低分子肝素在肾脏疾病中应用.ppt

低分子肝素在低分子肝素在肾脏疾病中疾病中应用用肝肝 素素 发发 展展 历历 史史1916 Mc lean 1916 Mc lean 发现一种抗凝物质发现一种抗凝物质-磷脂体磷脂体1918 Howell1918 Howell正式命名肝素正式命名肝素1930 Charles Best 1930 Charles Best 从牛肺脏中大量提取肝素从牛肺脏中大量提取肝素1935 Jean Choay 1935 Jean Choay 将肝素应用于临床将肝素应用于临床1940 1940 肝素治疗实验性肾小球肾炎有效肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942 Kolff 1942 Kolff 用其进行急诊血透用其进行急诊血透1965 Halpern 1965 Halpern 等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972 Wardle 1972 Wardle 等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化1978 1978 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)问世问世1986 1986 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于血透应用于血透1993 1993 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于深静脉血栓（应用于深静脉血栓（DVTDVT）1994 1994 低分子肝素用于治疗增殖性肾炎低分子肝素用于治疗增殖性肾炎普通肝素的基本药理作用普通肝素的基本药理作用抗凝、抗栓、促纤溶作用抗凝、抗栓、促纤溶作用抗炎作用抗炎作用调节细胞增殖作用调节细胞增殖作用扩张血管与降压作用扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢抗抗 凝、抗凝、抗 栓、促栓、促 纤纤 溶溶 作作 用用 催化催化AT-III灭活灭活IIa、Xa、IXa、XIa、XIIa；中和内皮细胞的电荷；中和内皮细胞的电荷；催化肝素辅助因子催化肝素辅助因子II灭活凝血酶；灭活凝血酶；抑制脂多糖、抑制脂多糖、INF-r诱导的诱导的MTF，PAI-2表达；表达；直接抑制血小板粘附；直接抑制血小板粘附；促进促进TFPI释放；释放；对对 肾肾 脏脏 的的 有有 益益 作作 用用肝素肝素肝素肝素血栓血栓血栓血栓细胞增殖活化细胞增殖活化细胞增殖活化细胞增殖活化细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解抗栓抗栓抗栓抗栓抑制抑制抑制抑制增强增强增强增强抗抗 炎炎 作作 用用q 抑制炎症趋化：抑制炎症趋化：干扰粘附分子（干扰粘附分子（L-selecin、P-selectin）抑制趋化因子（抑制趋化因子（MCP-1）q 抑制合成炎症因子（抑制合成炎症因子（TNF-、IL-4、IL-6）q 抑制分泌组织蛋白酶（抑制分泌组织蛋白酶（cathepsin G、NAG、弹性蛋白酶）弹性蛋白酶）q 抑制补体活化抑制补体活化q 阻止阻止CIC与肾小球基底膜结合与肾小球基底膜结合调调 节节 细细 胞胞 增增 殖殖 作作 用用小剂量肝素：小剂量肝素：抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖 促进内皮细胞和成纤维细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖大剂量肝素：大剂量肝素：抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖扩扩 张张 血血 管管 与与 降降 压压 作作 用用直接活化直接活化bFGF受体受体促进促进bFGF与其受体作用与其受体作用促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放NO促进促进cAMP的形成的形成促进促进ATP敏感钾通道活化敏感钾通道活化血管平滑血管平滑肌松弛肌松弛调调 节节 细细 胞胞 外外 基基 质质 的的 代代 谢谢细细胞胞外外基基质质减减少少合成减少合成减少降解增加降解增加逆转逆转逆转逆转IVIV型胶原型胶原型胶原型胶原mRNAmRNA高表达高表达高表达高表达阻断阻断阻断阻断IVIV型胶原型胶原型胶原型胶原形成胶原纤维形成胶原纤维形成胶原纤维形成胶原纤维促进内皮细胞促进内皮细胞促进内皮细胞促进内皮细胞表达表达表达表达t-PAt-PA促进促进促进促进MMP-9MMP-9表达表达表达表达普普 通通 肝肝 素素 的的 缺缺 点点易引起出血并发症易引起出血并发症相对生物半衰期短相对生物半衰期短可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促进骨质吸收。