基于临床试验评价新型双重食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物daridorexant的有效性及安全性.pdf

26中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现基于临床试验评价新型双重食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物 daridorexant 的有效性及安全性Evaluation of Efficacy and Safety of a Novel Anti-Insomnia Drug Daridorexant,a New Dual Orexin Receptor Antagonist,Based on Clinical Trials陶云松1，贾元威2*基金项目皖南医学院弋矶山医院科技创新团队“攀峰”计划项目（KPF2019016）；弋矶山医院引进人才科研基金资助项目（YR201913，YR202015）；皖南医学院弋矶山医院科研能力“高峰”培育计划（GF2019J05，GF2019J06）；西藏自治区自然科学基金组团式援藏医学项目（XZ2020ZR-ZY52（Z）作者简介陶云松，男，副主任药师，专业方向：临床药学研究。E-mail：。通讯作者贾元威，女，研究员，硕士生导师，专业方向：临床药理，定量药理学研究。E-mail：。1 芜湖市第二人民医院，芜湖 241001；2 皖南医学院弋矶山医院，芜湖 241001TAO Yun-song1,JIA Yuan-wei2*1 The Second Peoples Hospital,Wuhu 241001，China；2 Yijishan Hospital,Wannan Medical College,Wuhu 241001,China摘要双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）是一类新型抗失眠药物，可通过抑制过度的促觉醒信号、抵消失眠患者的脑过度活跃状态，帮助患者改善失眠症状。Daridorexant 是一种新型 DORAs，已在多国获批用于治疗成人失眠，其较好地弥补了传统镇静催眠药物及类似机制抗失眠药物未满足的临床需求，如降低了跌倒、次日残留效应等不良反应的发生，且在日间功能恢复、老年群体用药及长期应用依从性等方面具有优越性。本文基于已完成的期临床研究，对 daridorexant 的有效性和安全性进行综述，以期为进一步研发和临床应用提供参考依据。关键词daridorexant；失眠障碍；双重食欲素受体拮抗剂；临床试验；安全性研究中图分类号 R971.3 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-026-10DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.005Abstract Dual orexin receptor antagonists(DORAs)are a novel class of anti-insomnia drugs that suppress excessive arousal signals,counteract excessive brain activity in insomnia patients,and help alleviate insomnia symptoms.Daridorexant,a new type of DORAs,has been approved for the treatment of adult insomnia in multiple countries.Daridorexant significantly addresses the unmet clinical needs of traditional anti-insomnia drugs and their similar mechanisms,such as reducing the occurrence of adverse reactions such as falls and residual effects the next day;it also offers advantages in terms of daytime functional recovery,elderly