基于T淋巴细胞亚群构建原发性肝癌患者氩氦刀冷冻消融术后残癌风险预测模型.pdf

论著基于 淋巴细胞亚群构建原发性肝癌患者氩氦刀冷冻消融术后残癌风险预测模型黄晓路，罗剑，何远春作者单位：安徽 六安，安徽医科大学附属六安医院 肿瘤内科第一及通信作者：黄晓路，女，硕士，主治医师，研究方向：肝癌的综合治疗，：【摘要】目的 探讨基于 淋巴细胞亚群构建原发性肝癌患者氩氦刀冷冻消融术后残癌风险的预测模型。方法 回顾性分析 年 月至 年 月安徽医科大学附属六安医院医院收治的 例行氩氦刀冷冻消融术治疗的原发性肝癌患者的临床资料，根据术后 个月 或 检查是否出现残留癌组织，将患者分为残癌组（例）和非残癌组（例），收集患者的临床资料、手术情况及 淋巴细胞亚群（、）水平，经 回归模型分析原发性肝癌患者术后发生残癌风险的影响因素，并建立 回归方程及术后残癌风险预测模型，并利用 曲线评价模型的校准能力；经受试者工作特征曲线（）及曲线下面积（）验证模型预测效能。结果残癌组、水平低于非残癌组；肿瘤数目、肿瘤直径大小、水平高于非残癌组（）；经 回归分析结果显示，肿瘤数目、肿瘤直径大小、均是原发性肝癌患者术后发生残癌风险的危险因素（）；曲线、检验拟合优度检验结果显示，；曲线预测原发性肝癌患者术后发生残癌的 为（：），灵敏度为 ，特异度为 ；内部验证法验证结果显示，为 。结论 肿瘤数目、肿瘤直径大小、淋巴细胞亚群是原发性肝癌患者术后发生残癌风险的危险因素，且构建的列线图预测模型具有较高区分度、精准度，临床可以通过检测 淋巴细胞亚群水平判断患者术后是否存在残留病灶。【关键词】淋巴细胞亚群；原发性肝癌；氩氦刀冷冻消融术；影响因素；风险预测：文章编号：（），（，）：，：【】，（）（），（，），（）（）中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，（），（），（：），【】；原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，大部分患者在确诊时已属中晚期肝癌，疾病进展迅速、恶化程度较高，预后差，严重威胁人类的生命健康。近年来，微创局部消融治疗技术为恶性肿瘤患者提供了新的手术方案。其中氩氦刀冷冻消融术是一种操作简便、创伤小及可重复性强的肿瘤冷冻消融方法，主要通过冷冻后细胞内冰晶的物理损伤，促使肿瘤细胞及其供血血管发生不可逆的组织坏死。然而术后肝脏内可能残留的微小癌灶造成术后早期复发和转移率仍高达 ，直接影响患者的预后。因此，早期诊治肝癌术后残癌，对于提高患者的生存率、改善患者预后具有重要作用。研究表明，氩氦刀冷冻消融术对机体产生免疫调控的作用，并可诱导肿瘤患者外周血 淋巴细胞亚群的变化。基于此，本研究通过检测患者术后外周血 淋巴细胞亚群（、和 比值）的水平，了解患者免疫功能的变化，分析原发性肝癌患者氩氦刀冷冻消融术后残癌的影响因素，并构建风险预测模型及评价其预测价值，以期为临床寻找出评估残癌的有效指标。资料与方法 一般资料 研究对象收集 年 月至 年 月本医院收治的 例行氩氦刀冷冻消融术治疗的原发性肝癌患者的临床资料，其中男 例，女 例；年龄 岁，平均（）岁；体质量指数（，），平均（）；本研究经本院医学伦理委员会批准，伦理审批号（）。纳入标准术前经肝穿刺活检病理确诊原发性肝癌，或符合原发性肝癌诊疗规范（年版）中有关诊断标准；符合氩氦刀冷冻消融手术指征，首次治疗；年龄 岁，临床资料完整者。排除标准 合并其他恶性肿瘤、凝血功能障碍及自身免疫性疾病者；存在严重心、脑、肾疾病者；存在氩氦刀冷冻消融术治疗禁忌证者；原发性肝癌晚期、恶病质，且预计生存期 个月；肝功能 分级 级；近 个月内接受免疫抑制治疗者；既往曾接受针对肝脏病灶的放疗。方法 资料收集 查阅患者病历档案收集患者病历资料和术后检查资料，包括性别、年龄、肿瘤数目、肿瘤直径大小、肝硬化结节、肝功能 评分、肿瘤包膜、细胞分化、淋巴细胞亚群（、）、甲胎蛋白（，）等临床资料。采用 全自动生化免疫仪（美国雅培公司）检测血清 水平；采用 型流式细胞仪（美国 公司）检测癌组织中 淋巴细胞亚群，包括、细胞数量百分比，再计算 的相对比值，且、淋巴细胞亚群水平测定时间均在术后 个月。残癌分组 根据术后 个月内经 或 检查是否出现残留癌组织将入选患者分为残癌组 例（）和非残癌组 例（）。统计学处理采用统计学软件 处理数据，正态分布的计量资料以（）描述，组间比较采用独立样本 检验；计数资料以（）描述，采用检验。