加拿大天然健康产品质量、监管要求及胆宁片注册、认证、出口实践.pdf

书书书中 国 药 品 标 准 ，（）第一作者简介：许雯雯，高级工程师；研究方向：新药开发与中药国际化研究。：；：通信作者简介：詹常森，教授级高级工程师；研究方向：中药现代化与成果转化研究。：；：加拿大天然健康产品质量、监管要求及胆宁片注册、认证、出口实践许雯雯，詹常森（上海和黄药业有限公司 上海中药固体制剂创新工程技术研究中心，上海 ）摘要：加拿大作为药品监管水平和国际影响力较高的国家，已明确承认中成药的药品身份。中成药在加拿大申请产品许可证，需要提交产品的安全性、有效性和高质量的支持性证据。本文通过介绍加拿大天然健康产品的质量、监管要求，为中成药在加拿大注册、认证和上市应用提供参考；同时介绍胆宁片在加拿大成功注册、认证和出口实践，为中药国际化提供借鉴和启示。关键词：加拿大；天然健康产品；监管；胆宁片；中药国际化中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（，）：，：；随着中华传统医药文化在海外的影响力逐步扩大，中药已被全世界越来越多的消费者所认识和接受。为推动中医药走向世界，使其能更好地造福于全球公众健康，国务院将“推动中药类产品海外注 中 国 药 品 标 准 ，（）册和应用”作为“十四五”发展规划的主要任务之一。加拿大是多元文化的国家，中医药在 世纪的二三十年代随早期华人进入加拿大后，得到了广泛应用 。年，加拿大正式实行 天然健康产品管理办法（，），将中药列入天然健康产品（，）的管理范畴；中药和非处方药一起由加拿大卫生部天然健康产品与非处方药品局（，）进行监管。这一举措，正式承认了中成药在加拿大作为 的合法地位。因此，国内越来越多的中成药企业将加拿大作为海外市场开拓的第一站。允许申请人引用 专论来支持其产品的安全性、有效性和质量，根据使用专论的程度，产品许可申请被分为 个类别（见表），申请人必须正确识别申请类别，否则申请将被拒绝，中成药可选择专论申请（类）、传统申请或非传统申请（类或类）。限制中成药在加拿大成功注册的原因一方面是技术标准未达到加拿大相关法规要求，另一方面是安全性问题。因此，提高中成药的质量控制水平和安全性是中药国际化战略的重要方向。表 申请类别及其描述 等级描述类完整引用单个 专论的所有参数。每份申请只能参考单个 专论，并且不允许修改专论的任何参数（例如，在类申请中不接受使用“大意声明为”）。类由 个或 个以上 专论支持的一般申请、传统申请及以下情况：完全由单个 专论支持的申请，措辞与专论稍有差异，但不能改变专论的含义（例如，可使用“大意声明为”）；完全由 专论组合支持的申请，措辞与专论稍有差异，但不能改变专论的含义（例如，可使用“大意声明为”）；完全由 专论组合支持的申请，并添加了加拿大营养文件中列出的常见水果或蔬菜。具有特定适应证声称的顺势疗法申请在类中不被接受。类包括需要全面评估（上述类或类未涵盖的）的一般申请、传统申请和顺势疗法申请，包括但不限于以下情况：具有独特安全性和 或有效性特征的新型制剂和 或剂量输送系统的产品。引用主文件以支持产品的安全性、有效性和 或质量的申请（主文件是药用成分或原料药的制造商直接向 提供的专有信息，无需向产品许可证申请人披露）。有成分（配方）组合问题（包括专论涵盖的部分），可能需要进行安全评估的产品（例如，刺激性泻药联合利尿药、体重控制成分 声明与利尿药联合使用、组合激素效应产品、组合镇静成分）。