进骨质吸收。影响脂质代谢影响脂质代谢干扰血小板功能干扰血小板功能低分子肝素低分子肝素1长长固定固定高高无需无需低低小小抗抗 Xa:IIa 活性比值活性比值血浆半衰期血浆半衰期清除速率清除速率生物利用度生物利用度aPTT 监测监测对对 PF4 的敏感性的敏感性对血小板抑制作用对血小板抑制作用普通肝素普通肝素=1短短不固定不固定低低需要需要高高大大 肝肝 素素 与与 低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 不不 同同内源系统内源系统外源系统外源系统XIIaXIaIXaIIaXaATIII灭活作用II纤维蛋白原(凝血酶)纤维蛋白VIIIaXIIXIIXVIIIVIIIaVIIaTFTENASE凝血酶原酶接触因子VVaCa2 PL.X低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 作作 用用 机机 制制注：以下以克赛为例注：以下以克赛为例作作 用用 机机 理理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)低 分 子 肝 素 的 优 点n n不易引起出血并发症不易引起出血并发症n n相对生物半衰期长相对生物半衰期长n n不易导致骨质疏松不易导致骨质疏松n n具有良性降脂作用具有良性降脂作用n n细胞保护作用细胞保护作用n n对血小板影响小对血小板影响小与普通肝素相比较与普通肝素相比较l 生产制造过程生产制造过程生产制造过程生产制造过程l 肝素的来源肝素的来源肝素的来源肝素的来源 l 盐的性质盐的性质盐的性质盐的性质l 平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布l 分子链末端的结构分子链末端的结构分子链末端的结构分子链末端的结构l 抗抗抗抗Xa:IIaXa:IIa活性比值活性比值活性比值活性比值l 药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性l 临床循证临床循证临床循证临床循证低分子肝素间的不同克赛和速碧林有什么不同克赛和速碧林有什么不同n n解聚方法不同解聚方法不同解聚方法不同解聚方法不同n n法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐n n速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质，亚硝酸化合物是一的生产过程中所使用的一种物质，亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制）制）n n克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐而制得的低分子肝素钠盐克赛和速碧林有什么不同克赛和速碧林有什么不同n n制备工艺不同制备工艺不同制备工艺不同制备工艺不同n n克赛通过碱性解聚法制得，其分子片段的未降解端有克赛通过碱性解聚法制得，其分子片段的未降解端有双键结构，完整的保留有两个活性位点，可以有效的双键结构，完整的保留有两个活性位点，可以有效的和和ATIIIATIII结合结合n n速碧林通过硝酸解聚后，通过亚硝酸脱氢基的作用，速碧林通过硝酸解聚后，通过亚硝酸脱氢基的作用，会破坏一个活性位点，最终只有一个活性位点和会破坏一个活性位点，最终只有一个活性位点和ATIIIATIII结合结合J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin速碧林速碧林Enoxaparin克赛克赛Dalteparin法安明法安明Parnaparin栓复欣栓复欣ardeparintinzaparinCY 222certoparinHeparin(PM)普通肝素普通肝素%片段 7500 道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段 2500道尔顿 低分子肝素的分子量分布各种低分子肝素性质比较 低分子肝素低分子肝素 商品名商品名 抗抗Xa:抗抗Iia 平均分子量平均分子量 Enoxaparin Lovenox 4:1 4170 Clexane Dalteparin