姜黄素超分子纳米粒的制备工艺研究及表征.pdf

炮制制剂23Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica2023;14(5)中药与临床姜黄素超分子纳米粒的制备工艺研究及表征韩晓琴，傅超美，高飞1*摘要】目的：制备一种姜黄素超分子纳米粒（Man-CURNPs），并对其进行制备工艺考察及形态表征。方法：基于羟丙基环糊精（HPCD）超分子体系，采用纳米沉况淀法制备Man-CURNPs。通过检测粒径、包封率和载药量等指标确定其最佳制备工艺和处方，并对最终纳米粒的粒径、Zeta电位以及形态学表征进行检测。结果：Man-CURNPs制备的最佳处方工艺为CUR6mg，聚合物（HPCD-S-PBAE）30 mg，配体D-甘露糖聚合物4mg，油水比为1：5，搅拌转速为400r/min。通过纳米沉淀法得到纳米分散体系，进一步通过透析法得到Man-CURNPs。M a n-CU R NPs 粒径为146.56+2.0 7nm，Z e t a 电位为+12.6 50.19mV，透射电镜观察到纳米粒呈均一球形结构，并且具有良好的稳定性。结论：采用本研究获得的最佳处方工艺制备得到的Man-CURNPs粒径较小、分布均一，为进一步实验奠定了基础。关键词 超分子纳米粒；姜黄素；制备；处方工艺；表征中图分类号 R282.1文献标识码 A文章编号 16 7 4-92 6 X(2023)05-005-06Preparation and characterization of curcumin supramolecular nanoparticles/HAN Xiao-qin,FU Chao-mei,GAO Feil/(School of pharmacy,Chengdu University of Traditional Chinese medicine,Chengdu 611137,Sichuan)Abstract Objective:To prepare a kind of curcumin supramolecular nanoparticles(Man-CUR NPs),and investigatethe preparation process and morphology characterization.Method:Based on the supramolecular system of hydroxypropyl-cyclodextrin(HPCD),Man-CUR NPS was prepared by nano-precipitation method.The optimal preparation process andformulation were determined by particle size,entrapment efficiency and drug loading.The particle size,zeta potential andmorphology of the nanoparticles were detected.Result:The optimum preparation process of Man-CUR NPS was CUR 6 mg,polymer(HPCD-S-PBAE)30 mg,ligand D-mannose polymer 4 mg,oil-water ratio 1:5,agitation speed 400 r-min.Nano-dispersion system was obtained by nano-precipitation method,and Man-CUR NPs was obtained by dialysis method.The particlesize of Man-CUR NPs was 146.562.07 nm,and the zeta potential was+12.650.19 mV.The NPs were observed by TEM withuniform spherical structure and good stability.Conclusion:The Man-CUR NPs prepared by the best formulation technology inthis study has small particle size and uniform distribution,which lays a foundation for further experiments.Key words Supramolecular nanoparticles;curcumin;preparation;prescription process;characterization姜黄素（CUR）是从天然姜科植物的根茎中提取的一种亲脂性多酚类化合物，具有多种生物活性，目前已引起了广泛的关注。