这些组合将根据具体情况进行审查。部分引用专论信息但包含专论中未规定的参数。如专论中未明确剂型或给药途径，需要进一步评估。具有特定适应证声称的顺势疗法申请。注：包含非传统申请以及所有不能归类于专论申请（类）、传统申请和顺势疗法申请类型的产品申请。加拿大 的成品质量要求 要求申请人在提交 产品许可申请时，提供一份全面的成品质量标准（，），作为市场准入条件的一部分 。由一系列的检测项目、相关分析方法和可接受标准组成，这些可接受标准以限度值、范围或其他描述来表示。建立了一套 都必需遵循的、与其用途相适应的可接受标准。应包含每种药用成分的鉴别和数量、各种纯度、效价（含量测定或生物活性分析）及对应的限度标准等。如果产品类别或成分包含在 专论中，还应参考专论的质量标准部分，以确定 是否需要进行特定检测。另外，天然健康产品成分数据库（，）中也列出了各种成分的附加标准、专属性检测方法等信息，在制定 时应充分考虑这些信息。常规检测项目 数量 应详细说明每单位剂量中药用成分的数量，药用成分的数量可通过含量测定或定量投料来确定。对于药用成分是单一化学实体、含有标准化组成成分的产品或生物活性成分已知的产品，可在成品阶段根据药典（如美国药典 、欧洲药典 等）中恰当的分析方法或验证后的内部方法进行定量分析，其限度标准应符合相关药典标准或为标签数量的 （规定含量测定成分的含量上下限）。如果 的处方非常复杂，难以通过有效的分析方法进行药用成分的含量测定，可通过投料来进行量化，投料分量通常表示为每单位剂量（如每片）中含原料药（药材 饮片）的重量（如 ），其数量应完全符合标签声明。生产工艺规程和批记录等应清楚地记录生产过程中实施的控制措施，以确保制剂中所含药用成分达到每单位剂量的标签数量。中 国 药 品 标 准 ，（）鉴别鉴别包括成品的物理性状（如形状、颜色等）和成品中每一个药用成分的鉴别。如果成品中药用成分没有适用的鉴别方法，可在原料阶段进行鉴别。草药产品的鉴别技术包括宏观 感官鉴别（包括植物的某个部分或整株植物的明确形态和解剖学特征；颜色、气味和味道等）、显微鉴别和化学鉴别（包括色谱法、光谱法和 指纹图谱法等），应结合植物学特征和化学鉴别来排除替代品 掺假物。微生物微生物检查应在成品阶段进行。如果未对成品进行微生物检查，则应作出科学合理的论证。通常要求检测的微生物包括需氧菌、污染真菌（霉菌和酵母菌）、沙门氏菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，都应用药典（、等）或世界卫生组织（）方法测定，微生物限度标准应符合相应药典（如 、和英国药典 ）中的规定。重金属重金属可以在成品阶段采用 、药典或任何其他国际公认的方法测定，可接受的限度见表 。当重金属浓度限度用 或其他单位表示时，要确保每种重金属不超过每日摄取上限。以胆宁片成品总砷含量限度计算为例：胆宁片每片重 ，日推荐用量为 片（次 片，日次），每日总用量为 ，以成年人的体重为 进行计算得出胆宁片的总砷含量应小于 ，每日最大摄取量小于 ，即满足 规定的总砷每日摄取上限 。若在原材料阶段进行重金属检测，可参考 中的计算示例。表 成品的重金属限度 检查项成人每日摄取上限限度总砷 口服：；外用：有机砷 仅当总砷超过限度时检测：无机砷 仅当总砷超过限度时检测：镉 口服：；外用：铅 口服：；外用：总汞 口服：；外用：甲基汞 仅当总汞含量超过甲基汞限值时检测：六价铬（如适用）口服：；外用：锑（如适用）外用：残留溶剂 应避免使用一些已知会引起不可接受的毒性的溶剂（类溶剂），如果不能避免使用类溶剂，则需要在使用前充分论证合理性。