population,and long-term application compliance.This article reviews the effectiveness and safety of daridorexant based on completed Phase IIII clinical studies,providing references for its further development and clinical application.Key words daridorexant;insomnia;orexin receptor antagonists;clinical trials;safetystudy双重食欲素受体拮抗剂（dual orexin receptor antagonists，DORAs）是一类通过同时拮抗食欲素 1 型受体（orexin-1 receptor，OX1R）和OX2R 来改善失眠症状的新型药物。食欲素（orexin）系统又称下丘脑分泌素系统，是控制和协调所有促觉醒区域活动的神经系统，可维持觉醒的稳定性，并根据各种生理过程（如摄食、奖赏和应激过程）调节警觉性水平1-2。食欲素系统由位于下丘脑外侧的食欲素神经元组成，这些神经元能分泌食欲素 A 和食欲素 B 2 种神经肽。食欲素在脑细胞外和脑脊液中的浓度呈现昼夜节律变化：在觉醒期间升高，在睡眠期间迅速下降。食欲素 A 和食欲素 B 通过与 OX1R 和 OX2R 结合，对觉醒-睡眠产生不同27第 21 卷2024 年第 2 期药 物 新 发 现影响，OX1R 主要参与抑制快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠，OX2R 主要参与抑制非快速眼动（non-REM）3-4睡眠。食欲素受体拮抗剂能阻断食欲素与食欲素受体结合，可以抑制过度的促觉醒信号，抵消失眠患者的脑过度活跃状态，从而帮助患者改善失眠症状5。首个进入临床研究的 DORAs 是 almorexant，但未成功上市6。首个成功上市的 DORAs 是suvorexant7。Lemborexant 是 第 2 个 上 市 的DORAs，于 2019 年在美国上市，2020 年在日本上市，用于治疗失眠8-9。Daridorexant 于 2022年 1 月在美国上市，用于治疗成人失眠患者的入睡和睡眠维持困难10。DORAs 药物的全球研发与上市情况见表 1。目前，daridorexant 已在欧盟、日本、英国和加拿大等国家或地区获得上市许可，也是目前为止首个获批用于治疗慢性失眠且可改善日间功能的药物，相关药物专利均已超过 20 年保护期，同品种未在我国上市。新药临床有效性和安全性评价是新药剂量-暴露-效应关系及获益-风险评估的重要内容。药物临床试验中，评价药物的有效性主要通过有效性指标的观测和评价来实现。申报上市申请时的安全性评价是基于上市前所有临床试验，总结其在新药安全性方面的重要发现及相关证据，以及评估新药的总体安全性特征。本文基于 daridorexant 已经开展的表 1DORAs 药物的全球研发与上市情况研发公司药品名称代谢酶半衰期（h）药品不良反应研发与上市情况Actelion（瑞士）almorexantCYP3A489疲劳、头昏、嗜睡、次日残留、肝毒性等终止默沙东（美国）suvorexantCYP3A412嗜睡、头痛、疲劳、腹泻、口干、上呼吸道感染等上市卫材（日本）lemborexantCYP3A4 为主，CYP3A5 为辅17嗜睡、驾驶能力受损、记忆力与注意力下降等上市Idorsia（瑞士）daridorexantCYP3A469嗜睡和疲劳，少数会出现注意力不集中、头痛、鼻咽炎上市 期临床试验结果，对其临床应用的安全性及有效性进行分析，以期对 daridorexant 后续研发及临床应用提供参考。1 期临床研究1.1 单次给药剂量递增（single ascending-dose，SAD）药动学研究SAD 药动学研究探索了具有药理学活性暴露量水平的剂量范围，同时考察了暴露量与安全性和耐受性的相关性。在首次人体研究（NCT02919319）中11，40 例 男 性 健 康 志 愿 者 分 为 5 组，每组 8 例，其 中 6 例 在 晨 起 后 接 受 ACT-541468（daridorexant 活性成分）5200mg 的单次给药，2 例接受安慰剂。药动学研究显示，ACT-541468的绝对生物利用度为 62%，分布容积为 31L；与血浆蛋白的结合率达 99.7%，血液/血浆比为 0.64。