枸橼酸西地那非片剂说明指导书.doc

枸橼酸西地那非片剂说明书-辉瑞制药
【药品名称】
枸橼酸西地那非片
【英文或拉丁名】
Sildenafil Citrate Tablets
【商品名】
万艾可
【关键成份】
枸橼酸西地那非
【化学名】
1-[4-乙氧基-3-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氢-吡唑并［4,3d]嘧啶-5-基）苯磺酰］-4-甲基哌嗪枸橼酸盐
【结构式及分子式、分子量】
结构式名:枸橼酸西地那非

分子式:C22H30N6O4S·C6H8O7
分子量:666.70
【性状】
本品为蓝色菱形薄膜衣片。
【药理毒理】
本品是诊疗勃起功效障碍口服药品。它是西地那非枸橼酸盐，一个环磷酸鸟苷（cGMP）特异5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。
    作用机制
    阴茎勃起生理机制包含性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）释放。NO激活鸟苷酸环化酶，造成环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够经过抑制海绵体内分解cGMP5型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）作用。当性刺激引发局部NO释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量西地那非不起作用。
    体外试验显示西地那非对PDE5含有选择性。它对PDE5作用远较对其它已知磷酸二酯酶强（是对PDE1作用80多倍、对PDE2或PDE4作用1000多倍）。西地那非对PDE5选择性大约为对PDE34000倍，因为后者和心肌收缩力控制相关，故该特点相关键意义。西地那非对PDE5作用约是对PDE6作用10倍。PDE6是存在于视网膜中一个酶。西地那非对PDE6选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常原因。
    除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌和骨骼肌内也发觉低浓度PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5抑制，可能是其增强一氧化氮抗血小板聚集作用（体外试验）、抑制血小板血栓形成（体内试验）和舒张外周动静脉（体内试验）基础。
    药效学
    西地那非对勃起反应作用:对器质性或心理性勃起功效障碍患者进行8个双盲、抚慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和连续时间发觉:服用西地那非后，性刺激引发勃起较抚慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评定西地那非药效。经硬度计测量发觉，勃起反应通常随西地那非剂量和血浆浓度增加而增强。一项测定药效连续时间试验显示，药效可连续至4小时，但反应较2小时时弱。
    西地那非对血压影响:健康男性志愿者单剂口服西地那非100毫克，造成卧位血压下降（平均最大降幅8.4/5.5毫米汞柱）。服药后1～2小时血压下降最显著，服药后8小时则和抚慰剂组无差异。25毫克、50毫克或100毫克西地那非对血压影响相同，故这一作用和药品剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药品患者这种作用更大（见"禁忌症"）。
图1 健康志愿者坐位收缩压较服药前改变均值
※[图片:22861.BMP]※
    西地那非对心脏参数影响:正常男性志愿者单剂口服本品至100毫克，未发生有临床意义心电图改变。
    相关研究提供了西地那非对心输出量影响资料。在一个小规模开放性、非对照前期试验中，8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40毫克西地那非。
    该试验结果见表1。静息状态下，患者收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100毫克西地那非平均峰值血药浓度高2～5倍，但上述患者运动时血流动力学应答仍存在。

    西地那非对视觉影响:单剂口服100毫克和200毫克药品后，经Farnsworth-Munsell-100色调检验发觉有一过性蓝/绿颜色分辨异常，其发生和剂量相关；峰效应时间靠近血药浓度峰值时间。这一现象和该药品对PDE6抑制作用一致。PDE6参与视网膜中光传导。研究表明，服用2倍于最大推荐剂量药品时，本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。
【吸收、分布、消除】
本品口服后吸收快速，绝对生物利用度约为40％。其药代动力学参数在推荐剂量范围内和剂量成百分比。消除以肝脏代谢为主（细胞色素P450同功酶3A4路径），生成一有活性代谢产物，其性质和西地那非近似。细胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4 ）强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）和细胞色素P450（CYP450）非特异性抑制物如西咪替丁和西地那非适用时，可能会造成西地那非血浆水平升高（见"使用方法和用量"）。西地那非及其代谢产物消除半衰期约为4小时。