对于一些毒性较不严重的溶剂（类溶剂），应进行限制，以防止患者出现潜在的不良反应。如切合实际，应尽可能使用低毒溶剂（类溶剂）。这些溶剂的清单可查阅 残留溶剂指导原则。残留溶剂应根据 或 规定的方法，使用气相色谱法（）和高效液相色谱法（）进行测定，残留限度应符合 或 限制。如果在 生产过程中仅使用 类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查，干燥失重不超过 。农药残留含有植物药材、藻类、菌类或非人类动物药材或其提取物的产品，应根据 、美国食品药品管理局的农药分析手册 或 农药筛选方法中列出的多残留量测定法进行农药残留检测，限度应符合 要求。特定检测项目 真菌毒素（例如黄曲霉毒素）要求对含有人参和花生的产品或者含有源自这两者的任何物质（如人参叶、花生油）的产品进行黄曲霉毒素测定，因为它们可能由于落后的农业生产方式和不利的储存条件而被黄曲霉毒素污染。如果药用成分存在真菌污染的记录或可能存在真菌污染，则需要进行霉菌毒素检测。对黄曲霉毒素（）设定的限度标准为 （），对黄曲霉毒素 的限度标准为 （）。虽然黄曲霉毒素是一种常见的霉菌毒素污染物，但其他霉菌毒素（如赭曲霉毒素 ）可能也值得关注。申请人有责任确定哪些真菌毒素可能对健康构成风险，并确定这些真菌毒素的测试方法和限度标准。中 国 药 品 标 准 ，（）其他申请人应根据 中所有成分的特性制定相应的检测参数。如，含有蓝藻的 应检测微囊藻毒素（限度为 ），含蜂王浆或蜂蜜的产品不得检出抗菌素残留（硝基呋喃残留和氯霉素），动物药材不得检出性激素，植物药材需要检测灰分、水分等。不同剂型性能检测 中还需要包含能反应剂型性能参数的额外检测项目，详见表 。崩解根据 的第 节，需要为整片吞服的口服固体 制定崩解时限标准，例如素片、普通包衣片、硬胶囊或软胶囊。崩解时限检查法应使用 官方方法 或其他药典方法。崩解时限的判定标准应基于产品的常规崩解时间，但通常素片不得超过 、普通包衣片不得超过 。对于在生理范围内属于高溶解性（在 ，“剂量”除以“溶解度”所得的体积小于 ）、能快速溶出的 （在 、和 条件下，内溶出度大于 ），崩解试验可以用溶出度试验代替。咀嚼产品无需进行崩解和溶出度试验。溶出度溶出度试验用于测定活性物质（通常是单一成分）从口服固体制剂（如片剂或胶囊剂）中的释放，通常是比崩解更可靠的质量控制检测项。常释制剂通常进行单点测定即可。对调释制剂，应建立合适的试验条件和取样方法。例如，缓释制剂应采用多时间点取样，延迟释放制剂应采用二阶段试验（连续或平行使用不同的释放介质）。对于缓释制剂 ，如果可获得不同释放速率处方的人体生物利用度数据，则可根据体内 体外相关性来设置可接受标准；如果没有这些数据，而且药物释放与体外试验条件显示依赖关系时，则应根据已获得的批次数据来制订可接受标准。单位剂量均匀度这包括制剂的重量差异和制剂中活性成分的含量均匀度两种概念。通常质量标准中只列入其中之一，当活性成分低于总重量的 时两项都需要检测。应为重量差异、填充量或填充均匀性设置可接受标准。单位剂量均匀性试验应采用 或 中的方法测定并符合相应的标准。抑菌效力若 中添加了抗菌防腐剂，必须评估对成品抗菌保护的有效性。试验必须在成品制剂上进行，检测方法和判定标准应符合药典规定（例如，现行 ；）。