口服给药后，ACT-541468 单次给药 550mg 在12h 内达到血浆峰浓度；单次给药 100mg 达峰时间为 2.5h；单次给药 200mg 达峰时间为 2.8h。其血浆暴露量在剂量 2550mg 范围内与剂量呈线性关系。当健康受试者进食高脂高热量餐后，ACT-541468 50mg 的达峰时间延迟 1.3h，峰浓度降低 16%，但 总 暴 露 量 不 受 影 响。ACT-541468 550mg 在成人中的半衰期约为 6h11。后续研究发现，其在老年人中的半衰期约为 10h10。28中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现ACT-541468 在 25mg 及更高剂量给药后 1h内可引起中枢神经系统相关效应，包括警觉性、注意力、视觉运动协调和姿势稳定性的降低。这些效应在给药后 310h 内回到基线水平，其中，25mg剂量给药后在 36h 内回到基线水平；50mg 剂量给药后在 68h 内回到基线；100mg 剂量的最大效应出现在给药后 1.5h，大多数受试者在 8h 内回到基线；而最大单次给药剂量为 200mg 时，最大效应出现在给药后 2h，大多数受试者在 10h 内回到基线。单剂量给药研究中出现的不良事件均在轻度到中度，最常见不良事件为嗜睡（在安慰剂组和试验组均有出现）、疲劳、注意力障碍、头痛，没有出现因不良事件而退出试验的情况。最高试验剂量下（200mg，早晨给药）的 6 例健康受试者中有 4 例报告了轻度肌无力，发生在给药后 45min2.5h，持续时间最短者为 1min，最长者达 3h，研究者将其评估为与研究给药相关。研究者认为这些病例中仅 1 例可能为猝倒症样事件11。1.2 多次给药剂量递增（multiple ascending-dose，MAD）药动学研究MAD 药动学研究基于目标适应症特点、研究药物的非临床研究数据以及前期 SAD 研究数据等，关注预期浓度范围内剂量-暴露比例关系特征、消除半衰期、药效持续时间、蓄积情况等。在daridorexant 的 多 次 给 药 研 究（NCT02571855）中，首次服用 ACT-541468 后 1h 出现相关效应，最大效应约在服药后 2h 出现，810h 内回到基线水平12。在多次给药后的第 5 天（d5），在服药后1h 观察到最大效应，在给药后 10h 内回至基线水平12。单次和多次给药均显示，药效学效应的强度和持续时间随剂量增加而增加。ACT-541468 多次给药后的药动学特征与单次给药后相似，未观察到明显的药物蓄积12，且具有良好的药动学和药效学特性，吸收和消除快速，多项研究认为这可能是其次日残留效应罕见的主要原因13-16。在 MAD 研究中，有 3 例受试者报告了轻度肌无力：10mg剂量组1例和75mg剂量组2例受试者。经研究者判断，这些事件均不是猝倒症样事件12。在 I 期研究中，daridorexant 75mg 剂量组在多次给药后有发生睡眠性瘫痪的报告。睡眠性瘫痪是指在睡眠-觉醒转换过程中出现无法移动或说话的情况，持续通常几秒钟，也可能长达几分钟，有时伴有催眠幻觉，该不良反应与已知的食欲素受体拮抗剂药理作用一致12。1.3 药物代谢、药物相互作用及食物的影响Daridorexant 经 CYP3A4 代谢的比例达 89%，其他 CYP 酶的代谢作用均不明显。在人体内，daridorexant 的主要代谢物为 M1、M3 和 M10，这些代谢物对 daridorexant 的药理作用没有影响。Daridorexant 的排泄主要通过粪便（约 57%），其次是尿液（约 28%）。在尿液和粪便中，原型药物的含量很低17。中度和强效 CYP3A4 抑制剂会抑制 daridorexant的代谢，导致其血药浓度升高，增加药物中毒的可能性。如与地尔硫（中度CYP3A4抑制剂）合用时，daridorexant 的药时曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve，AUC）可增加至240%；与强效 CYP3A4 抑制剂合用时，daridorexant的AUC可增加至 400%18。相 反，中 度 和 强 效CYP3A4 诱导剂会促进 daridorexant 的代谢，导致其血药浓度降低，影响其疗效。如与依法韦伦（中度 CYP3A4 诱导剂）合用时，daridorexant 的AUC降低 35%左右；与利福平（强效 CYP3A4 诱导剂）合用时，daridorexant 的AUC下降 50%以上19。