Fragmin 3.5:1 5000 Nadroparin Nadroparin Fraxiparine 3 Fraxiparine 3.2:1 45002:1 4500 Logiparn Tinzaparin 1.9:1 4500 Ardeparin Normiflo 2.0:1 6000低分子肝素的临床应用低分子肝素的临床应用低分子肝素临床应用优势低分子肝素临床应用优势生物利用度高生物利用度高半衰期长半衰期长出血危险小出血危险小剂量个体化剂量个体化可皮下注射可皮下注射低分子肝素治疗肾脏疾病的机理低分子肝素治疗肾脏疾病的机理 抗炎作用抗炎作用 内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞 促进过氧化物歧化酶释放促进过氧化物歧化酶释放促进过氧化物歧化酶释放促进过氧化物歧化酶释放 保护内皮细胞不受氧自由基损伤保护内皮细胞不受氧自由基损伤保护内皮细胞不受氧自由基损伤保护内皮细胞不受氧自由基损伤 血小板血小板血小板血小板 抑制中性粒细胞活化血小板抑制中性粒细胞活化血小板抑制中性粒细胞活化血小板抑制中性粒细胞活化血小板 增强增强增强增强NONONONO的作用的作用的作用的作用 抑制内皮素的作用抑制内皮素的作用抑制内皮素的作用抑制内皮素的作用 补体补体补体补体 抑制二种途径的补体活化抑制二种途径的补体活化抑制二种途径的补体活化抑制二种途径的补体活化 酶酶酶酶 抑制酶的表达：包括抑制酶的表达：包括抑制酶的表达：包括抑制酶的表达：包括 肝素酶肝素酶肝素酶肝素酶 金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶 组织蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶 中性粒细胞酶中性粒细胞酶中性粒细胞酶中性粒细胞酶 弹力酶等弹力酶等弹力酶等弹力酶等低分子肝素治疗肾脏疾病的机理低分子肝素治疗肾脏疾病的机理 抗炎作用抗炎作用中性粒细胞中性粒细胞 抑制抑制PMNs趋化趋化 抑制抑制PMNs活化活化 阻止细胞内酶的释放阻止细胞内酶的释放淋巴细胞淋巴细胞 抑制其介导的自身免疫反应抑制其介导的自身免疫反应凝血作用凝血作用 抑制其导致的炎症反应抑制其导致的炎症反应 低分子肝素治疗肾脏疾病的机理低分子肝素治疗肾脏疾病的机理 抗增殖作用抗增殖作用抑制抑制G1期细胞增殖期细胞增殖抑制钙离子转运抑制钙离子转运抑制蛋白激酶抑制蛋白激酶C抑制原癌基因表达抑制原癌基因表达n 抑制醛固酮合成抑制醛固酮合成n 促进心钠素释放促进心钠素释放n 刺激肾内多巴胺的合成刺激肾内多巴胺的合成 低分子肝素治疗肾脏疾病的机理低分子肝素治疗肾脏疾病的机理 利尿作用利尿作用 LMWHLMWH可减轻肾小球系膜增殖硬化可减轻肾小球系膜增殖硬化在肾炎模型中在肾炎模型中LMWHLMWH可明显减少肾小球细胞可明显减少肾小球细胞数，抑制系膜细胞增殖和表达数，抑制系膜细胞增殖和表达-平滑肌动蛋白等，平滑肌动蛋白等，导致系膜溶解增加，细胞外基质导致系膜溶解增加，细胞外基质IVIV型胶原纤连蛋型胶原纤连蛋白积聚减轻，还可增加白积聚减轻，还可增加MMP-9mRNAMMP-9mRNA的表达。的表达。凝血酶纤维蛋白致肾毒性作用机制凝血酶纤维蛋白致肾毒性作用机制肾小球血管丛血栓形成肾小球血管丛血栓形成肾小球血管丛血栓形成肾小球血管丛血栓形成 缺血性损伤缺血性损伤缺血性损伤缺血性损伤诱发血中单核诱发血中单核诱发血中单核诱发血中单核-巨噬细胞的趋化作用巨噬细胞的趋化作用巨噬细胞的趋化作用巨噬细胞的趋化作用对肾脏固有细胞的毒性作用对肾脏固有细胞的毒性作用对肾脏固有细胞的毒性作用对肾脏固有细胞的毒性作用凝血酶细胞生物学效应凝血酶细胞生物学效应(1)内皮细胞内皮细胞诱导细胞粘附分子的表达诱导细胞粘附分子的表达诱导多种细胞因子的表达诱导多种细胞因子的表达增加血管的通透性增加血管的通透性单个核细胞单个核细胞/巨噬细胞、巨噬细胞、淋巴细胞淋巴细胞细胞增殖细胞增殖产生多种细胞因子产生多种细胞因子化学趋化作用化学趋化作用成纤维细胞成纤维细胞细胞增殖细胞增殖产生多种细胞外基质产生多种细胞外基质化学趋化作用化学趋化作用血管平滑血管平滑肌细胞肌细胞细胞增殖细胞增殖细胞收缩细胞收缩产生细胞因子产生细胞因子产生细胞外基质成分产生细胞外基质成分凝血酶细胞生物学效应凝血酶细胞生物学效应(2)纤维纤维蛋白蛋白原原细细胞生胞生物学物学作用作用致有丝分裂作用致有丝分裂作用促血管活性物质释放促血管活性物质释放对细胞迁移的影响对细胞迁移的影响凝血凝血酶促酶促进肾进肾小球小球ECMECM沉积沉积直接作用直接作用间接作用间接作用刺激多种刺激多种ECMECM成分的合成分的合成如成如FNFN、LNLN、Col-1Col-1、4 