研究表明其具有抗炎 、抗氧化2 、抗肿瘤3 和促进伤口愈合 等多种药理作用，已被认为是一种有前途的预防和治疗药物。美国食品和药物管理局（FDA）已将CUR列为公认的安全（GRAS）物质5。然而，CUR存在水中基金项目】成都中医药大学“杏林学者 项目（QJRC2022026)作者单位 1.成都中医药大学药学院，四川成都6 11137作者简介 韩晓琴，女，硕士研究生，研究方向为药物新制剂、新剂型、新技术Tel:18382056651Email:通讯作者 高飞，男，副研究员，研究方向为中药新制剂、新剂型、新技术Tel:15828629484Email:收稿日期 2 0 2 3-0 2-0 8溶解性差、生物利用度较低以及在体内易被代谢等缺陷，使其作为治疗药物的开发受到一系列的挑战6.7 。纳米粒子由于其体积小，比表面积大，相较于传统的给药系统有很大的优势。适当的纳米策略可以保护药物过早被代谢，控制药物的释放速率，通过靶向递送使药物定位至靶部位以及特异性摄取等8 。因此，纳米策略对于CUR的开发具有一定的潜力。近年来，基于超分子结构和功能上的优势，超分子纳米显示出将主动和被动靶向策略相结合的巨大潜力。-环糊精（-CD）是一种常用的超分子纳米体系，其具有原料易得，成本低，毒性低和生物相容性好等优点9。更重要的是，-CD的空腔可以与多种客体分子进行结合，采用将功能分子修饰在客体分子上的方式即可利用主客体相互作用方便地使环糊精载药体系获得靶向功能10.因此，基于羟丙基环糊精（H PCD）的超分24PharmacyChinese Materia Medica2023;14(5)C中药与临床子体系，通过主客体作用将配体D-甘露糖售(Man)修饰于客体分子金刚烷（ADA）上，使其获得主动靶向功能12 。此外，在超分子体系中引人pH/ROS敏感材料（聚（-氨基酯）（PBAE）和硫代羟基乙酸酐），使其获得双重响应性释放功能13.14。前期已成功合成该超分子聚合物材料并进行了表征，本研究将使用该超分子聚合物材料对CUR进行包载，筛选出最佳制备工艺和处方条件，以用于后续进一步的研究。1实验材料1.1药品和试剂姜黄素（98%，M W=36 8.38）购自上海泰坦科技股份有限公司，批号：P1671481；二甲基亚矾（99.7%）购自北京百灵威科技有限公司，批号：L870W27；透析袋（MW=1000Da）购自上海源叶生物科技有限公司；水为超纯水；其余试剂均为分析纯。1.2仪器Litesizer500激光粒度仪（A n t o n Pa a r，奥地利），magnetic stirrerWH610D型磁力搅拌器（德国WIGGENS公司），KQ-100E型超声波清洗机（昆山市超声仪器有限公司），SartoriusCPA225D型十万分之一天平（德国赛多利斯公司），UPS台上式型纯水机（四川优普有限公司）2实验方法2.1Man-CURNPs的制备及处方优化2.1.1Man-CURNPs制备方法的选择本实验采用溶剂挥发法和纳米沉淀法分别制备Man-CURNPs，通过粒径、包封率和载药量等指标确定Man-CURNPs的最佳制备工艺(1)溶剂挥发法将聚合物（H PCD-S-PBAE）和Man-ADA分别溶于2.5mL及0.5mL甲醇中，超声溶解，并一同缓慢滴人2 0 mL纯水中，超声5min，得到载体材料。随后将5mgCUR溶于1mL甲醇中，然后滴入载体材料中，形成纳米体系。持续搅拌5h使甲醇完全挥发，得到纳米体系。此外，游离CUR通过0.8 m的微孔膜过滤去除。以上所有步骤都是在严格避光条件下进行的。(2)纳米沉淀法将HPCD-S-PBAE和Man-ADA分别溶于2 mL和0.5mLDMSO中，并一同缓慢滴人2 0 mL纯水中，超声5min，得到载体材料。将5mgCUR溶于1mLDMSO中，然后缓慢滴入混合相中，形成纳米体系。在室温下搅拌40 min，然后将溶液转移到透析袋(MW=1000 Da)中，在去离子水中透析4h以除去DMSO。从而得到了Man-CUR-NPs分散体系。此外，游离CUR通过0.8 m的微孔膜过滤去除。