相关研究提示 daridorexant 应避免与中度/强效诱导剂及强效 CYP3A4 抑制剂联用，如确需与中度 CYP3A4 抑制剂联用时，最大剂量不应超过25mg。另外，daridorexant 与其他中枢神经系统抑制剂联用时，也应谨慎调整药物剂量，以防止出现药品不良反应。精神科常见的 CYP3A4 抑制剂有安非他酮、氟伏沙明等，CYP3A4诱导剂有奥卡西平、卡马西平等。说明书推荐剂量为 2550mg，随餐或餐后服用 daridorexant 会延迟入睡时间，因此建议每晚睡前半小时空腹服用。此外，与乙醇合用会延长 daridorexant 的达峰时间，并增加精神运动表29第 21 卷2024 年第 2 期药 物 新 发 现现的损害20，服用 daridorexant 期间应避免饮酒。1.4 肝肾功能不全人群的临床研究轻度肝功能损害（Child-Pugh A）患者服用daridorexant 25mg 剂量后，游离 daridorexant 的暴露量与健康人群相当。中度肝功能损害（Child-Pugh B）患者服用 daridorexant 25mg 剂量后，游离 daridorexant 的AUC和半衰期分别是健康人群的 1.6 倍和 2.1 倍。因此，参照药品说明书，对于中度肝功能损伤的患者，daridorexant 的最大剂量应调整为 25mg/晚；对于重度肝功能损伤的患者，不建议使用该药17，21。重度肾功能损害患者服用 daridorexant 25mg剂量后，其药动学参数与健康人相似。提示肾功能不全对 daridorexant 的药效影响不大22。2 期临床研究针对 daridorexant 的有效性，已完成的多项期临床研究13均在符合精神障碍诊断与统计 手 册（第 5 版）（Diagnostic and Statistical Manual 5th Edition，DSM-5）标准的失眠患者中进行。其中研究 NCT 02839200（ClinicalTrials.gov）/EudraCT（2016-000826-21）（以下简称研究 201）是平行组设计，在 6 个国家的 38 个研究中心医院和睡眠中心开展，该研究筛选的 1005例受试者中，纳入了 360 例成人患者（1864 岁），治疗期为 29 天13。研究 201 将患有失眠症的成人（64 岁）随机分组，每日接受口服安慰剂、daridorexant（5、10、25mg 或 50mg）剂量或唑吡坦 10mg 剂量治疗 30 天。主要疗效指标是入睡后觉醒时间（wake-time after sleep onset，WASO），即维持睡眠能力的指标。主要研究终点是从基线到第 1 天和第 2天在中心多导睡眠图（polysomnography，PSG）监护下的睡眠及觉醒参数的变化；次要研究终点是从基线到第 1 天和第 2 天睡眠潜伏期（latency to persistent sleep，LPS）的变化，以及从基线到第 4 周睡眠开始后主观睡眠潜伏期和主观睡眠参数的变化。其中 LPS 是反映入睡是否困难的指标。依据受试者每天早晨和晚上记录的日记评估主观睡眠参数，即 WASO、LPS 和主观总睡眠持续时间（subjective total sleep time，sTST）。在基线到 4 周治疗期间，依据日记记录每 7 天取平均值。此外，每日早晨和晚上以视觉模拟量表评分法（visual analogue score，VAS）评价受试者主观感觉的晨起嗜睡、日间警觉性、日间功能、次日残留效应等。在筛选阶段，受试者至少连续 7 天完成睡眠日记评估（sleep diary questionnaire，SDQ），以评估基线睡眠特征。在连续 2 个单盲安慰剂治疗的夜间记录 PSG。受试者需要满足以下 PSG 标准才能随机分组：2 个夜晚的平均 WASO30min。LPS30min。TST420min。受试者失眠严重程度指数（insomnia severity index，ISI）至少达到 15 分。排除标准包括有自杀行为、自杀意念、不稳定医学状况或严重医学疾病的受试者，其他排除标准如需要药物治疗的失眠以外的持续睡眠障碍、每小时 10 次以上的呼吸暂停/通气不足等。在研究 201 中，将 359 例受试者（64%为女性）随机分组。