4，纤维蛋白原，纤维蛋白原诱导其他致纤维化因子诱导其他致纤维化因子的表达如的表达如TGF-TGF-，诱导，诱导PAI-1PAI-1，抑制，抑制PAPA及纤溶及纤溶酶活化及酶活化及MMPMMP及其他蛋及其他蛋白酶的活化，诱导白酶的活化，诱导TIMPTIMP对对 内内 皮皮 细细 胞胞 的的 作作 用用促进纤维蛋白形成，并沉积于内皮细胞表面促进纤维蛋白形成，并沉积于内皮细胞表面促进纤维蛋白形成，并沉积于内皮细胞表面促进纤维蛋白形成，并沉积于内皮细胞表面 凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶内内内内皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞上上上上特特特特异异异异性性性性受受受受体体体体促进促进促进促进内皮细胞增殖内皮细胞增殖内皮细胞增殖内皮细胞增殖内皮细胞激活内皮细胞激活内皮细胞激活内皮细胞激活内皮间隙增大内皮间隙增大内皮间隙增大内皮间隙增大及生物活性分子渗透到内皮细胞下及生物活性分子渗透到内皮细胞下及生物活性分子渗透到内皮细胞下及生物活性分子渗透到内皮细胞下炎性损伤炎性损伤炎性损伤炎性损伤损伤内皮功能损伤内皮功能损伤内皮功能损伤内皮功能诱导内皮细胞诱导内皮细胞诱导内皮细胞诱导内皮细胞 P-E-P-E-选择素、选择素、选择素、选择素、ICAM-ICAM-、VCVM-VCVM-过分表达过分表达过分表达过分表达促进促进促进促进炎性细胞粘附炎性细胞粘附炎性细胞粘附炎性细胞粘附导致内皮细胞脱壁导致内皮细胞脱壁导致内皮细胞脱壁导致内皮细胞脱壁血管基膜裸露血管基膜裸露血管基膜裸露血管基膜裸露放大凝血过程放大凝血过程放大凝血过程放大凝血过程诱导内皮细胞表达诱导内皮细胞表达诱导内皮细胞表达诱导内皮细胞表达PAI-PAI-1降低局部纤溶酶活性降低局部纤溶酶活性降低局部纤溶酶活性降低局部纤溶酶活性纤维蛋白沉积纤维蛋白沉积纤维蛋白沉积纤维蛋白沉积+促进炎性细胞促进炎性细胞促进炎性细胞促进炎性细胞纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白内内内内皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞作为内皮细胞铺展、作为内皮细胞铺展、作为内皮细胞铺展、作为内皮细胞铺展、增殖、临时基质增殖、临时基质增殖、临时基质增殖、临时基质促进血管样促进血管样促进血管样促进血管样结构形成结构形成结构形成结构形成覆盖在肾小球覆盖在肾小球覆盖在肾小球覆盖在肾小球内皮细胞表面内皮细胞表面内皮细胞表面内皮细胞表面破坏内皮细破坏内皮细破坏内皮细破坏内皮细胞单层结构胞单层结构胞单层结构胞单层结构内皮屏内皮屏内皮屏内皮屏障作用障作用障作用障作用覆盖在肾小球覆盖在肾小球覆盖在肾小球覆盖在肾小球内皮细胞表面内皮细胞表面内皮细胞表面内皮细胞表面ICAM-2ICAM-2表达表达表达表达介导炎性介导炎性介导炎性介导炎性细胞浸润细胞浸润细胞浸润细胞浸润炎症炎症炎症炎症反应反应反应反应+对对 肾肾 小小 球球 系系 膜膜 细细 胞胞 作作 用用凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶系系系系膜膜膜膜细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面相相相相应应应应受受受受体体体体促进系膜细胞增殖促进系膜细胞增殖促进系膜细胞增殖促进系膜细胞增殖促进系膜细胞促进系膜细胞促进系膜细胞促进系膜细胞表达明胶酶表达明胶酶表达明胶酶表达明胶酶 B B细胞外基细胞外基细胞外基细胞外基质降解质降解质降解质降解干扰细胞外基质干扰细胞外基质干扰细胞外基质干扰细胞外基质的生理降解过程的生理降解过程的生理降解过程的生理降解过程诱导金属蛋白酶抑制物诱导金属蛋白酶抑制物诱导金属蛋白酶抑制物诱导金属蛋白酶抑制物TIMP-1 TIMP-1 及及及及 TIMP-2 TIMP-2 的生成的生成的生成的生成肾小球硬化肾小球硬化肾小球硬化肾小球硬化肾小球结构重塑肾小球结构重塑肾小球结构重塑肾小球结构重塑+凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶+系膜细胞表系膜细胞表系膜细胞表系膜细胞表面相应受体面相应受体面相应受体面相应受体上调上调上调上调tPAtPA及及及及PAI-PAI-表达表达表达表达 (1:100)(1:100)肾小球内纤维肾小球内纤维肾小球内纤维肾小球内纤维蛋白沉积增加蛋白沉积增加蛋白沉积增加蛋白沉积增加局部纤溶活性降低局部纤溶活性降低局部纤溶活性降低局部纤溶活性降低系膜基质降低减少系膜基质降低减少系膜基质降低减少系膜基质降低减少细胞外细胞外细胞外细胞外基质积聚基质积聚基质积聚基质积聚结构重塑结构重塑结构重塑结构重塑肾小球硬化肾小球硬化肾小球硬化肾小球硬化LMWHLMWH在肾脏疾病中的应用在肾脏疾病中的应用 低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用 低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用 低分子肝素在血透中的应用低分子肝素在血透中的应用 低分子肝素应用中注意事项低分子肝素应用中注意事项低分子肝素 在肾病综合征中的应用肾肾 病病 综综 合合 征征 大量蛋白尿（大量蛋白尿（）低蛋白血症（低蛋白血症（30g/L）水肿水肿 高脂血症高脂血症诊断标准：诊断标准：血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血血 栓栓 形形 成成 类类 型型1 1 血栓形成发病率在血栓形成发病率在10%-40%10%-40%。2 2 血栓形成类型血栓形成类型肾静脉血栓肾静脉血栓肢体深静脉血栓形成肢体深静脉血栓形成肺梗塞肺梗塞其他部位静脉形成其他部位静脉形成动脉血栓形成动脉血栓形成血栓形成、栓塞的机理血栓形成、栓塞的机理v促凝物质的增多（促凝物质的增多（Fib、因子）因子）v抗凝物质的减少（抗纤溶酶、抗凝物质的减少（抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）抗胰蛋白酶等）v血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）v纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱v血液粘滞度增高血液粘滞度增高v利尿药物的不合理应用利尿药物的不合理应用v大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗v内皮损伤内皮损伤肾肾 病病 综综 合合 症症 的的 抗抗 凝凝一般治疗：一般治疗：低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重对症治疗：对症治疗：降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药抗凝治疗：抗凝治疗：小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素 目前国内提倡应用目前国内提倡应用低分子肝素低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 治治 疗疗 机机 制制LMWHLMWH+NS修补电荷屏障修补电荷屏障抗栓抗凝治疗抗栓抗凝治疗抗炎抗增殖作用抗炎抗增殖作用利尿作用利尿作用低分子肝素低分子肝素(克赛克赛)在肾病综合征中的应用在肾病综合征中的应用*李丽慧 中国实用内科杂志 2000年4月 第20卷 第4 期低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用LMWH皮下注射较静脉注射效果好皮下注射较静脉注射效果好 LMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合生溶栓作用通过促进内皮细胞合生t-PA，皮下注，皮下注射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高100倍，倍，而静脉注射后而静脉注射后t-PA与与AT形成形成1：1复合物减少内皮细胞的复合物减少内皮细胞的吸收。吸收。皮下注射以皮下注射以40mg/12h效果最好效果最好 LMWH的半衰期为的半衰期为12小时，因此以小时，因此以1/12h的给药方法最的给药方法最为合理，效果也最好。为合理，效果也最好。李丽慧 中国实用内科杂志 2000年4月 第20卷 第4 期肾肾 病病 综综 合合 征征 抗抗 凝凝 时时 机机q血浆白蛋白血浆白蛋白6g/Lq抗凝血酶浓度抗凝血酶浓度1mg/L低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用体重体重克赛用量克赛用量65kg65kg0.4ml0.4ml65kg65kg0.6ml0.6ml低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用狼疮性肾炎狼疮性肾炎肾小球内凝血肾小球内凝血肾小球基底膜负电荷肾小球基底膜负电荷纤维蛋白沉积纤维蛋白沉积炎症因子活化炎症因子活化低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用慢性肾炎慢性肾炎 在慢性肾炎残余肾功能损伤在慢性肾炎残余肾功能损伤机制中，机制中，血液粘滞度升高血液粘滞度升高是一个是一个不可乎视的重要因素，因此，对不可乎视的重要因素，因此，对于非血透慢性肾炎患者的抗凝治于非血透慢性肾炎患者的抗凝治疗也很重要，低分子肝素对慢性疗也很重要，低分子肝素对慢性肾功能的治疗正处于尝试阶段。