两样本双向孟德尔随机化分析胃食管反流病与偏头痛间的因果效应.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o M a r 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版临床研究两样本双向孟德尔随机化分析胃食管反流病与偏头痛间的因果效应马佳昕,周元植,陈雯雯,赵雅涵,张旭,李雅睿,和水祥,赵艳,西安交通大学第一附属医院消化内科,陕西西安 ;陕西省消化系统疾病(肿瘤方向)临床医学研究中心,陕西西安 摘要:目的利用两样本双向孟德尔随机化(MR)研究方法,探讨胃食管反流病与偏头痛之间发病的因果关联,为两种疾病发病风险关联提供遗传学证据支持.方法从公开发表的全基因组关联分析(GWA S)数据库中获取两样本的单核苷酸多态性(S N P)信息,筛选出合适的S N P作为工具变量,利用逆方差加权法(I VW)、加权中位数法(WM)、MR E g g e r回归法、加权众数法以及简单模型法五种MR分析方法进行双向MR分析,并进行敏感性检验.结果I VW显示以胃食管反流病为暴露的正向MR分析结果有阳性意义O R ,C I(),P ,以偏头痛为暴露的反向MR分析结果无阳性意义(P),在除MR E g g e r外的其他方法中得到相同的结论.正向MR(P)与反向MR(P)均未发现工具变量具有水平多效性,留一法剔除单个S N P后结果具有稳健性.结论胃食管反流病与偏头痛之间可能存在单向的因果关联,胃食管反流病是偏头痛发病的危险因素.关键词:胃食管反流病;偏头痛;孟德尔随机化;因果关系;危险因素中图分类号:R ;R 文献标志码:AD O I:/j d y x b 收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金资助项目(N o ,N o ),陕西省自然科学基础研究计划资助(N o J M )S u p p o r t e db y t h eN a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a(N o ,N o )a n dN a t u r a l S c i e n c eB a s i cR e s e a r c hP r o g r a mo fS h a a n x iP r o v i n c e(N o J M )通信作者:赵艳,副研究员,主治医师 E m a i l:y a n z h a o c o m网络出版地址:h t t p:/k n s c n k i n e t/k c m s/d e t a i l/R h t m l()T w o s a m p l eb i d i r e c t i o n a lM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o nf o ra n a l y z i n g t h e c a u s a l e f f e c tb e t w e e ng a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u xd i s e a s ea n dm i g r a i n eh e a d a c h e sMAJ i a x i n,Z HOUY u a n z h i,CHE N W e n w e n,Z HAOY a h a n,Z HANGX u,L IY a r u i,HES h u i x i a n g,Z HAOY a n,D e p a r t m e n to fG a s t r o e n t e r o l o g y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ;C l i n i c a lM e d i c a lR e s e a r c hC e n t e r f o rD i g e s t i v eD i s e a s e so fS h a a n x iP r o v i n c e(O n c o l o g y),X ia n ,C h i n aA B S T R A C T:O b j e c t i v e T oe xpl o r et h ec a u s a la s s o c i a t i o nb e t w e e nt h eo n s e to fga s t r o e s oph age a l r e f l u xd i s e a s e(G E RD)a n dm igr a i n ea n dt opr o v i d ege n e t i ce v i d e n c e,at w o s a mpl eb i d i r e c t i o n a lM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n(MR)m e t h o dw a su s e d i nt h i s s t u dyM e t h o d s S i ngl en u c l e o t i d epo lym o rph i s m(S N P)i n f o r m a t i o nf o rb o t hs a mpl e sw a so b t a i n e df r o mpu b l i c lya v a i l a b l ege n o m e w i d ea s s o c i a t i o ns t u dy(GWA S)d a t a b a s e s,i nw h i c ht h eap pr opr i a t eS N P sw e r es e l e c t e da