从基线到使用 daridorexant 的第 2天，LPS 和 WASO 指标改善存在显著的剂量-效应关系（P0.001），且一直持续到第 28 天和第 29 天（P=0.050 和P=0.042）。主观睡眠参数及睡眠质量同样体现剂量-效应关系。与此相比，唑吡坦 10mg（阳性对照组）改善了 LPS 参数，但对 WASO 无明显影响，这与先前的报道相符23。另外一项 期研究 NCT02841709（ClinicalTrials.gov）/EudraCT（2016-000827-16）（以下简称研究 202）在德国和美国的 10 个研究中心医院进行14。58 例老年（65 岁）失眠症患者接受 14 天的安慰剂导入后，按拉丁方设计的双盲随机程序依次分为daridorexant 5mg、10mg、25mg 和 50mg 剂 量组和安慰剂组，每个疗程接受连续 2 天 PSG 监护的双盲组，然后洗脱 512 天。在治疗结束后（5 天和 30 天），通过电话对参与者进行安全随访。同时也采用量表评估受试者的日间功能、情绪等安全性30中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现和耐受性。结果与研究 201 类似，daridorexant 剂量依赖性改善了老年受试者睡眠障碍的主要疗效指标和次要疗效指标14。安全性方面，研究 201 的结果显示，在接受daridorexant 5mg、10mg、25mg 和 50mg 剂量治疗的受试者中，给药后不良事件（treatment emerged adverse event，TEAE）的发生率分别为 35%、38%、38%和 34%，安慰剂为 30%，唑吡坦 10 mg 为 40%。Daridorexant 组最常见的 TEAE 是头痛（10%）、嗜睡（7%）、腹泻和疲劳（5%）；治疗组和阳性对照唑吡坦组 TEAE 的发生率高于安慰剂组，但无剂量依赖性（药物治疗组中50mg剂量组的不良事件发生率最低）。在研究 202 中，daridorexant 治疗期间 TEAE 的发生率较研究 201 更低。而各期临床研究中所有 TEAE均没有剂量依赖性13-14。3 期临床研究3.1 有效性评价2018 年 10 月2021 年 2 月，2 项全球确证性期临床研究（NCT03545191，ID-078A301，以下简称研究 301）和 NCT03575104（ID-078A302，以下简称研究 302）15在 14 个国家的 94 家研究中心同时开展，旨在评估 daridorexant 治疗失眠障碍的有效性和安全性。相关研究均为多区域、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了成人（18 岁x65 岁）和老年（65 岁）失眠患者，共 1854例受试者随机接受 daridorexant 或安慰剂，每日 1次，晚间给药，持续给药 3 个月。2 项期确证性研究的设计相同，主要有效性终点均为第 1 个月和第 3 个月时 WASO 和 LPS 较基线的变化。次要终点包括经验证调查问卷测量的患者报告结局，即自我报告的 sTST、每天早晨在家记录 SDQ 以及日间功能每天晚上在家评估日间失眠症状和功能影响问卷（nsomnia daytime symptoms and impacts questionnaire，IDSIQ）。全球确证性期研究完成第一阶段后，共计 1684 例患者完成了 12 周双盲治疗和安慰剂对照试验（研究 301n=847；研究 302n=837）。在 2 项研究中，daridorexant 剂量依赖性改善了WASO 和 LPS，并增加了 sTST。其中，研究 301：daridorexant 25mg 和 50mg 剂量组在第 1 个月和第 3 个月时，相比基线和安慰剂组，均显著降低 了 WASO 和 LPS（P0.0001，P0.0005）。服用 daridorexant 50mg 剂量组的患者，1 个月后WASO 平均下降 29.0min，安慰剂组下降 6.2min；3 个月后 WASO 平均下降 29.0min，安慰剂组下降 11.1 min；服用 daridorexant 的患者还显著增加了 sTST（P0.05）；IDSIQ 睡眠评分中嗜睡项具有统计学差异。研究 302daridorexant 25mg 剂量组在第 1 个月和第 3 个月时，相比基线和安慰剂组，均显著降低了患者的 WASO（P0.0001，P=0.003）和 LPS（P0.03，P0.005）。