肾功能的治疗正处于尝试阶段。低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用q对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月月 静脉注射静脉注射6 6次，口服洛汀新次，口服洛汀新10mg/d10mg/dq治治疗疗组组是是在在上上述述药药物物治治疗疗基基础础上上加加用用低低分分子子量量 肝肝 素素 (E En no ox xa ap pa ar ri in n)，根根 据据 体体 重重 每每 日日 皮下注射，酐清除率皮下注射，酐清除率20ml/min20ml/min 者剂量减半。者剂量减半。杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期尿蛋白肌酐清除率(g/24h)(ml/min)对照组0周4周8周12周观察组0周4周8周12周组别例数注：配对检验治疗前后比较，*，*；两组治疗前后差值比较，。低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用*120100806040200121086420-8-6-4-202 468为低分子量肝素治疗开始时间与低分子量肝素治疗前比较，*低分子量肝素治疗前后尿蛋白定量和肌酐清除率的变化尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)时间(周)尿蛋白定量(g/24小时)杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用q低分子量肝素同样具有抗炎、抗增殖作用，可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成，可促进系膜细胞释放组织因子途径抑制物防治肾小球内凝血q药代动力学研究证实，即使肾功能明显损害时(肌酐清除率15ml/min)也可安全使用，因此低分子量因此低分子量肝素完全有可能代替普通肝素治疗肾小球疾病肝素完全有可能代替普通肝素治疗肾小球疾病杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用LMWH LMWH 对对 糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 作作 用用 防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张 防止肾小球基底膜增厚防止肾小球基底膜增厚防止肾小球基底膜增厚防止肾小球基底膜增厚 恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障 减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生 低分子肝素在血透中的应用低分子肝素在血透中的应用血液透析时的抗凝血液透析时的抗凝 肝素抗凝法肝素抗凝法 枸椽酸抗凝法枸椽酸抗凝法 前列腺素抗凝法前列腺素抗凝法 其它抗凝法（水蛭素、噻氯匹定）其它抗凝法（水蛭素、噻氯匹定）目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分 子肝素已逐渐增多子肝素已逐渐增多子肝素已逐渐增多子肝素已逐渐增多低 分 子 肝 素 剂 量 与 用 法血透时预防血凝块形成 血透时预防血凝块形成 体重(kg)血透开始时注射克赛剂量 650.4ml700.6ml若血透时间超过若血透时间超过4 4小时，应再给予较少剂量克赛，此后血透小时，应再给予较少剂量克赛，此后血透所用剂量应根据初次血透观察到的效果进行调整。在有出血所用剂量应根据初次血透观察到的效果进行调整。在有出血危险性病人血透，克赛用量应是常用剂量的一半。危险性病人血透，克赛用量应是常用剂量的一半。