成品制剂中的抑菌剂有效浓度应低于对人体有害的浓度，并且应处于保护产品所需的最低有效浓度。表 不同剂型所需的物理检测项目 剂型性状崩解时限或溶出度溶出度重量差异平均重量单位剂量均匀度抑菌效力黏附力 剥离力总释放次数 容器递送剂量均一性片剂、胶囊剂等片剂，快速溶出片剂或胶囊剂，缓释片剂或胶囊剂，延迟释放口服溶液和混悬液外用制剂透皮贴剂定量制剂注：该试验通常在开发和稳定性研究期间进行，不包含在质量标准中；：这包括所有常释剂型，但明示或暗示药用成分快速起效或快速释放的剂型除外；：缓释剂型包括缓慢释放、联合释放、定时释放剂型；：延迟释放剂型包括肠溶片和肠溶胶囊；：如定量吸入制剂（气雾剂、喷雾剂、粉雾剂）或定量鼻用制剂（气雾剂、喷雾剂、粉雾剂）等 加拿大 注册审批、生产认证和上市后监管要求加拿大卫生部有关健康产品和食品的监管机构为健康产品与食品局（，），下设治疗药品局、食品局和 等 个分支，组织架构见图 。中成药在加拿大是由 进行注册审批、生产认证和上市后监管。产品上市后，消费者不需要医生处方即可在药店或中 国 药 品 标 准 ，（）商店购买。加拿大 食品和药品法令（，）中的产品分类见图 。图 加拿大健康产品与食品局组织架构 图 加拿大 食品和药品法令 产品分类 中成药要进入加拿大市场，其质量必须符合加拿大 天然健康产品质量指南 要求，的质量控制项目与 中华人民共和国药典（）要求大体相同，的药用成分通常来源于自然界，因此 对成品中外源性污染物的检测比较重视，对农药残留、重金属及有害元素、有机溶剂残留等均提出了限度要求，而 中这些要求有的体现在制剂通则，有些在具体品种检查项下规 定；强调对含量测定规定上下限，也提出了含量上下限要求；微生物控制方面，的限度要求高于 参考的各国药典，但检测项目稍有差异；对鉴别试验，中国和加拿大比较接近，若无法对成品中每一个药用成分进行鉴别，可对原料药（药材 饮片）进行鉴别，建议将药用植物种植和采集质量管理规范（）和药品生产质量管理规范（）应用于药材供应链中，以确保充分鉴别、质量控制和批次间的一致性。另外，的标签覆盖的内容更全面。要求在 的内、外标签上明确标示所含药用成分的通用名（拉丁名）、专属名（原植物名）、单位剂量中每个药用成分的原料药当量（，）和产品的风险信息（包括与其使用相关的任何警告、注意事项、禁忌证或已知不良反应），外标签上还应额外列出产品所含非药用成分的通用名。基于 可使用的成分开发了专论，并定期进行修订 。现有的 专论包含 种单一成分专论（）和 类产品专论（）的安全性、有效性和质量信息。产品专论中还包含传统中药成分（，）专论，参考 一部（英文版）、：、等书籍，已收载 种中草药成分。若申请人引用专论进行注册，可加快审评进度。认可 作为传统申请途径的有效性证据，但产品的药用成分及数量、给药途径、剂型、剂 中 国 药 品 标 准 ，（）量、服药周期、制备方法（传统）应完全与 中的规定相同。由于传统申请途径不能出现治疗严重疾病（如癌症、抑郁症等）的声称，允许对 中的功能主治修改以使声称更适合非处方产品。当支持 在人体应用的安全性和有效性证据不足时，申请人可能需要向 提交临床试验申请，的第部分描述了 临床试验的要求，与临床试验的要求相似 ，但 的第 部分考虑了 的独特方面。涉及的剂型仅限于口服、外用给药途径，剂型要求为片剂、胶囊剂、液体制剂、散剂、软膏等多种形式，我国大部分传统中药制剂（不包括中药注射剂、栓剂）都符合 。