以上所有步骤都是在严格避光条件下进行的。2.1.2Man-CURNPs制备工艺单因素考察(1)搅拌转速在制备Man-CUR NPs时，固定其他因素不变的条件下，改变搅拌转速，分别选用搅拌转速为2 0 0、400、6 0 0 r/m i n 制备Man-CURNPs，随后分别测定粒径、包封率和载药量，以确定Man-CURNPs的最佳搅拌转速。(2)油水比在制备Man-CURNPs时，固定其他因素不变的条件下，改变油水比，分别选用油水比为1：4、1：5、1：6 来制备Man-CURNPs，随后分别测定粒径、包封率和载药量，以确定制备Man-CURNPs的最佳油水比。2.1.3Man-CURNPs制备处方单因素考察(1)HPCD-S-PBAE的用量在制备Man-CURNPs时，固定其他因素不变的条件下，改变HPCD-S-PBAE的用量，分别选用HPCD-S-PBAE用量为2 0、30、40 mg来制备Man-CUR NPs，随后分别测定粒径、包封率和载药量，以确定制备Man-CURNPs的最佳HPBCD-S-PBAE用量。(2)CUR投药量在制备Man-CURNPs时，固定其他因素不变的条件下，改变CUR的投药量，分别选用CUR的投药量为3、6、9mg来制备Man-CURNPs，随后分别测定粒径、包封率和载药量，以确定Man-CURNPs的最佳投药量。2.2Man-CURNPs理化性质表征2.2.1Man-CURNPs的粒径、电位和形貌表征使用粒度分析仪Lite sizer500的动态光散射（DLS）测量Man-CURNPs的平均流体动力学粒径（nm）、多分散指数（PDI）Z e t a 电位（mV）。利用透射电子显微镜（TEM，JEM 12 0 0 X，JEO L，日本）观察Man-CUR NPs的形貌。2.2.2 Man-CUR NPs中CUR的含量测定(1)建立CUR含量测定方法色谱条件采用HPLC进行检测。色谱仪：LC-45202-46，岛津，京都，日本；色谱柱：UltimateXB-C18中药与临床25Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica2023;14(5)（4.6 2 50 mm），以乙腈-4%冰乙酸（48：52）为流动相；检测波长为430 nm；柱温：2 5；流速：1 mL/min。供试品溶液的制备精密量取Man-CURNPs纳米溶液2 0 0 L，置于5mL离心管中，加人甲醇1.8 mL，超声10 min解除纳米的包裹状态，再涡旋5min，使CUR完全释放。将溶液过0.2 2 m微孔滤膜，待测。线性范围精密称定CUR适量，加甲醇溶解，并定容至10mL，超声使其充分溶解混匀，得到0.5mgmL的CUR母液。采用二倍稀释法分别得到一系列浓度溶液，分别进样10 uL检测峰面积。方法学研究和含量测定参照中国药典2020年版第四部9 10 1分析方法验证指导原则，对稳定性、精密度、重复性和加样回收率进行考察。使用该方法检测各个样品中CUR的含量。(2)Man-CURNPs包封率和载药量的测定采用最佳制备工艺和处方制备Man-CURNPs，通过HPLC检测Man-CURNPs的包封率以及载药量。在HPLC分析前，用甲醇溶解NPs，以破坏纳米粒结构释放CUR。每个样品重复3次测量。再结合标准曲线和公式得出Man-CURNPs的包封率和载药量。包封率%=（实际载人纳米的药物总质量/理论投人药物总质量）100%载药量%=（实际载入纳米的药物总质量/纳米的总质量）10 0%2.2.3Man-CURNPs的稳定性测定将制备得到的Man-CURNPs保存于4C条件下，分别于1周内每天通过测定Man-CURNPs纳米的粒径变化，进行Man-CURNPs的稳定性考察。3实验结果3.1CUR含量测定3.1.1色谱条件适用性按上述色谱条件进样样品，如图1所示，可见CUR色谱峰的分离度和峰型符合含量测定要求。150010002.510.012315.0in图1CUR的色谱图3.1.2线性范围表1所示为CUR峰面积和浓度的对应关系，以CUR对照品浓度为X轴，以峰面积为Y轴，进行相关线性回归计算。如图2 所示，得到CUR线性回归方程为Y=97666116.47X-348220.19R=0.9991，说明CUR在0.48 8 50 0 g/mL线性关系良好。