s i n s t r u m e n t a l v a r i a b l e s,a n dt h e nb i d i r e c t i o n a lMRa n a lys i su s e df i v eMRa n a lys i sm e t h o d s i n c l u d i ngi n v e r s ev a r i a n c e w e igh t i ng(I VW),MR Eg ge rr egr e s s i o n,w e igh t e d m e d i a n,w e igh t e d m o d ea n ds i mpl e m o d em e t h o d s,f o l l o w e dbys e n s i t i v i tya n a lys i s R e s u l t sI VW s h o w e dpo s i t i v er e s u l t so ff o r w a r d MR a n a lys i sw i t hG E RDa se xpo s u r eO R ,C I(),P ,w h i l en opo s i t i v es ign i f i c a n c eo fr e v e r s eMRa n a lys i s r e s u l t sw i t hm igr a i n ea se xpo s u r e(P)T h es a m er e s u l t sw e r eo b t a i n e di nm e t h o d so t h e rt h a nMR Eg ge rm e t h o d M e a n w h i l e,n o n eo ft h ei n s t r u m e n t a lv a r i a b l e sw e r ef o u n dt ob eh o r i z o n t a l lypo lyt o m o u s(P,P),a n d t h e r e s u l t sw e r e r o b u s t a f t e r t h e l e a v e o n e o u tm e t h o d t oe x c l u d e s i ngl eS N P s C o n c l u s i o nT h e r em ayb eau n i d i r e c t i o n a lc a u s a la s s o c i a t i o nb e t w e e n G E RD a n d m igr a i n e,a n d G E RDi sar i s kf a c t o rf o rm igr a i n ed e v e l opm e n t K E Y WO R D S:ga s t r o e s oph age a l r e f l u xd i s e a s e;m igr a i n e;M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n;c a u s a l r e l a t i o n s h ip;r i s k f a c t o r期马佳昕,周元植,陈雯雯,等两样本双向孟德尔随机化分析胃食管反流病与偏头痛间的因果效应本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版胃食管反流病(g a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u xd i s e a s e,G E R D)是一种与上消化道动力障碍相关的常见临床疾病,定义为胃内容物反流到食道导致一系列症状和/或并发症的一种疾病.非糜烂性反流是G E R D最常见的表型,烧心和反流被认为是典型症状,但G E R D可能表现为各种非典型和食管外表现,如腹胀、胸痛、咳嗽、哮喘、吞咽困难等 .全球的流行病学调查结果显示,以每周至少发作次反流和/或烧心为标准,G E R D的患病率为 ,其中欧洲和北美地区 的 患 病 率 分 别 为 和 ,在 我 国G E R D患 病 率 较 低,为 .但近年来,随着人们生活方式和饮食习惯的改变,G E R D在我国的发病率在逐年升高,且由于其症状复杂多变,目前的调查方法反映出的患病率极有可能被低估.偏头痛是一种常见的致残性原发性神经系统疾病,临床上以反复发作的头痛为特征,伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状 ,它影响了全球超过亿人,是全世界所有年龄段导致残疾的第二大原因,被认为是全球疾病负担(G B D)的主要原因.流行病学调查显示,偏头痛在 岁人群中的发病率最高,女性高于男性,全球人口偏头痛的年患病率约为,其 中 东 南 亚 最 高(),我 国 最 低(),欧洲位于中间水平().然而,G B D研究显示偏头痛的患病率逐年增加,且临床存在就诊率低、预防性治疗比重小和过量使用镇痛药物的 问 题,因 此 提 高 对 偏 头 痛 防 治 的 认 识 非 常重要.目前,偏头痛已被发现与焦虑、抑郁、睡眠障碍、慢性疼痛等多种疾病存在共病关系,而还没有明确证据证明其与G E R D相关,此前有多项研究探讨偏头 痛 与 胃 肠 道 疾 病 间 的 发 病 关 联 ,其 中 与G E R D相关的研究较少,一些已发表的观察性研究认为偏头痛与G E R D之间的发病存在一定关联.在一项对偏头痛患者临床病例的分析中发现,偏头痛患者G E R D的发病率明显高于正常人群,在另一项针对 岁人群的病例对照研究中得到了相似的结论,但二者的因果关系并不明确.此前有研究提出偏头痛相关胃肠道症状的说法,指出偏头痛患者可能存在消化道合并症,其中包括G E R D,也可能是偏头痛的治疗增加了G E R D的发病率,提示偏头痛可能是其发病的危险因素.