服用 daridorexant 25mg剂量组的患者，1 个月后 WASO 平均下降 24.2 min，安慰剂组下降 12.6min；3 个月后 WASO 平均下降 24.3 min，安慰剂组下降 14.0 min。服用daridorexant 患者的 sTST 显著增加（P0.0001），但 IDSIQ 睡眠评分未见统计学差异15。在全球确证性期研究的第二阶段，完成研究 301 和 302 的 12 周治疗的成人失眠患者，受邀继续参加 40 周的双盲扩展研究（NCT03679884，ID-078A303，以 下 简 称 研 究 303），以 评 估daridorexant 的长期安全性和耐受性（主要目的）及其对 sTST 和 IDSIQ 的影响（次要目的）。在研究 303 中，接受 daridorexant 治疗的受试者继续使用相同的剂量（10、25mg 或 50mg），而接受安慰剂治疗的受试者则以 11 的比例重新随机分配为安慰剂组或 daridorexant 25mg 剂量组。在研究303 中，共有 804 例成人和老年受试者接受了随机分 配142 例（10mg）、270 例（25mg）、137 例（50mg）、128 例（安慰剂）和 127 例（前安慰剂/daridorexant 25mg）16。研究 303 是一项全球性的长期研究，旨在评估失眠药物 daridorexant 的安全性、夜间疗效，以及对日间功能的影响。该研究包括了连续 52 周的夜间治疗（其中前 12 周为关键期），并纳入了成人和老年失眠患者。在整个治疗期间，daridorexant 表31第 21 卷2024 年第 2 期药 物 新 发 现现出良好的安全性和耐受性，没有出现新的药物安全警戒信号，也没有发现身体依赖、耐受性降低或反跳现象，这与前 12 周的研究结果一致。在探索性的疗效分析中，基于患者自评的主观终点 sTST和 IDSIQ 评分，daridorexant 能够持续改善患者的总睡眠时间和日间功能，其中 50mg 剂量的效果最为显著16。在 日 本 完 成 的 期 临 床 研 究 ID-078A304（JRCT2031200452，以 下 简 称 研 究 304）是 一项在成人（18 岁x65 岁）和老年（年龄65岁）受试者中展开的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、确证性研究，治疗持续时间为 28 天。该项研究中，共有 490 例受试者被随机 分 配 至 daridorexant 25mg 剂 量 组（n=163）、daridorexant 50mg 剂 量 组（n=163）或 安 慰 剂组（n=164）。该研究的主要有效性目标是评估daridorexant 50mg 剂量对主观睡眠参数的影响。在第 4 周时，daridorexant 50mg 剂量组和 25mg剂量组在 sTST 和 LPS 方面均表现出显著改善，其中 50mg 剂量组的效应优于 25mg 剂量组。在 日 本 完 成 的 第 2 项 期 临 床 研 究 ID-078A305（JapicCTI205444，以下简称研究 305）是一项针对成人（18 岁x2%，并且与安慰剂的差异 1%）为头痛，其他不良事件为疲劳、头晕、恶心和嗜睡，在治疗组中发生频率均低于 4%16。Daridorexant 治 疗 组 和 安 慰 剂 组在研究期间发生严重不良事件或导致停药的不良事件发生率总体相当。完成研究 301 和 302 的受试者中有 804 例继续参加研究 303，其中 550 例患者（68.4%）完成了40 周的双盲治疗。安慰剂组退出试验的受试者达到23%，daridorexant 治疗组各退出 8%11%，最常见的退出原因是疗效不佳。在 40 周双盲期间发生的大多数不良事件的严重程度为轻度/中度（91.2%）。在所有组中，双盲治疗期间最常见的不良事件仍是鼻咽炎。所有其他不良事件包括跌倒、头痛和嗜睡，32中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现发生率均 3%，头晕和疲劳在各组中均 2%；未观察到不良事件（adverse event，AE）发生频率或严重程度存在剂量关系的证据；老年受试者中的安全性特征与年轻受试者一致16。在全球确证性研究中，与安慰剂组相比，daridorexant 组中与意外事故和各种损伤（包括跌倒）相关的 TEAE 发生率始终较低或相近。总体而言，根据现有临床试验数据，健康受试者及慢性失眠患者口服 daridorexant 的安全性及耐受性良好。