低分子肝素对血透中的影响低分子肝素对血透中的影响UHUHLMWHLMWH（Enoxaparin)Enoxaparin)ACTACT延长倍数延长倍数延长倍数延长倍数1.7-2.01.7-2.01.1-1.31.1-1.3PTTPTT延长倍数延长倍数延长倍数延长倍数2.4-2.72.4-2.71.3-1.71.3-1.7血肌酐变化血肌酐变化血肌酐变化血肌酐变化(1(1、4 4次次次次)64.2%64.2%、64.1%64.1%62.7%62.7%、61.9%61.9%透析器无凝血例数透析器无凝血例数透析器无凝血例数透析器无凝血例数15.9%15.9%21.6%21.6%管路滤网凝血管路滤网凝血管路滤网凝血管路滤网凝血20.5%20.5%22.3%22.3%穿刺点压迫时间穿刺点压迫时间穿刺点压迫时间穿刺点压迫时间8 8 分钟分钟分钟分钟6 6 分钟分钟分钟分钟透析器复用情况透析器复用情况透析器复用情况透析器复用情况4 4 次次次次/个个个个4 4 次次次次/个个个个于平 中华器官移植杂志 1998年7月 第19卷 第3期0级：无凝血块1级：数根纤维凝血2级：成束纤维凝血(需生理盐水冲洗)3级：完全凝结透析器内凝血情况(%)012Enoxaparin组*UFH组。丁小强 中国临床医学杂志 1998年12月 第5卷 第4期肝素在高危出血倾向患者血透中的应用肝素在高危出血倾向患者血透中的应用与无肝素透析比较，应用LMWH(Enoxaparin)血液透析，体外循环凝血现象少，透析器复用次数增多，尿素氮肌酐清除率高(P0.01,P0.001)，透析后空心纤维容积下降百分比小(P0.001)。透析器内凝血情况(%)012无肝素组 34457低分子肝素组*81364(Enoxaparin)。万建新 中国现代医学杂志 2000年6月第10卷 第6期*袁伟杰 上海地区透析患者血脂改变的调查 Chin J NephrolMHD透透 析析 患患 者者 血血 脂脂 情情 况况袁伟杰 上海地区透析患者血脂改变的调查 Chin J NephrolMHD MHD 患患 者者 血血 脂脂 动动 态态 变变 化化SHSH与与LMWHLMWH对血透患者血脂的影响对血透患者血脂的影响袁伟杰 中华肾脏病杂志 2000年6月 第16卷 第3期TCTC：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异TGTG：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异SHSH与与LMWHLMWH对血透患者脂蛋白的影响对血透患者脂蛋白的影响袁伟杰 中华肾脏病杂志 2000年6月 第16卷 第3期SHSH与与LMWHLMWH对血透患者脂酶的影响对血透患者脂酶的影响袁伟杰 中华肾脏病杂志 2000年6月 第16卷 第3期低分子肝素对血透患者血小板数低分子肝素对血透患者血小板数量及平均体积的影响量及平均体积的影响尿尿 毒毒 症症 时时 血血 凝凝 学学 异异 常常 血小板功能障碍与肾功能减退的程度有关。血小板功能障碍与肾功能减退的程度有关。当当Scr10mg/dl时，血小板功能正常；时，血小板功能正常；Scr10mg/dl时，血小板功能异常。时，血小板功能异常。血血 小小 板板 异异 常常 的的 原原 因因原因涉及多种因素，如尿毒素、代谢性原因涉及多种因素，如尿毒素、代谢性酸中毒等。酸中毒等。对于血液透析患者来说，还要考虑抗凝对于血液透析患者来说，还要考虑抗凝剂应用对血小板负面影响。剂应用对血小板负面影响。肝素对血小板的副作用肝素对血小板的副作用“肝素诱导的血肝素诱导的血小板减少症（小板减少症（HIT）”对象对象49例维持血液透析患者，男性例维持血液透析患者，男性20例，女例，女性性29例，例，年龄年龄4576岁，平均岁，平均岁。岁。透析时间在透析时间在15年，平均年，平均年。年。分为普通肝素组（分为普通肝素组（UFH，24例）与低分例）与低分子肝素组（子肝素组（LMWH，25例）。例）。所有患者均使用促红细胞生成素。所有患者均使用促红细胞生成素。观察时间与指标观察时间与指标 分别在使用抗凝剂分别在使用抗凝剂3月前后，于透析前抽月前后，于透析前抽血检测血小板计数（血检测血小板计数（PLT）、血小板平）、血小板平均体积（均体积（MPV）。）。结结 果果 两组患者在使用抗凝剂前血小板计数均两组患者在使用抗凝剂前血小板计数均较正常值低（较正常值低（p）使用抗凝剂后，两组患者血小板计数较使用抗凝剂后，两组患者血小板计数较使用前没有显著改变；且两组间比较也使用前没有显著改变；且两组间比较也没有显著差异。没有显著差异。