表1线性范围浓度与峰面积对应表编号浓度g/mL峰面积10.4883513321.95315890637.813660329431.252662575512510722074650048766510600000005000000040000000福30 0 0 0 0200000001000000000100200300400500600浓度(g/mL)图2 CUR标准曲线3.1.3精密度精密吸取同一对照品溶液，按上述色谱条件连续进样6 次，进样量为10 L，记录CUR峰面积，结果见表2，计算CUR的峰面积RSD为0.13%，表明仪器精密度良好。表2 精密度结果编123456号峰面22688839 226310832262637822645204 2263104222602561积3.1.4稳定性取同一份供试品溶液，分别于0，1，2，4，8，12，2 4h 按上述色谱条件下进样10 L测定CUR的峰面积，结果见表3，计算其RSD为0.53%，实验结果表明供试品溶液在2 4h内具有良好的稳定性。表3稳定性结果时间0124峰面积2612644261116226094482607431续表3稳定性结果时间81224峰面积2594537258825225773613.1.5重复性取同一批纳米溶液，按照供试品溶液制备方法制备6 份供试品溶液，并且按照上述色谱条件进样10 L进行分析测定，结果见表4，计算CUR26中药与临床Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica2023;14(5)含量均值为46.95g/mL，R SD 为0.0 5%，表明该条件下CUR含量测定的重复性良好。表4重复性结果编号123CUR含量(ug/46.959346.949946.9740mL)续表4重复性结果编号456CUR含量（ug/47.972046.920646.9528mL)3.1.6加样回收率取已知含量的纳米溶液，平行移取6 份，使每份为1mL，并加人49.8 530 g/mL的CUR对照品溶液1mL和甲醇1mL，按上述色谱条件进样10 L进行测定，实验结果见表5，计算得到CUR的平均回收率为10 1.48%，RSD为0.10%。结果表明CUR的加样回收率良好。表5加样回收率结果样品含量对照品加人量测得量回收率平均值RSD(ug)(g)(g)(%)(%)(%)49.853014.336065.2392101.6449.853014.336065.0642101.3649.853014.336065.1581101.51101.480.1049.853014.336065.1171101.4549.853014.336065.0889101.4049.853014.336065.1785101.543.2Man-CURNPs的制备工艺优化3.2.1Man-CURNPs制备方法的选择在制备载药纳米粒子的方法中，纳米沉淀法是最简单的。这种方法是基于再水介质中的有机溶液沉淀载药聚合物颗粒。其他方法包括溶剂蒸发、乳剂溶剂扩散、电喷雾和纳米喷雾干燥等15.16 。我们选用纳米沉淀法和溶解挥发法制备Man-CURNPs，对两种方法得到的纳米制剂进行粒径、包封率和载药量的测定，实验结果如图3和表6 所示。可以观察到溶剂挥发法制备的纳米粒粒径在190 nm左右（图3A），且包封率较低；而纳米沉淀法制备的纳米粒粒径在144nm左右（图3B），其粒径分布均一，包封率较高。因此最终选择纳米沉淀法制备Man-CURNPs。A10B1o8(%)Mususu)62-110010010000100010000Size(d.nm)Size(d.am)图3溶剂挥发法（A）与纳米沉淀法（B）制备的Man-CURNPs粒径分布图表6 Man-CURNPs制备方法的筛选结果(n=3)粒径包封率载药率制备方法PDI(nm)(%)(%)溶剂挥发法190.052.840.2210.01968.430.083.430.00纳米沉淀法143.442.050.1560.03188.530.104.980.003.2.2 Man-CUR NPs制备工艺单因素考容3.2.2Man-CURNPs制备工艺单因素考察(1）搅拌转速从图4和表7 可知，搅拌转速为6 0 0 r/min时（图4C），纳米粒的粒径偏大，包封率较低；2 0 0 r/min(图4A）制制备得到的纳米粒虽然粒径小但是分布不均一；40 0 r/min（图4B）制备得到的纳米粒粒径小且分布均一，包封率较高。综上，选择40 0 r/min的搅拌转速，此时制备的Man-CURNPs粒径小、分布均一且包封率较高。