单位3500u/mL菌种培养辅助时间10h倒罐率2.0%接种量15%提取总收率0.45（2） 种子培养基（g/L） KH2PO4 0.592,黄豆饼粉 16.50，葡萄糖 4.93，碳酸钙 0.15，硝酸钾 0.15，玉米油 0.236，油酸甘油酯 4.02，豆油 9.045，硅油 0.021.（3） 发酵初始培养基（g/L） KH2PO4 1.63，黄豆饼粉 45.30，葡萄糖 4.93，碳酸钙 0.15，硝酸钾 0.15，玉米油 0.79，油酸甘油酯 3.42，豆油 7.53，硅油 0.056.（4） 发酵培养基补料（g/L） 油酸甘油酯 16.571，豆油 19.333，氨水（26%）12.264。3.1.2发酵车间物料衡算 一方面计算生产1000kg活度为1000u/mg青霉素产品需耗用原材料及其她物料量9。（1） 放罐成熟发酵液量成熟发酵液放罐单位为3500u/mL，生产1000kg产品发酵液量为：公式中 45%-青霉素产品总提取率 98%-除去倒罐率2%后发酵成功率（2） 底罐都市发酵液量分为三个某些构成底料 种液量补料量底料物料用量：发酵培养基配方种液物料用量：培养基配方补料中豆油、油酸甘油酯、氨水各按用量计算，分别流加。（3）配制发酵液底料所用黄豆饼粉量公式中 45.3-发酵液底料含黄豆饼粉量（4） 种子培养液所需黄豆饼粉量公式中 16.50-二级种液含黄豆饼粉量（5） 生产1000kg青霉素产品需黄豆饼粉总量同理，可计算生产1000kg青霉素产品其她物料用量。（6） 耗用葡萄糖总量公式中 16.42-发酵液含葡萄糖量 4.93-种液含葡萄糖量（7） 碳酸钙耗用量（8） 硝酸钾耗用量（9） 磷酸二氢钾耗用量（10） 油酸甘油酸耗用量（11） 豆油耗用量（12） 玉米油耗用量（13） 硅油耗用量（14） 氨水（26%）耗用量3.1.3 1000t/a青霉素发酵车间物料衡算 由上述生产1000kg活度为1000u/mg青霉素产品需耗用原材料及其她物料量衡算成果，可求得1000t/a该青霉素发酵车间物料平衡计算。详细计算成果如表2.表2.1000t/a青霉素发酵车间物料衡算表物料名称生产1t青霉素物料量1000t/a青霉素成产物料量每日物料量成品青霉素量/kg100010003334发酵液量/m3647.9647.92160二级种液量/m397.297.2324黄豆饼粉/kg236152361578716葡萄糖量/kg8458845828193碳酸钙量/kg87.587.5291.7硝酸钾量/kg87.587.5291.7磷酸二氢钾量/kg849.6849.62832油酸甘油酸量/kg3126.33126.310421豆油量/kg5791.15791.119304玉米油量/kg406.8406.81356硅油量/kg29.2529.2597.5氨水量/kg59575957198573.2 能量衡算3.2.1发酵热计算发酵过程中热平衡方程式为: (1)生物热 通过生物合成热计算生物热，基本上生物热重要由葡萄糖氧化产生热量，其反映式如下: 据物料衡算知每周期葡萄糖用量为故每周期生物热为:(2)搅拌热由发酵工厂设计概论一得知书中: 由设备选型知由经验值得电机效率为则(3)蒸发热和辐射热由实际经验得普通 (4)发酵热 3.2.2换热面积计算 依照实际生产经验，冷却水进口温度为20，出口温度为23，发酵平均维持温度为25则又由发酵工厂工艺设计概论得知换热买面积计算公式为:式中:-发酵液每小时放出最大热量 -换热装置传热系数 -平均温差 本设计采用列管式换热器，查资料得其换热系数，故有换热面积 3.2.3冷却水用量计算 查表得水比热容为又水进口温度为 为保证冷却水充分取裕量系数为1.2则每周期冷却水用量 故每年冷却水用量为3.2.4蒸汽消耗量计算 本设计采用实罐灭菌，即先将蒸汽直接通入罐内与培养基混合，使罐温预热到80-90后，迅速将温度上升到120进行保温灭菌，普通先计算直接蒸汽混合加热用量，然后保温时间内蒸汽量按升温用蒸汽量得30-50%进行计算10。 (1)升温阶段蒸汽用量计算参照发酵工厂工艺设计一书公式:升温阶段蒸汽用量为式中 G-被加热料液量 C-料液比热容 -加热结束时料液温度 -加热开始时料液温度 -蒸汽烩， -热损失，普通为被加热料液量料液比热容本设计取 时为满足灭菌规定本设计取热损失则 (2)保温是蒸汽用量 (3)一周期蒸汽总用量(4)全年蒸汽用量 3.2.5无菌空气消耗计算 查阅参照文献得知青霉素发酵时好痒速率普通为由抗生素生产工艺学知耗氧速率与空气流量有如下关系式: 式中-耗氧速率， -进口空气氧含量 -出口空气氧含量 -空气流量，据普通生产经验有 又由前面物料衡算知故有每分钟无菌空气消耗量为:4工厂设计4.重要建构筑物表3.