也有临床病例研究提示,G E R D可引发源自特定部位的偏头痛,G E R D患者偏头痛患病率明显提高.然而以上结论均缺乏验证.因此,探究G E R D与偏头痛两种疾病间发病的因果关联具有临床与流行病学价值.随机对照试验受各种现实因素的限制难以实现,传统的观察性研究易受混杂因素的影响,对因果关系的推 断 存 在 局 限 性 和 不 可 靠 性.孟 德 尔 随 机 化(M e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n,MR)是流行病学研究中评估病因推断的数据分析方法,它利用与暴露因素具有强相关的遗传变异作为工具变量,来评估暴露因素与结局之间的因果关系.由于遗传变异出生时就存在,并在整个生命周期保持稳定,由MR分析得出的结果不易受因果倒置及混杂因素的影响 .因此,本研究采用两样本双向MR分析方法,旨在分析G E R D与偏头痛两种疾病间发病的因果关联,以期对二者的发病原因及治疗提供一定依据.资料与方法研究设计本研究采用两样本双向MR研究方法,正向MR将G E R D作为暴露因素,偏头痛作为研究结局,反向MR则以偏头痛为暴露因素,G E R D为研究结局.暴露和结局的数据来源于全基因组关联分析(g e n o m e w i d ea s s o c i a t i o ns t u d y,GWA S)数据库,通过筛选合适的单核苷酸多态性位点(S N P)作为工具变量,利用多种统计学方法分析G E R D与偏头痛两种疾病的发病关联.数据来源G E R D与偏头痛的数据均来源于 年公开发表的GWA S数 据 库,从I E U o p e n GWA S网 站(h t t p s:/g w a s m r c i e u a c u k/)获得.G E R D的数据(e b i a G C S T )样本量 人,S N P数量 个;偏头痛的数据(f i n n b G _M I G R A I N E)包含样本量 人,S N P数量 个.两样本来源均为欧洲人群,包含男性和女性,具体信息见表.表两样本MR研究中GWA S数据库的简要信息T a b B r i e f i n f o r m a t i o no nt h eGWA Sd a t a b a s e i nt h e t w o s a m p l eMRs t u d y项目GWA SI D样本量S N P数量人群时间(年)胃食管反流e b i a G C S T 欧洲人 偏头痛f i n n b G _M I G R A I N E 欧洲人 西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版工具变量工具变量的选择需要满足三大假设:S N P与暴露因素之间是强相关的;S N P与混杂因素之间是独立的;S N P只能通过暴露因素对结局产生作用.因此,将P 作为以G E R D为暴露时显著相关的条件,而用P 来筛选与偏头痛显著相关的单核苷酸多态性时,难以找到合适的S N P,故使用P 作为以偏头痛为暴露时的筛选标准.设定参数r ,d i s t a n c e 以确保独立性,去除连锁不平衡,验证筛选出的S N P的F值均大于 以确保强相关.此外,我们在P h e n o S c a n n e rV 数据库(h t t p:/www p h e n o s c a n n e r m e d s c h l c a ma c u k)中分别检索了与两种疾病工具变量相关的所有表型,排除了与混杂因素有关的S N P(P),再剔除与中间的等位基因回文和与结局高度相关(P)的S N P,最终剩余的S N P作为本研究的工具变量.具体原理流程见图.孟德尔随机化分析采用多种分析方法研究G E R D与偏头痛之间的因果关系,包括逆方差加权法(I VW)、加权中位数法(WME)、MR E g g e r回归法、加权众数法以及简单模型法,其中I VW的结果被作为主要依据,其他方法作为I VW的补充依据和验证,通过单变量孟德尔随机化分析计算O R值和 可信区间(c o n f i d e n c ei n t e r v a l,C I),并 进 行 敏 感 性 分 析.使 用Q检 验(C o c h r a nsQ)检测工具变量之间有无异质性,P值 说明存在异质性,采用MR E g g e r回归和留一法验证多效性,MR E g g e r的P值小于 说明存在多效性,结果不可靠,留一法则是依此剔除单个S N P以判断每个S N P对结果的影响.上述 分 析 采 用R 版 本T w o S a m p l e MR包进行.结果G E R D与偏头痛因果关联的正向MR分析结果用P 筛选出与G E R D显著相关的S N P 个,去除连锁不平衡后,在结局中找出与之无显著关联的 个S N P,在P h e n o S c a n n e r网站检索,这 个S N P中 与 抑 郁 相 关 的S N P为r s 、r s 、r s ,与 失 眠 相 关 的S N P为r s (与抑郁重叠),与酒精摄入相关的S N P为r s 、r s 、r s 、r s 、r s 、r s 、r s ,剩 余 的 个 与G E R D强相关的S N P与其他所有偏头痛的混杂因素无关,因此将这 个S N P作为混杂因素剔除,去 除个 回 文 和 不 相 容 序 列 后(r s 、r s 、r s 、r s ),最终将 个S N P作为工具变量,所有工具变量的F值.具体信息见表.