ABC1Size(d.nm)Site(dam)Size:(d.rmn)图4Man-CURNPs不同搅拌速度的粒径分布图表7 搅拌速度对Man-CURNPs的影响（n=3）转速粒径包封率载药率PDI(r/min)(nm)(%)(%)200135.512.680.2580.01487.130.605.700.01400143.442.050.1560.03188.530.104.980.00600210.695.740.2130.01070.010.154.250.01(2)油水比从图5和表8 可知，油水比为1：5（图5B）和1:6(图5C)制备得到的纳米粒径均较小，但油水比为1：6 制备的纳米粒出现宽峰，表明粒径分布不均一，且包封率较低；油水比为1：4（图5A）制备得到的纳米粒径较大，且包封率较低。因此综合考虑，选择油水比为1：5进行制备，此时得到的纳米粒粒径均一且分散性好、包封率较高。ABC11001000100Nte(d.nm)Sitze(dininSizc(d.oml图5Man-CURNPs不同油水比的粒径分布图表8 油水比对Man-CURNPs的影响（n=3）粒径包封率载药率油水比PDI(nm)(%)(%)1:4210.452.89 0.1980.01572.650.095.620.001:5143.442.05 0.1566.03188.530.104.980.001:6179.179.210.2640.00870.770.033.830.003.2.3Man-CURNPs制备处方单因素考察27中药与临床Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica 2023;14(5)(1）HPCD-S-PBAE的用量由图6 和表9 可以看出，当HPCD-S-PBAE的用量为2 0 mg（图6 A）时，Man-CURNPs的粒径较大且包封率较低；当HPCD-S-PBAE的用量为30 mg（图6 B）和40 mg（图6 C）时，Man-CURNPs的粒径均小于2 0 0 nm，并且分布均一，包封率较高，表明合成的聚合物具有一定的装载能力。因此在选择HPCD-S-PBAE的具体用量时可以根据CUR的投药量以及经济性进行考虑。ABC22100Size(d.am)Size(d.nm)Sioe(d.am)图6 Man-CURNPs不同HPCD-S-PBAE用量的粒径分布图表9 不同HPCD-S-PBAE用量对Man-CURNPs的影响（n=3）HPCD-S-包封率载药率粒径(nm)PDIPBAE(mg)(%)(%)20300.7317.350.2120.00975.310.023.730.0030143.442.050.1560.03188.530.104.980.0040190.764.090.1410.03991.840.041.950.00(2）CUR投药量由图7 和表10 可看出，当CUR投药量为3mg（图7A）、6 mg（图7 B）和9 mg（图7 C）时，CUR均可以被很好地包载，且粒径大小分布均小于2 0 0 nm。因此，我们可以根据具体需要的浓度调整CUR的投药量，以适应不同给药浓度的需求。ABC1510110001000100Size(d.am):Size(d.am)strefd.aml图7 Man-CURNPs不同CUR投药量的粒径分布图表10 不同CUR投药量对Man-CURNPs的影响（n=3）CUR粒径包封率载药率PDI(mg)(nm)(%）(%)3136.971.030.2220.01385.430.035.330.006143.442.050.1560.03188.530.104.980.009184.464.250.1430.06381.350.054.370.003.2.4Man-CURNPs制备工艺的确定通过考察，确定采用纳米沉淀法制备Man-CURNPs，搅拌转速采用40 0 r/min，油水比选择1：4，HPCD-S-PBAE用量30 40 mg均可，CUR投药量根据需要浓度进行选择，3 9 mg均可。最终制备工艺为：准确称取HPCD-S-PBAE30 mg，M a n-A D A 4m g 分别溶于2.5mL和0.5mLDMSO中，并一同缓慢滴入2 0 mL纯水中，超声5min，得到载体材料。准确称取6 mgCUR溶于1mLDMSO中，然后缓慢滴人载体材料混合相中，形成纳米体系。在室温下以40 0 r/min的转速搅拌40 min，然后将溶液转移到透析袋（MW=2000Da）中，在去离子水中透析4h以除去DMSO。通过0.8m的微孔膜过滤去除游离CUR。