    健康男性志愿者单剂口服西地那非100毫克后，平均血药浓度图2:
图2    健康男性志愿者平均血浆西地那非浓度

    吸收和分布:本品吸收快速。空腹状态下口服30至120分钟（中位值60分钟）后达成血浆峰浓度（Cmax）。在和高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟60分钟，Cmax平均下降29％。西地那非平均稳态分布容积（Vss）为105升，说明其在组织中有分布。西地那非及其关键循环代谢产物（N－去甲基化物）全部有大约96％和血浆蛋白结合。蛋白结合率和药品总浓度无关。
    据健康志愿者服药90分钟后精液检验结果，可推知患者服药后精液中西地那非量不足服药剂量0.001％。
    代谢和排泄:西地那非关键经过肝脏微粒体酶细胞色素P4503A4（关键路径）和细胞色素P4502C9（次要路径）清除。关键循环代谢产物是西地那非N－去甲基化物，后者将被深入代谢。N－去甲基代谢产物含有和西地那非相同PDE选择性，在体外，它对PDE5作用强度约为西地那非50％。此代谢产物血浆浓度约为西地那非40％，故西地那非药理作用大约有20％来自于其代谢产物。
    口服或静脉给药后，西地那非关键以代谢产物形式从粪便中排泄（约为口服剂量80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量13％）。经过人群药代动力学研究得到患者药代动力学参数值和健康志愿者相同。
    特殊人群药代动力学
    老年人:健康老年志愿者（≥65岁）西地那非清除率降低，游离血药浓度比年轻健康志愿者（18～45岁）约高40％。
    肾功效不全:有轻度（肌酐清除率＝50～80毫升/分）和中度（肌酐清除率＝30～49毫升/分）肾损害志愿受试者，单剂口服西地那非50毫克药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率≥30毫升/分）志愿受试者，西地那非清除率降低，和无肾脏受损同年纪组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和Cmax几乎加倍。
    肝功效不全:肝硬变（Child－Pugh分级A级和B级）志愿受试者西地那非清除率降低，和同年纪组无肝损害志愿者相比，AUC和Cmax分别增高84％和47％。
    所以，年纪65岁以上、肝功效损害、严重肾功效损害会造成血浆西地那非水平升高。这类患者起始剂量以25毫克为宜（见"使用方法和用量"）。
【适应症】
西地那非适适用于诊疗勃起功效障碍。
【使用方法和用量】
对大多数患者，推荐剂量为50毫克，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5～4小时内任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。
    下列原因和血浆西地那非水平（AUC）增加相关：年纪65岁以上（增加40％）、肝脏受损（如肝硬化，增加80％）、重度肾损害（肌酐清除率<30毫升/分，增加100％）、同时服用强效细胞色素P4503A4抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑（增加200％）、红霉素（增加182%）、saquinavir（增加210%）〕。因为血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者起始剂量以25毫克为宜。
    一项在无HIV感染健康受试者中进行研究表明，Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高（AUC增加了11倍，见"药品相互作用"）。鉴于此，提议同时服用ritonavir患者，每48小时内用药剂量最多不超出25毫克。
西地那非可增强硝酸酯降压作用，故服用任何剂型一氧化氮供体和硝酸酯患者，禁服西地那非。
【不良反应】
上市前经验：在全球范围临床试验中，三千七百多名患者（年纪19～87岁）服用了西地那非。其中五百五十多名患者诊疗时间在十二个月以上。
    在抚慰剂对照临床试验中，试验组因不良事件停药率（2.5％）较抚慰剂组（2.3％）无显著差异。不良事件通常是短暂、性质多为轻到中度。
    在多种形式临床试验中，试验组患者汇报不良事件通常相同。固定剂量试验中，一些不良事件发生随剂量增加而增加。通常，灵活剂量试验更能反应药品推荐剂量使用方法，试验中所见不良事件性质和固定剂量试验相同。
    在灵活剂量、抚慰剂对照临床试验中，按推荐方法服用西地那非（按需服药），患者汇报了以下不良事件：
表2.按需服药、灵活剂量II/III期临床试验中，
≥2％患者汇报、且试验组多于抚慰剂组不良事件
不良事件
汇报不良事件患者百分比
试验组
（N＝734）
抚慰剂
（N＝725）
头痛
16％
4％
潮红
10％
1％
消化不良
7％
2％
鼻塞