图两样本双向MR设计思路F i g D e s i g nf o r t w o s a m p l eb i d i r e c t i o n a lM e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o n表与胃食管反流病相关的 个S N PT a b S N P sa s s o c i a t e dw i t hG E R D工具变量c h rE AOAe a fs eP值F值r s TC E r s GA E r s AG E r s GC E r s AC E r s TC E 接续下页期马佳昕,周元植,陈雯雯,等两样本双向孟德尔随机化分析胃食管反流病与偏头痛间的因果效应本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版续表工具变量c h rE AOAe a fs eP值F值r s TC E r s AG E r s TC E r s GC E r s AG E r s AG E r s GA E r s GA E r s TC E r s CT E r s GA E r s TC E r s TA E r s GT E r s GT E r s GC E r s TC E r s AG E r s AG E r s TC E r s GA E r s AG E r s TC E r s TC E r s AG E r s CT E r s CG E r s TC E r s AG E r s AG E r s GA E r s TG E r s TC E r s TC E r s GT E r s TC E r s GA E r s AG E r s TA E r s AC E r s GC E r s AG E r s GA E r s GA E r s TC E r s AG E 接续下页西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版续表工具变量c h rE AOAe a fs eP值F值r s GA E r s AC E r s AG E r s TC E r s AG E r s GA E r s AG E r s AG E r s AG E r s GC E r s TC E r s AG E 由于异质性检验结果P值小于 (P ),采用随机效应I VW模型.MR分析结果显示G E R D会增加偏头痛的发病风险,结果具有统计学意义,G E R D患者发生偏头痛的概率约是正常人群的倍O R ,C I(),P (表、图).MR E g g e r回归分析显示结果不受水平多效性影响(P),留一法显示剔除每个S N P后,总体的误差线变化不大(图).G E R D与偏头痛因果关联的反向MR分析结果用P 筛选出与偏头痛显著相关的S N P 个,去除连锁不平衡后,在G E R D中找出与之无显著关联的个S N P,均符合条件,用作工具变量,具体信息见表.Q检验显示P值大于(P),无异质性,MR分析结果显示五种方法P值均大于,说明偏头痛对G E R D的发病无明确的因果关联(表、图),MR E g g e r回归验证该结果未受水平多效性影响(P).表胃食管反流与偏头痛双向MR分析结果T a b R e s u l t so f t w o w a yMRa n a l y s i so fg a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u xa n dm i g r a i n e暴露结局分析方法S N PP值O R值 C I胃食管反流偏头痛I VW E MR E g g e r E W e i g h t e dm e d i a n E S i m p l em o d e E W e i g h t e dm o d e E 偏头痛胃食管反流I VW MRE g g e r W e i g h t e dm e d i a n S i m p l em o d e W e i g h t e dm o d e 表与偏头痛相关的个S N PT a b S i xS N P sa s s o c i a t e dw i t hm i g r a i n e工具变量c h rE AOAe a fs eP值F值r s TA E r s GA E r s TC E r s AG E r s CT E r s GA E 期马佳昕,周元植,陈雯雯,等两样本双向孟德尔随机化分析胃食管反流病与偏头痛间的因果效应本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版图MR分析结果漏斗图(A、B)、散点图(C、D)、森林图(E、F)F i g F u n n e lp l o t(A、B),s c a t t e rp l o t(C、D)a n df o r e s tp l o t(E、F)o fMRa n a l y s i sr e s u l t s讨论本研究根据大样本GWA S公共数据,利用两样本双向MR方法分析了G E R D与偏头痛之间发病的因果关系,结果显示,在遗传学角度,G E R D是偏头痛发病的危险因素,有胃食管反流症状的人群发生偏头痛的风险是普通人群的倍,而偏头痛对G E R D的发病则没有明显影响作用,这与此前的一些观察性研究显示的结果有出入,提示同时患有两种疾病的人群其偏头痛症状可能是由G E R D引起,针对反流的西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版治疗或许能更有效的缓解偏头痛症状.G E R D可能通过某些机制导致偏头痛的发生,尽管这些机制尚不确切,但目前已有一些研究在尝试阐明其中的关联.年,S P I E R I NG S 发表的研究认为反流通过上牙龈和牙齿引起偏头痛.牙酸等口腔症状已被确认是G E R D的临床表现之一,上牙龈和牙齿的疼痛可辐射至脸颊和眼部,这是偏头痛发生的常见部位.