青霉素生产工厂建构筑物明细表编号名称规格（m）1动物房20X102锅炉20X103机修20X104配电20X105冷冻站20X106水站20X107青霉素生产区50X358制剂生产区20X159仓库10X1510车库10X1511食堂10X1512招待所10X1513休闲绿化区35X514科研质检楼20X7.515办公楼20X7.55给排水5.1 生产用水状况概述及规定 生产中用水5由三某些构成：工艺用水、冷却用水、洗涤用水。工艺用水指配料水和用来制备软水、无盐水等一次水，质量规定达到或接近都市自来水原则。工艺用水消耗量普通为总量5。90以上水是用来冷却，冷却水应尽量循环使用，其质量规定比工艺用水底，应不含泥沙、悬浮物，浊度普通不不不大于100度即可，但不应尚有对管道、设备有腐蚀性物质。洗涤用水普通为自来水或无菌水。5.2 排水系统划分和废水运用废水分两种：一是达到排放原则，可直接排放水；二是含杂质、有机化学物质较多水，需经废水回收站污水解决后方可排放。青霉素生产废水具有大量有机物，COD值高达1-2万mg/L。解决办法在加有青霉素废水曝气池中接种活性污泥，对微生物进行驯化控制进水值及反映温度，拟定适当好氧-厌氧解决周期，即曝气时间与闲置时间分派。运营时，按间歇式进水、反映、沉淀、排水、空载排泥工序在一种反映池内周期性进行，通过这样一种解决周期排出水即可达到排放原则。采用这种工艺解决青霉素废水，不必进行预解决，对表面活性剂降解去除率很高，硫酸根存在对反映不产生影响，采用自控技术使得具备间歇式系统运营实现自动化，管理简朴易行。由于这种兼氧净化系统不需要一沉池，二沉池和污泥回流系统，因而可减少占地，减少造价，同步该系统中沉淀时没有进、出水干扰，静沉，汲水分离效果好。反映池间歇进水、排放、高浓度污水是逐渐进入反映池，有数小时进水时间，且反映时流进污水只占反映池容积1/3-2/3，有稀释作用，因此耐浓度负荷冲击11。6环保6.1 生产过程中“三废”排放状况发酵工厂中排放出废水5、废气、废渣，特别是废水对环境污染最严重。在啤酒生产中，生产每吨产品排放发酵液，这些废水若不经解决，直接排入江河流域，会使水质严重污染。6.2 解决方案(1) 本车间发酵过滤后菌丝可供农村做肥料用。(2) 本厂设计拟在厂内特设一污水解决厂，对废水泄漏等要严密观测，解决后水必要符合污水综合排放原则。(3)不得将与生产无关用品带入车间。禁止在生产场合吸烟、进食及进行其她有碍制水卫生质量活动12。6.3 噪声控制控制噪声源发出，进行个人防护和控制噪声传播，在设备上以及值班室设立隔音装置。办法有吸声法、隔声法等。7节能7.1 能耗分析(1) 单位产品能耗5，重要工艺消耗质量和国内国际对比分析。(2) 重要指标应以国内国际先进水平作比较根据。7.2 节能办法(1) 一律不得选用已发布裁减机电产品及国家产业政策限制内产业序列和规模容量。(2) 余热、余压、放散可燃气体回收运用。8总结通过查阅有关参照文献，及进行物料衡算，热量衡算和厂址选取后，本设计以点黄青霉为菌种，采用补料分批发酵法进行青霉素生产。最后选取此厂建于桂林市大圩铁山工业园区内，厂房西面邻近G321广成线高速，交通以便。桂林市水，陆，空交通发达，可以有效减少运送成本。位于广西省桂林市漓江下游，地处平原，原料丰富。空气质量好，可以有效减少原材料成本。桂林有众多山水，绿化面积大，环境宜人，有助于工作人员身心健康，也有助于可持续发展参照文献1王聪.青霉索钠生产工艺优化研究天津大学化工学院.122俞文和，张淑清.抗生素工艺学M.上海:上海科学计数出版社，19893 PAk Elsever Lam Yu. Fermentation Technology：Industrial ApplicationsM.New York:Science Publishers Ltd，19904李钧.药物GMP文献化教程.中华人民共和国医药科技出版社.5俞文和.新编抗生素工艺学M.北京:中华人民共和国建材工业出版社，19966刘振宇.发酵工程技术与实践M.上海:华东理工大学出版社，7.丁德承等.化工环保设计手册M，化学工业出版社，1998.8 邬行彦.抗生素生产工艺学 M.北京：化学工业出版社，.9吴思方.生物工程工厂设计概论M.北京:中华人民共和国轻工业出版社,.10吴思方.发酵工厂工艺设计概论M.北京:中华人民共和国轻工业出版社，198711 Dries J，et al.High rate biological treatment of sulphate-rich wastewater in an acetate-fed EGSB reactor J.Biodegradation，1998:103-11112余龙江.生物制药工厂工艺设计化学工业出版社.8