两组患者两组患者MPV使用抗凝剂前均高于正常使用抗凝剂前均高于正常对照对照两组患者血小板两组患者血小板MPV在使用抗凝剂后均在使用抗凝剂后均较使用前减小较使用前减小使用使用UFH组患者血小板组患者血小板MPV显著低于显著低于LMWH组患者组患者MPV（p）对照组对照组对照组对照组UFHUFHLMWHLMWH使用前使用前使用前使用前使用后使用后使用后使用后使用前使用前使用前使用前使用后使用后使用后使用后PLTPLT200.00200.0051.02 51.02 128.22128.2248.19*48.19*148.00148.0050.1950.19*134.05134.0570.73*70.73*139.54139.5448.6448.64*MPVMPV9.209.200.92 0.92 9.879.871.551.55*9.319.311.361.36 10.4810.482.132.13*9.719.711.321.32 LMWHLMWH、UFHUFH对血小板对血小板PLTPLT、MPVMPV的影响的影响*p0.05 vs control；p0.05 使用后使用后vs使用前；使用前；p0.05 HMWH vs UFH 血小板平均体积在使用抗凝剂前比正常对照组血小板平均体积在使用抗凝剂前比正常对照组血小板平均体积在使用抗凝剂前比正常对照组血小板平均体积在使用抗凝剂前比正常对照组显著增大，在使用抗凝剂显著增大，在使用抗凝剂显著增大，在使用抗凝剂显著增大，在使用抗凝剂3 3月后，月后，月后，月后，MPVMPV均显著均显著均显著均显著减小。减小。减小。减小。同时，使用低分子肝素患者的同时，使用低分子肝素患者的同时，使用低分子肝素患者的同时，使用低分子肝素患者的MPVMPV较使用普通较使用普通较使用普通较使用普通肝素患者肝素患者肝素患者肝素患者MPVMPV大，差别显著。大，差别显著。大，差别显著。大，差别显著。血小板体积增大是因为血小板转换速度加快，血小板体积增大是因为血小板转换速度加快，血小板体积增大是因为血小板转换速度加快，血小板体积增大是因为血小板转换速度加快，新生血小板形成增加所致，后者是由于骨髓干新生血小板形成增加所致，后者是由于骨髓干新生血小板形成增加所致，后者是由于骨髓干新生血小板形成增加所致，后者是由于骨髓干细胞增加血小板的形成以及释放之故。细胞增加血小板的形成以及释放之故。细胞增加血小板的形成以及释放之故。细胞增加血小板的形成以及释放之故。结论结论小小 结结LMWH较较SH的血透中的优越性的血透中的优越性 剂量准确，易于个体化剂量准确，易于个体化 单次静脉注射，操作方便单次静脉注射，操作方便 抗凝效果佳，出血并发症少抗凝效果佳，出血并发症少 对血脂影响小，保护肾功能对血脂影响小，保护肾功能 低分子肝素应用中注意事项 副副副副 作作作作 用用用用q偶有出血，主要发生于其他危险因素并存的情况下q偶有血小板减少症q极少有注射部位皮肤坏死或小血肿q偶有过敏性反应q转氨酶增高，通常是一过性的禁禁禁禁 忌忌忌忌 症症症症q低分子肝素过敏q有低分子肝素引起的血小板减少症病史q与凝血障碍有关的出血征象或增加出血危险性，除了非肝素诱导的弥漫性血管内凝血外q容易出血的器质性病变(如活动性消化性溃疡)q脑血管出血性意外q急性细菌性心内膜炎药药药药 物物物物 相相相相 互互互互 作作作作 用用用用q阿斯匹林、抵克立得，非类固醇类消炎药合用可增加出血危险性，应密切监测q应用口服抗凝药，糖皮质类固醇和右旋糖酐患者，小心应用速碧林q由低分子肝素治疗转化为口服抗凝药治疗，注意临床监测 应应应应 用用用用 注注注注 意意意意q常规检查血小板计数q慎用于肝功能不全，肾功能不全，难以控制的高血压，容易引起出血的器官病变q严重肾功能不全者减量应用克赛q克赛不可用于肌肉注射q出血是过量的主要临床征象，应检查血小板计数和其他凝血指标q轻度出血时克赛减量或推迟应用，一般不需要特别的治疗q鱼精蛋白仅应用在严重的病例。鱼精蛋白主要中和克赛的抗凝作用，仍保留一些抗Xa因子活性。1ml硫酸鱼精蛋白可以中和1mg克赛过过过过 量量量量 的的的的 处处处处 理理理理总总 结结 随着高凝状态对肾脏疾病的危害及对残余肾随着高凝状态对肾脏疾病的危害及对残余肾随着高凝状态对肾脏疾病的危害及对残余肾随着高凝状态对肾脏疾病的危害及对残余肾功能的损伤被越来越被重视，功能的损伤被越来越被重视，功能的损伤被越来越被重视，功能的损伤被越来越被重视，LMWHLMWH在肾脏疾在肾脏疾在肾脏疾在肾脏疾病中的应用也越来越广泛。同时，病中的应用也越来越广泛。同时，病中的应用也越来越广泛。同时，病中的应用也越来越广泛。同时，LMWHLMWH对血对血对血对血脂及钙磷代谢影响的研究的不断深入，其在肾脏脂及钙磷代谢影响的研究的不断深入，其在肾脏脂及钙磷代谢影响的研究的不断深入，其在肾脏脂及钙磷代谢影响的研究的不断深入，其在肾脏疾病治疗中的地位也越来越突出。因此，应进一疾病治疗中的地位也越来越突出。因此，应进一疾病治疗中的地位也越来越突出。因此，应进一疾病治疗中的地位也越来越突出。因此，应进一步提高对步提高对步提高对步提高对LMWH