同时,随着抗反流治疗的进行,偏头痛得到显著改善也可以证实上述结论.年发表的一项针对一名女性偏头痛患者的病例报告中阐述了另一个可能的机制,质子泵抑制剂(p r o t o np u m pi n h i b i t o r,P P I)是治疗G E R D的一线药物,P P I能够降低人体内的镁水平,而已有研究发现镁含量低与偏头痛呈正相关.因此,G E R D患者服用P P I导致的缺镁可能会引起偏头痛,这可能是G E R D患者偏头痛发生风险增加的原因之一.此外,炎症反应和肠道菌群可能参与到G E R D引起偏头痛发生的机制中.炎症反应在G E R D和偏头痛中均发挥着重要作用.已有研究发现G E R D患者血清肿瘤坏死因子(T N F )、白细胞介素(I L )等较正常人均显著升高,这些促炎细胞因子被认为是传入末梢的致敏剂,I L 和T N F 也被证实与偏头痛有关.因此,G E R D引起促炎细胞因子水平升高可能是导致偏头痛发病的原因之一;另外,肠道菌群可通过其衍生的神经递质、炎症分子和激素,经间接信号转导对神经系统发挥作用.研究表明,神经递质 羟色胺(HT)、降钙素基因相关肽(CHR P)等与偏头痛的发病有关,肠道菌群的改变可通过影响上述递质的信号转导导致偏头痛的发生,.研究显示,G E R D患者和健康人在胃肠道中的微生物菌群具有显著性差异,其菌群丰度更高.综上,G E R D可能导致肠道菌群改变,进而通过不同炎症分子和神经递质的分泌,刺激偏头痛的发生.本研究采用了孟德尔随机化方法,利用单核苷酸多态性作为工具变量,优点是较好地避免了传统流行病学研究中各种混杂因素的影响,并且采用公开的GWA S数据库,样本量大,节约了时间和成本,敏感性检验确保了结果的稳定性 .虽然正向MR的工具变量间存在异质性,但由于使用I VW的随机效应模型,存在异质性并不影响结果的可靠性.正向MR中的五种方法除MR E g g e r法外,其余均得到了阳性结果,验证了I VW的可靠性,MR E g g e r回归法的结果不显著,可能与其检验效能较低有关.然而,本研究也存在一定的局限性:首先,G E R D与偏头痛的GWA S数据均来自于欧洲人群,在我国及其他国家和地区是否适用仍有待进一步研究;另外,选定的两个样本均来自 年的统计结果,因为我们未找到更新的相应暴露的数据,因此该结果无法准确地对近两年两种疾病发病情况进行说明;尽管避免了混杂因素,G E R D与偏头痛定义及症状的多样性使得选定的两组数据并不能代表所有欧洲发病人群,也未进行性别和年龄的具体分析;同时MR的结果只能在一定程度上阐明疾病间的线性关系,不能进行非线性分析,两种疾病的关联还需要更多流行病学方法进行验证.综上所述,本研究将G E R D与偏头痛分别作为暴露因素,应用双向MR分析方法探究了两种疾病间的因果关联,发现G E R D是偏头痛发病的危险因素.本研究结果仍需进一步的体内外实验来阐明其潜在的生物学机制,在临床上针对G E R D的预防与治疗是否可以改善偏头痛患者的症状有待干预实验进一步验证.参考文献:KA T ZPO,DUN B ARKB,S CHNO L L S U S S MANFH,e t a l A C Gc l i n i c a lgu i d e l i n ef o rt h ed i agn o s i sa n d m a n age m e n to fga s t r o e s oph age a l r e f l u xd i s e a s eJ AmJG a s t r o e n t e r o l,():F A S SR,B O E C KX S T A E N SGE,E L S E RAGH,e t a l G a s t r o o e s oph age a l r e f l u xd i s e a s eJ N a tR e vD i sP r i m e r s,():R I CH T E RJE,RU B E N S T E I NJH P r e s e n t a t i o na n depi d e m i o l og yo fga s t r o e s oph age a l r e f l u xd i s e a s eJ G a s t r o e n t e r o l og y,():E U S E B IL H,RA T NAKUMARAN R,YUAN Y H,e ta l G l o b a lpr e v a l e n c eo f a n d r i s k f a c t o r s f o rga s t r o o e s oph age a l r e f l u xsympt o m s:am e t a a n a lys i sJ G u t,():E L S E RAG HB,S WE E TS,W I N CH E S T E RCC,e ta l Upd a t eo nt h eepi d e m i o l og yo fga s t r o o e s oph age a l r e f l u xd i s e a s e:asys t e m a t i cr e v i e wJ G u t,():中国医疗保健国际交流促进会胃食管反流多学科分会中国胃食管反流病多学科诊疗共识J中华胃食管反流病电子杂志,():G a s t r o e s oph age a lR e f l u xM u l t i d i s c ipl i n a ryB r a n c ho fC h i n aA s s o c i a t i o nf o r I n t e r n a t i o n a lE x c h a ngea n dP r o m o t i o no fH e a l t h c a r e C o n s e n s u so nm u l t i d