4％
2％
尿道感染
3％
2％
视觉异常*
3％
0％
腹泻
3％
1％
眩晕
2％
1％
皮疹
2％
1％
    *视觉异常：轻度和一过性，关键表现为视物色淡，但也有光感增强或视物模糊。在这些试验中，只有一名患者因视觉异常而停药。
    以下不良事件即使发生率>2％，但试验组和抚慰剂组发生率相同。它们是：呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。
    在固定剂量试验中，消化不良（17％）和视觉异常（11％）在100毫克剂量组比低剂量组常见。超出推荐剂量范围时，不良事件表现和前相同，但汇报频度增加。
    以下为对照临床试验中，发生率<2%不良事件。尚不能肯定其发生是否由西地那非所致。在此包含了那些可能和用药相关事件，但省略了轻微事件和不正确汇报。
    全身反应：面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、寒战、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外损伤。
    心血管系统：心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓形成、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。
    消化系统：呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、胃肠炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功效异常、直肠出血、齿龈炎。
    血液和淋巴系统：贫血和白细胞降低症。
    代谢和营养：口渴、水肿、痛风、不稳定性糖尿病、高血糖、外周性水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。
    骨骼肌肉系统：关节炎、关节病、肌肉痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。
    神经系统：共济失调、肌张力过高、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、多梦、反射迟缓、感觉迟钝。
    呼吸系统：哮喘、呼吸困难、喉炎、咽炎、鼻窦炎、支气管炎、痰多、咳嗽。
    皮肤及其隶属器：荨麻疹、单纯性疱疹、瘙痒、出汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。
    特殊感觉：瞳孔扩大、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、耳聋、耳痛、眼出血、白内障、眼干。
    泌尿生殖系统：膀胱炎、夜尿、尿频、乳腺增大、尿失禁、异常射精、生殖器水肿和缺乏性高潮。
    上市后经验：
    心血管系统  上市后曾汇报下列和应用西地那非有时间联络严重心血管不良事件：心肌梗死、心原性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血和高血压。上述患者绝大多数（虽非全部）原已存在心血管危险原因。所汇报事件很多发生于性活动过程中或刚刚结束后；部分发生在服用西地那非后很快还未进行性活动时。还有部分汇报事件发生在服药或性活动后几小时甚至几天。对于这些事件，尚无法确定它们是否直接和西地那非相关，还是和性活动、已存在心血管疾病、上述原因共同作用或其它原因相关（心血管方面关键信息详见"警告"）。
    其它事件  上市后汇报其它和服用西地那非有时间联络、但未在上市前研究中出现不良事件有：
    神经系统：癫痫发作和焦虑。
    泌尿生殖系统：勃起时间延长、异常勃起（见"警告"）和血尿。
    视觉：复视、短暂视觉丧失或视力下降、红眼或眼部充血、眼部烧灼感、眼部肿胀和压迫感、眼内压增高、视网膜血管病变或出血、玻璃体剥离、黄斑周围水肿等。
【禁忌症】
因为已知本品对一氧化氮/cGMP路径作用（见"药理作用"），西地那非可增强硝酸酯降压作用。故服用任何剂型硝酸酯患者，不管是规律服用或间断服用，均为禁忌症。
    患者服用西地那非后，何时能够安全地服用硝酸酯类药品（如需要）现在尚不清楚。依据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服100毫克，二十四小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml（峰值血药浓度约为440ng/ml）（见"吸收、分布、消除"）。以下患者服药二十四小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3～8倍：年纪65岁以上、肝损害（如肝硬化）、严重肾损害（肌酐清除率30毫升/分钟以下）、同时服用细胞色素P4503A4强抑制剂如红霉素等。尽管服药二十四小时后西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否能够安全地服用硝酸酯类药品。
    已知对本品中任何成份过敏患者禁用。
【警告】