最终得到Man-CUR NPS。3.3Man-CURNPs理化性质表征3.3.1粒径、电位和形貌表征由图8 A可知，纳米的粒径分布图呈现正态分布，没有出现不均一的小峰或宽峰，表明所制得的纳米粒具有较为均一的粒径。Man-CURNPs的粒径约为143.442.0 5nm（图8A)，Ze t a 电位约为+16.6 0.2 1mV(图8 B)。T EM的图像也证实了Man-CUR NPs为均一的球形结构(图8 C)。由表11可知，聚合物对CUR的包载率为90.24%1.49%，载药量为8.540.0 8%。这些数据表明Man-CURNPs具有可控的药物负载和狭窄的粒径适合于递送CUR用于进一步的研究。ABC1.581605415019010100mmSitze(d.am)Zeu piteatial ditihutin tmV)图8 Man-CURNPs的表征：（A）M a n-CU R NPs 粒径分布图；(B)Man-CURNPsZeta电位分布图；（C）M a n-CU R NPs T EM 图像表11 Man-CUR NPs的表征粒径Zeta电位包封率载药量制剂PDI(nm)(mV)(%)(%)140.580.18916.692.328.46Man-CUR145.260.16316.389.498.51NPs144.490.11516.888.908.653.3.2稳定性考察Man-CURNPs的稳定性实验结果如图9 所示，放置7 d后，未观察到溶液出现沉淀或絮状物，纳米的粒径在18 0 2 0 0 nm左右，表明该制剂的稳定性较好，可满足实验需求。250200-150-100-500+1701234567Time(day)图9 4C保存Man-CURNPs的粒径变化（责任编辑：傅舒）28PharmacyChinese Materia Medica2023;14(5)ana中药与临床4讨论为了改善CUR的溶解度及生物利用度，目前已将CUR制成脂质体 17 ，纳米混悬剂 18 ，胶束 19 及聚合物纳米粒 2 0 等。其中聚合纳米粒子是目前研究最多的CUR纳米体系，它们由天然或合成聚合物制成，这些聚合物可被生物降解。此外，基于-环糊精构建的超分子材料已被广泛应用于药物递送、细胞成像和细胞治疗等研究中 2 1。因此，本研究采用超分子聚合物作为载体材料，对CUR进行包载，使其具备主动靶向及响应性等功能，为姜黄素作为治疗药物的开发提供一个新的思路。本研究成功制备了CUR超分子纳米粒，并确定了其最佳制备工艺和处方。实验结果表明该纳米粒粒径较小，分布均一，具有良好的包封率和载药量；TEM图像呈圆滑完整的球形结构。接下来，我们将进一步研究该超分子纳米粒在疾病治疗方面的应用潜力。参考文献1 Peng Y,Ao M,Dong B,et al.Anti-Inflammatory Effects ofCurcumin in the Inflammatory Diseases:Status,Limitationsand CountermeasuresJ.Drug Des Devel Ther.2021,15,4503-4525.2 Memarzia A,Khazdair M R,Behrouz S,et al.Experimentaland clinical reports on anti-inflammatory,antioxidant,andimmunomodulatory effects of Curcuma longa and curcumin,an updated and comprehensive reviewJ.Biofactors,2021,47(3),311-350.3 Tiwari A,Jain S K.Curcumin Based Drug Delivery Systemsfor Cancer TherapyJJ.Curr Pharm Des,2020,26(42),5430-5440.4 Barchitta M,Maugeri A,Favara G,et al.Nutrition and WoundHealing:An Overview Focusing on the Beneficial Effects ofCurcuminJ.Int J Mol Sci,2019,20(5).5 Hewlings S J,Kalman D S,Curcumin:A Review of 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