由于加拿大本国没有药典，天然健康产品质量指南 参考了许多其他国家或国际标准，目前认可 、法国药典（）、国际药典（）、日本药典（）和美国食品化学法典（）中的标准、检测方法和限度，国内企业在注册过程中可参考以上药典的要求，对产品质量标准进行提升，从而形成系统的成品质量控制国际标准，对接国际先进水平。中成药获得加拿大 上市许可证（）后，国内生产企业还必须获得加拿大卫生部批准的境外生产场地认证（），需要报送以下 类 、等文件：场地、设备、人员、质量保证、工艺卫生程序、运营、召回、产品质量标准、稳定性、留样、记录、无菌产品（如适用）。加拿大卫生部视文件审核情况决定是否进行现场核查。加拿大进口的 必须按照 第 部分的 标准（或相当的标准）进行制造、包装、标签、进口、分销和储存。加拿大进口商应持有场地许可（，），国内生产商持有的 应列入进口商的 ，由 进行关联审批，并在批件有效期前 日申请续签。产品许可证持有人应将加拿大境内发生的严重不良反应和加拿大境内外发生的严重非预期不良反应在得知相关信息的 日内报告给加拿大卫生部，进口 进行销售的 持证商需要每年提交不良反应年度总结报告，若卫生部认为 在批准的条件下使用存在安全性问题，会要求产品许可证持有人在 日内提交一份不良反应总结报告。可以在药店和诊所、医院等医疗机构销售，也可以进行广告宣传（不得超出标签和产品许可证范围）。在加拿大上市前，要提前做好产品在加拿大的知识产权保护，包括外包装的工业品识别登记、商标注册、产品专利保护、商品名保护等。产品外包装设计应符合加拿大消费者的喜好。另外，加拿大的公共医疗保险只覆盖了住院期间的药品费用，大部分情况下，居民需要自己承担药品费用，因此国内企业在选择注册品种时还应综合考虑产品的成本和定价。胆宁片加拿大注册、认证、出口实践与启示胆宁片是上海和黄药业独家品种，是 年上海市获批的第一个中药新药。该品种遵循中医“六腑以通为用”、“胆病从肝论治”的理论，针对肝郁气滞型慢性胆囊炎，由大黄、虎杖、青皮、白茅根、陈皮、郁金、山楂七味中药配伍组成，具有疏肝利胆、清热通下的功效，用于肝郁气滞、湿热未清所致的右上腹隐隐作痛、食入作胀、胃纳不香、嗳气、便秘；慢性胆囊炎见上述证候者 。产品上市后在上海市科委中药现代化专项的支持下进行了持续的科技创新研究，基本阐明了药效物质基础和作用机理，开展了质量标准提升和上市后临床再评价研究。年 月在中药现代化成果的基础上启动胆宁片加拿大注册工作。年 月，胆宁片（加拿大商品名：）通过 的类 传统申请途径获得产品上市许可证（：），是目前国内唯一获得加拿大卫生部批准其适应证（慢性胆囊炎）的中成药。年 月生产现场核查，年月通过加拿大境外生产场地认证（，：）。年 月出口运抵加拿大多伦多鲁珀特王子港（），月正式在加拿大药店和医疗机构应用。历时 年，胆宁片成功实现了中成药以药品身份进入国际市场。胆宁片在加拿大注册选择了药典药材 药典品种 传统药物注册策略：方中所有药材均被 收载，成品收载于 ，有 余年临床应用历史。基于国内新药研究、上市后现代化研究、临床有效性和安全性研究证据，加拿大卫生部认可了 收载的胆宁片的全部功能主治，既有中医“疏肝利胆、清热 通 下”功 效，也 有 西 医“慢 性 胆 囊 炎”适应证。