性活动对已经有心血管疾病患者心脏有潜在危险。所以，其心血管状态不宜进行性活动患者通常不应使用包含西地那非在内勃起功效障碍诊疗。
    因为西地那非使体循环血管舒张，健康志愿者仰卧位血压发生短暂降低（平均最大降幅8.4/5.5mmHg）（见"药理作用：药效学"）。通常在大多数患者，此种影响结果能够不计，但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病患者带来不良后果，尤其是在性活动时。
    现在，没有以下人群应用西地那非安全性和有效性临床对照试验资料。对这类患者，处方须谨慎：
    最近6个月内曾有心肌梗塞、休克或危及生命心律失常患者；
    静息状态低血压（血压90/50 mmHg 以下）或高血压（血压170/110 mmHg 以上）患者；
    有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛患者；
    色素视网膜炎患者（少数此病患者有视网膜磷酸二酯酶遗传性异常）。
    国外同意本品上市后，有少许勃起时间延长（超出4小时）和异常勃起（痛性勃起超出6小时）汇报。如连续勃起超出4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到立即处理，阴茎组织将可能受到损害并可能造成永久性勃起功效丧失。
    同时服用蛋白酶抑制剂Ritonavir会显著增加西地那非血药浓度（AUC增加11倍）。服用Ritonavir患者需慎用西地那非。相关高血药浓度西地那非对受试者影响资料很有限，仅知道视觉异常在高剂量时更常见。一些服用高剂量西地那非（200～800毫克）健康受试者汇报了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为降低服用Ritonavir患者发生不良事件可能性，提议减小其西地那非用药剂量。
【注意事项】
通常事项  诊疗勃起功效障碍同时应明确其潜在病因，进行全方面医学检验后确定合适诊疗方案。
    在给病人应用西地那非之前，须注意以下部分关键问题：
    在关键临床试验中包含了同时服用多个抗高血压药品患者。另一个独立药品相互作用研究显示，服用5毫克或10毫克氨氯地平高血压患者加用本品100毫克时，收缩压和舒张压平均深入降低8mmHg和7mmHg（见"药品相互作用"）。
    还未进行西地那非和其它抗高血压药相互作用对照研究。
    现在未知出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者服用西地那非是否安全。
    以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病），易引发阴茎异常勃起疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。
    其它勃起功效障碍诊疗方法和本品适用安全性和有效性还未经研究。故不推荐联合使用。
    不管单独使用或和阿司匹林适用，本品对人出血时间没有影响。体外试验中，本品增强硝普钠（一个一氧化氮供体）抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下家兔，肝素和西地那非适用对出血时间延长有叠加作用，但未进行过类似人体研究。
    患者须知
    医生应给患者讲解严禁西地那非和硝酸酯同时服用（不管后者是规律还是间断用药）。
    医生应给患者讲解在已经有心血管危险原因存在时，性活动对心脏有潜在危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动，并和医生讨论这些情况。
    医生应警告患者：国外同意本品上市后，有少许勃起时间延长（超出4小时）和异常勃起（痛性勃起超出6小时）汇报。如连续勃起超出4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到立即处理，阴茎组织将可能受到损害并可能造成永久性勃起功效丧失。
    西地那非对性传输疾病无保护作用。应酌情通知患者预防性传输疾病（包含人类免疫缺点病毒，HIV）方法。
    药品相互作用
    其它药品对西地那非作用
    体外试验：本品代谢关键经过细胞色素P4503A4（关键路径）和2C9（次要路径）。故这些同功酶抑制剂会降低西地那非清除。
    体内试验：健康志愿者同时服用本品50毫克和西咪替丁（一个非特异性细胞色素P450抑制剂）800毫克，造成血浆西地那非浓度增高56％。
    当单剂西地那非100毫克和细胞色素P4503A4特异性抑制剂红霉素（500毫克一日两次，共5天达成稳态）适用时，西地那非药时曲线下面积（AUC）升高182％。另外，在健康男性志愿者进行一项研究中，当HIV蛋白酶抑制剂saquinavir（另一个CYP4503A4抑制剂）达稳态时（1200毫克，一日三次），服用单剂100毫克西地那非则后者Cmax提升140%，AUC增加210%。西地那非不影响saquinavir药代动力学。酮康唑和伊曲康唑等更强效CYP4503A4抑制剂，上述作用可能更大。临床试验人群数据亦表明，当和CYP4503A4抑制剂（如酮康唑、红霉素、西咪替丁）适用时，西地那非清除率降低（见"使用方法和用量"）。