在前述期临床研究（确证性和扩展研究）中14-16，研究者及申办方前瞻性制定了中心临床监测计划，确定密切监测发作性睡病样症状等潜在特别关注的不良事件（adverse event of special interest，AESI），并 提 交 独 立 安 全 委 员 会 裁定。AESI 包括下列 4 个类别：与日间过度困倦（excessive daytime sleepiness，EDS）相关的发作性睡病样症状。与复杂睡眠行为相关的发作性睡病样症状，包括幻觉和睡眠性瘫痪。与猝倒症事件相关的发作性睡病样症状。自杀/自残。研究 301 中，接受 daridorexant 25mg 剂量和 50mg 剂量的受试者中，分别有 0.5%和 0.3%报告了睡眠性瘫痪（安慰剂组发生率为 0），但未观察到严重不良反应。Daridorexant 25mg 剂量组中有 6%的受试者报告了入睡前和觉醒前幻觉，但 daridorexant 50mg 剂量组及安慰剂组均未发现此类不良事件。没有报道猝倒症或其他复杂睡眠行为的病例，如梦游、梦游驾驶和在不完全清醒的情况下从事其他活动。Daridorexant 治疗后有个别病例报告幻觉，但各种 AESI 均未体现剂量依赖性15。在研究 303 中，报告了 3 例 AESI：1 例受试者（25mg）被归类为与 EDS 相关的发作性睡病样症状；1 例受试者（50mg）被归类为与复杂睡眠行为相关的发作性睡病样症状，包括幻觉和睡眠性瘫痪，报告为异常做梦；1 例受试者（安慰剂）被归类为自杀/自残。总体而言，全球确证性研究中观察到的发作性睡病样症状的 AESI 并不常见，且均未反映典型的发作性睡病表型16。4 其他临床研究4.1 重要脏器合并症的安全性既往研究显示24，DORAs 对患有阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）25的高危患者不产生呼吸抑制作用，而苯二氮类药物有产生呼吸抑制的风险，与阿片类药物联合使用时此风险显著增高26。在一项轻度或中度 OSA（呼吸暂停-低通气指数为 5 至30 次/h 睡眠）患者的研究中27，daridorexant未增加呼吸暂停/低通气事件的发生频率，也未导致氧饱和度下降，未影响夜间呼吸功能，与既往研究一致。在睡眠特征方面，daridorexant 对其他睡眠相关终点有良好的调节作用（睡眠效率指数增加和 WASO 降低）。在中度 COPD（FEV1/FVC 比率70%且 40%FEV180%预测值）患者的研究中28，daridorexant 未导致氧饱和度下降。心 脏 毒 性 方 面，基 于 非 临 床 研 究 结 果，daridorexant 期研究的心电图评估均未显示对 QT 间期延长有任何影响。按照 ICH E14 进行了 全 面 QTc 研 究，给 予 daridorexant 50mg 和200mg，检测莫西沙星对 QT 间期的预期影响。使用浓度-QTc 分析，在 daridorexant 血药浓度检测范围内，可以排除超过 10ms 的 QTc 间期效应。4.2 生理/心理依赖及药物滥用潜力与苯二氮类药物及非苯二氮类药物相比，已上市的 DORAs 基本没有观察到戒断效应7-9。在研究 201 和 202 中，经过 30 天的治疗期后，根据苯二氮类药物戒断症状问卷的结果均未检测到戒断效应13-14。在前述 daridorexant 期研究中14-16，无论与其他 AE 有无相关，均要求研究者将所有研究治疗的用药过量、误用、滥用或研究治疗错误事件报告为 AE。意外服药过量（患者无意中服用了或不确定自己是否多吃了一片药片）是最常报告的与药物滥用可能性有关的 AE。以研究 303 为例，意外服药过量发生情况为：10mg 剂量组 4 例（2.8%）；25mg剂量组 3 例（1.1%）；50mg 剂量组 4 例（2.9%）；33第 21 卷2024 年第 2 期药 物 新 发 现安慰剂组 4 例（3.2%）16。没有证据表明有戒断症状或反跳性失眠，表明有 daridorexant 的滥用可能性很低。在临床试验中未发现与 daridorexant 相关的抑郁或抑郁恶化、戒断症状、生理依赖性、反跳性的表现或药物滥用潜力等不良反应。这与临床前关于 daridorexant 与滥用相关的中枢神经系统（central nervous system，CNS）靶点亲和力的研究一致29。