胆宁片在国内现行标准遵循 胆宁片项下的各项技术规定，加拿大标准在此基础上进行了如下提升：（）制定药用成分的含量范围：通过生产工艺物料平衡来说明对生产过程中所有成分投料分量的控制，并基于 多批大生产规模批次的胆中 国 药 品 标 准 ，（）宁片成品含量数据，制定了药效成分的含量上下限；（）增加药用成分的定性指标：增加成品中郁金和白茅根的薄层色谱鉴别，以确保全方 味药材均有质量控制指标；（）增加微生物检查项：按照 四部通则 项下方法，增加金黄色葡萄球菌检查项；（）增加重金属检测：按照 四部通则 或通则 项下的方法，增加成品中重金属的含量限度，并对分析方法进行论证；（）增加残留溶剂检测：由于胆宁片在生产过程中使用了乙醇提取，按照 项下的方法和限度增加乙醇残留溶剂检测；（）增加农药残留检测：按照 项下方法和限度增加 项农药残留检测。胆宁片成品的 标准和加拿大标准见表 。表 胆宁片成品 标准和加拿大注册标准对比 项目 标准加拿大注册标准性状本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味甘、苦鉴别薄层色谱应含有虎杖对照药材、山楂对照药材、橙皮苷对照品的特征斑点薄层色谱应含有虎杖对照药材、山楂对照药材、橙皮苷对照品、郁金对照药材、白茅根对照药材的特征斑点含量测定大黄素和大黄酚总量 崩解时限 重量差异 微生物需氧菌总数 霉菌和酵母菌总数 大肠埃希菌不得检出 不得检出 奈胆盐革兰阴性菌 沙门菌不得检出 不得检出 金黄色葡萄球菌不得检出 重金属及有害元素总砷 镉 铅 总汞 甲基汞 农药残留量不过定量限乙醇溶剂残留 注：检验规则：当总汞的含量低于甲基汞的极限时，不需要测定甲基汞；：农药残留量执行美国药典 项下检测项目在进行注册和生产认证的同时，做好胆宁片的加拿大知识产权保护工作。胆宁片在 年完成了工业品外观识别登记和“上药”牌商标注册，在 年获得 专利。为了正确指导消费者选择和使用胆宁片，并适应加拿大 标签管理规定，胆宁片加拿大说明书在国内说明书的基础上补充了药用成分信息和安全性信息。如标示出每片含有的药材提取物量或生药量（：），并增加了药材的基原及部位描述，标示了非药用成分。安全性方面以“注意事项”和“禁忌症”进行了充分表达，增加了“肾结石患者请在使用前咨询医师”、“肠梗阻患者、不明原因腹痛或肠道的任何炎症（如阑尾炎、结肠炎、克罗恩病、肠易激综合等）患者请勿服用”等。胆宁片在加拿大注册、认证和出口应用的成功实践，给我国中药行业以下启示：一、“药典药材 药典品种 传统功效、基于国内证据”的注册路径是一条符合中医药特点和我国中药企业实际实力的可行的注册路径，可以推广应用到部分 中国药典 收载品种；二、中药现代化研究成果可以有效支撑中成药在国外的注册、认证和出口应用，体现了中药现代化的必要性和国外对中药现代化的认可；三、基于整体观的质量控制模式，有利国内标准和国际标准接轨。标签（说明书）标示了 ，也就固定了关键工艺控制点及生产工序每一步得率参数，对产品注册上市后的生产质量稳定性提出了更高要求；针对外源性污染物安全性的全面控制，对原料药材及成品的生 中 国 药 品 标 准 ，（）产、运输、贮存过程提出了更高要求；等等。四、胆宁片加拿大上市的持证商、生产商、出口商均为上海和黄药业有限公司，上述“三权合一”有利于企业在实现中药国际化的同时，有效地保护自身权利。参考文献 郭治昕，赵利斌，王利民，等 加拿大天然保健品的最新立法及对中药进入该国的影响 世界科学技术 中医药现代化，（）：，（）：，：，：，：，赵胜楠，赵士杰，屠佳峰，等 加拿大天然药品上市许可制度的研究与实践 中国药事，（）：，（）：中华人民共和国药典 年版 一部 ：（收稿日期：）