    在健康男性志愿者进行另一项研究中，当HIV蛋白酶抑制剂retonavir（为CYP450高效抑制剂）达稳态时（500毫克，一日两次），单剂服用100毫克西地那非则后者Cmax提升300%（4倍），AUC增加1000%（11倍）。服药二十四小时后，血浆西地那非浓度仍靠近200ng/ml，而单用西地那非时仅约5ng/ml。这和retonavir对很多CYP450底物有显著作用一致。本品不影响retonavir药代动力学（见"使用方法和用量"）。
    即使没有研究西地那非和其它蛋白酶抑制剂适用后相互作用，但能够估计适用后会提升西地那非血浆浓度水平。
    能够估计同时服用CYP4503A4诱导剂（如利福平）将降低血浆西地那非水平。
    单剂抗酸药（氢氧化镁/氢氧化铝）对本品生物利用度没有影响。
    临床试验中患者药代动力学数据显示，CYP4502C9抑制剂（如甲苯磺丁脲,华法林）、CYP4502D6抑制剂（如选择性5－羟色胺再摄取抑制剂，三环抗抑郁药）、噻嗪类药品及噻嗪类利尿剂、血管担心素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等，对西地那非药代动力学没有影响。袢利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物（N－去甲基西地那非）AUC增加62％，而非选择性(－受体阻滞剂使其增加102％。这些对西地那非代谢产物影响不会引发临床改变。
    西地那非对其它药品作用
    体外试验：本品是一个细胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4（IC50>150M)弱抑制剂。因为服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1M,故西地那非不会改变这些同功酶作用底物清除。
    体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100毫克）和氨氯地平5毫克或10毫克，仰卧位收缩压平均深入降低8mmHg，舒张压平均深入降低7mmHg。
    未发觉经CYP4502C9代谢甲苯磺丁脲（250毫克）和华法林（40毫克）和西地那非有显著相互作用。
    西地那非（50毫克）不增加阿司匹林（150毫克）所致出血时间延长。
    健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08％时，西地那非（50毫克）不增强酒精降压作用。
    一项健康男性志愿者研究表明：西地那非（100毫克）不影响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir和ritonavir稳态时药代动力学，后二者全部是CYP4503A4底物。
致癌性，致突变性和对生殖力影响
    雄性和雌性大鼠服用西地那非24个月，用药剂量分别使其体内非结合西地那非及其关键代谢产物总药时曲线下面积（AUCs）达成男性服用人类最大推荐剂量（MRHD）100毫克时这一指标29倍和42倍时，未见致癌性。小鼠服用西地那非18～21个月，当剂量高达10mg/kg体重/天（最大耐受剂量（MTD），即按mg/m2计算约为MRHD0.6倍时，未见致癌性。
    西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞体外致突变试验、体外人类淋巴细胞遗传毒试验和在体小鼠微核试验。
    雌性大鼠服用36天、雄性大鼠服用102天，高达60mg/kg体重/天西地那非（该剂量所达成AUC值为人类男性AUC25倍以上），未见生殖毒性。
    健康志愿者单剂口服西地那非100毫克后，精子活动力和形态未受影响。
    妊娠妇女，哺乳母亲和儿童使用：
    西地那非不适适用于新生儿、儿童或妇女。
    致畸性、胚胎毒性、围产期毒性和产后毒性：
    在器官形成阶段大鼠和家兔接收高达200mg/kg体重/天西地那非，未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性证据。此剂量按mg/m2计算，分别相当于一名50千克受试者MRHD20倍和40倍。在大鼠产前和产后发育试验中，安全剂量（NOAE）为30 mg/kg 体重/天，服药36天。非妊娠大鼠在这一剂量下AUC约为人类AUC20倍。对妊娠妇女没有进行充足和严格对照西地那非试验。
    老年人使用：
    健康老年志愿者（≥65岁）西地那非清除率降低（见"吸收、分布、消除：特殊人群药代动力学"）。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件发生，故起始剂量以25毫克为宜（见"使用方法和用量"）。
    药品过量
    健康志愿者单次剂量至800毫克，不良事件和低剂量时相同，但发生率增加。
    当发生药品过量时，应依据需要采取常规支持疗法。因西地那非和血浆蛋白结合率高，且不从尿中清除，故肾脏透析不会增加清除率。
【规格】
(1)25mg；(2)50mg；(3)0.1g。
【包装】
铝塑包装。
【贮藏】
需在30(C（86(F）以下贮藏。
【使用期】
暂定两年。
【生产单位】
辉瑞制药（中国大连）。