i s c ipl i n a ryd i agn o s i sa n dt r e a t m e n to fga s t r o e s oph age a lr e f l u xd i s e a s ei n C h i n aJ C h i nJ G E RD期马佳昕,周元植,陈雯雯,等两样本双向孟德尔随机化分析胃食管反流病与偏头痛间的因果效应本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版(E l e c t r o nE d),():ZH E NGZ,S HANGY X,WANGN,e ta l C u r r e n ta d v a n c e m e n t o n t h edyn a m i cm e c h a n i s mo fga s t r o e s oph age a l r e f l u xd i s e a s eJ I n t JB i o l S c i,():H e a d a c h ec l a s s i f i c a t i o nc o mm i t t e eo ft h eI n t e r n a t i o n a lH e a d a c h eS o c i e ty(I H S)t h e i n t e r n a t i o n a l c l a s s i f i c a t i o no fh e a d a c h ed i s o r d e r s,r de d i t i o nJ C eph a l a lgi a,():E I G E N B ROD TA K,A S H I NA H,KHANS,e ta l D i agn o s i sa n dm a n age m e n to fm igr a i n e i nt e ns t epsJ N a tR e vN e u r o l,():中国医师协会神经内科医师分会,中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会中国偏头痛诊治指南(版)J中国疼痛医学杂志,():N e u r o l ogi s t sB r a n c ho f t h eC h i n e s eM e d i c a lA s s o c i a t i o n,H e a d a c h ea n dS e n s o ryD i s o r d e r sP r o f e s s i o n a lC o mm i t t e eo fC h i n aR e s e a r c hH o spi t a lA s s o c i a t i o n C h i n e s egu i d e l i n e s f o r t h ed i agn o s i sa n dt r e a t m e n to fm igr a i n e(e d i t i o n)J C h i nJP a i nM e d,():ZHANGNS,RO B B I N SMS M igr a i n eJ A n nI n t e r nM e d,():I T C I T C A S H I NA M,KA T S ARAVAZ,DOTP,e t a l M igr a i n e:epi d e m i o l og ya n dsys t e m so fc a r eJ L a n c e t,():中国中西医结合学会神经科专业委员会中国偏头痛中西医结合防治指南(年)J中国中西医结合杂志,():N e u r o l og yP r o f e s s i o n a lC o mm i t t e eo ft h eC h i n e s eA s s o c i a t i o no f I n t egr a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n d W e s t e r n M e d i c i n e C h i n e s egu i d e l i n e sf o rpr e v e n t i o na n dt r e a t m e n to fm igr a i n ew i t hi n t egr a t i v em e d i c i n en e u r o l og ypr o f e s s i o n a lc o mm i t t e eo fC h i n e s ea s s o c i a t i o no f i n t egr a t i v em e d i c i n eJ C h i nJI n t egrT r a d i tW e s t e r nM e d,():AURO RASK,S HR EW S B URYSB,RAYS,e t a l Al i n kb e t w e e nga s t r o i n t e s t i n a l d i s o r d e r sa n dm igr a i n e:i n s igh t s i n t ot h egu t b r a i nc o n n e c t i o nJ H e a d a c h e,():VANH EME R TS,B R E E DV E L DAC,ROV E R S JMP,e t a l M igr a i n ea s s o c i a t e dw i t hga s t r o i n t e s t i n a ld i s o r d e r s:r e v i e w o ft h e l i 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