在 120 多种酶和放射性配体结合试验中，daridorexant 及其主要代谢物 M1、M3 和M10 与已确定的离子通道、受体、转运蛋白和酶的选择无相关脱靶活性。这些包括已知与物质滥用相关的 CNS 靶点，如大麻素受体、阿片受体、5-羟色胺受体、-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体、单胺转运蛋白、谷氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）和各种离子通道。由于 daridorexant 具有 CNS 活性，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）要求对其进行人类滥用潜力（human abuse potential，HAP）研究，旨在通过评估主观药物喜好和其他与滥用潜力相关的终点，来测试daridorexant 是否会引起滥用或成瘾30。一项随机、双盲、双模拟、安慰剂和活性对照的 6 阶段交叉研究（NCT03657355）被用来评估 daridorexant在娱乐性镇静药物使用者中的滥用潜力，该研究招募了 63 例健康的娱乐性镇静药物使用者。主要终点是 daridorexant 各剂量组的药物喜好 VAS 评分，该评分反映了受试者对药物的主观喜好程度。结果显示，daridorexant 在所有剂量下的药物喜好VAS 评分均大于安慰剂，但只有 100mg 和 150mg剂 量 组 的 daridorexant 与 suvorexant（150mg）和唑吡坦（30mg）2 种活性对照药物的药物喜好VAS 评分相当；而 50mg 剂量组的 daridorexant的药物喜好 VAS 评分则显著低于 2 种活性对照药物。大多数次要终点也呈现出类似的剂量相关模式。此外，daridorexant 所有剂量的欣快相关 AE（即欣快情绪、感觉异常）的发生率（3.0%5.8%）均低于 suvorexant（9.0%）和唑吡坦（20.3%），表明 daridorexant 的安全性较好31。4.3 对驾驶车辆和操作机器能力的影响一项研究使用高灵敏度驾驶模拟器评价了daridorexant 夜间给药对次晨驾驶表现的影响，受试者为 60 例 5079 岁且无睡眠障碍的健康人，是一项随机、安慰剂和阳性对照（佐匹克隆）的四交叉研究。检测时间为 daridorexant 50mg 和 100 mg 给药后 9h，分别在首次给药（初始给药）和连续给药 4 晚后进行。佐匹克隆 7.5mg 作为阳性对照药物。驾驶表现的主要指标是在模拟器中以 95km/h的平均速度进行 1 h 驾驶测试期间的标准偏差车道位置（standard deviation of lateral position，SDLP）。SDLP 的测量结果显示，与安慰剂相比，阳性对照药物佐匹克隆在 2 个检测时间点均显著影响了模拟驾驶的表现，而 daridorexant 在首次给药后的检测时间点影响了模拟驾驶的表现，100mg 剂量的影响更大。但在连续给药 4 晚后的检测时间点，daridorexant 的 2 种剂量均未对模拟驾驶的表现产生影响。受试者通过VAS自我评定驾驶质量和精力，daridorexant 给药期间的量表结果与 SDLP 结果一致，表明受试者能够判断自己的驾驶表现。5 讨论目前在临床上广泛应用的抗失眠药物主要有三类：主要作用于 GABA 受体的镇静催眠药，包括传统的苯二氮类药物和非苯二氮药物32-33；其次是组胺受体拮抗剂类药物；还有褪黑素受体激动剂类药物34-35。然而，上述药物在临床实践中显示出一系列难以克服的不良反应，如滥用风险相对较高、精神障碍、夜间异常睡眠、认知功能障碍等，限制了其在临床上的长期安全应用。以应用最广泛的 GABA-A 调节剂为例，通常由于其广泛和过度的神经元通路抑制，产生一些常见的不良反应，例如次日早晨残余嗜睡、跌倒、运动不协调、耐受性和身体依赖，而且不能改善患者认知、困倦、疲乏等日间功能，从而显著限制了 GABA-A 调节剂的使用36-37。相关指南对此发出警告或不推荐长期34中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现使用38-39。因此，慢性失眠患者对长期治疗的需求显著而突出40-41。理想的治疗失眠药物应该在短期和长期都能安全有效地改善睡眠的定量和定性指标，包括总睡眠时间、入睡后清醒时间、持续睡眠潜伏期、睡眠质量等，同时也应该可以改善日间功能和总体健康42。D