采中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，用 回归分析方法分析原发性肝癌患者术后发生残癌风险的影响因素，应用 软件包和 程序包，并建立回归方程及原发性肝癌患者术后发 生 残 癌 风 险 的 列 线 图 预 测 模 型。并 利 用 检验该模型的拟合优度；采用 法重复抽样 次验证列线图模型，计算 一 致 性 指 数（，）；曲线评价该模型的校准能力；绘制受试者工作特征曲线（，），计算曲线下面积（，），检验列线图模型对原发性肝癌患者术后发生残癌风险的预测效能。以 为差异有统计学意义。结果 原发性肝癌患者术后发生残癌风险的单因素分析两组性别、年龄、肝硬化结节、评分、肿瘤包膜、细胞分化、比较差异无统计学意义（）。残癌组、水平低于非残癌组；肿瘤数目、肿瘤直径大小、水平高于非残癌组（）。见表。回归模型分析原发性肝癌患者术后发生残癌风险的危险因素将表 中差异有统计学意义的可能影响因素进行多因素分析。以肿瘤直径大小、肿瘤数目、为自变量，以原发性肝癌患者术后发生残癌风险为因变量纳入 回归模型，当方差膨胀因子值 时排除共线性变量。具体赋值情况见表。经 回归分析结果显示，肿瘤直径大小、肿瘤数目、均是原发性肝癌患者术后发生残癌风险的危险因素（），见表。预测原发性肝癌患者术后发生残癌风险的列线图模型的构建纳入肿瘤直径大小、肿瘤数目、建立 回归方程：。以上述影响因素为变量建立列线图预测模型，对各变量对应的数值进行评分，分数之和为总分，获取原发性肝癌患者术后发生残癌风险的列线图预测概率。见图。预测模型效能验证经 曲线、曲线对 回归模表 原发性肝癌患者术后发生残癌风险的单因素分析可能影响因素残癌组（）未残癌组（）值 值性别（）男（）（）女（）（）年龄（，岁）（，）肿瘤直径大小（，）肿瘤数目（，个）肝硬化结节（）有（）（）无（）（）评分（）级（）（）级（）（）肿瘤包膜（）有（）（）无（）（）微血管侵犯（）有（）（）无（）（）分化程度（）（）（）（）（）（，）（，）（，）（，）表 多因素 回归分析的变量赋值表变量因素赋值说明因变量原发性肝癌患者 术后发生残癌残癌，未残癌自变量 肿瘤直径大小连续变量自变量 肿瘤数目连续变量自变量 连续变量自变量 连续变量自变量 连续变量自变量 连续变量型进行验证，见图、。拟合优度检验结果显示，该模型具有较高的拟合优度（，），表示校正曲线和理想曲线拟合效果较好；曲线预测原发性肝癌患者术后发生残癌的 为 （：），灵敏度为 ，特异度为 ，表明该模型具有较好的区分度；应用 内部验证法验证结果显示，为 ，表明该模型具有良好的预测精准度。中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，表 回归分析原发性肝癌患者术后发生残癌的风险因素变量 值值值 值 值 肿瘤直径大小 肿瘤数目 常数项 图 列线图预测模型的构建图 列线图预测模型的校准曲线图 列线图预测模型的 曲线 讨论近年 来，原 发 性 肝 癌 的 发 病 率 呈 上 升 趋势。氩氦刀冷冻消融术逐渐成为临床上治疗原发性肝癌的主要手段之一，以灭活肿瘤细胞、减轻肿瘤负荷为治疗目的，显著减轻患者痛苦，延长生存时间，提高生存质量。但肝癌易发生肝内、肝外转移，手术往往难以根治，导致部分患者术后可能仍有残瘤存在。因此，临床应积极分析原发性肝癌患者氩氦刀冷冻消融术后残癌的影响因素，以对原发性肝癌的高危人群在术后残癌的监测、预防及控制等方面采取相应的积极措施，从而改善患者预后。研究表明，淋巴细胞介导的细胞免疫不仅能杀死肿瘤细胞，还能改善机体抗肿瘤免疫功能，主要通过参与调节蛋白质抗原引起的免疫应答过程，可清除细胞表面抗原或改善细胞内微生物效应，促使机体产生相应免疫状态的改变。等研究指出，淋巴细胞是肿瘤免疫的重要环节，在肿瘤增殖时 细胞、及 细胞发生明显的变化，因此，机体免疫功能与肿瘤的发生发展有密切联系。本研究经 回归分析结果显示，肿瘤直径大小、肿瘤数目、淋巴细胞亚群（、中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，、）是原发性肝癌患者术后发生残癌风险的危险因素，提示临床应术前及时评估肿瘤数目、大小，术后检测 淋巴细胞亚群水平变化，进一步评估原发性肝癌患者术后发生残癌风险。究其原因为肿瘤数目、大小不仅反映原发性肝癌的发生发展进程，且是肝癌严重程度的直接指标，故术后残癌风险的发生率随着肿瘤数目、直径的增加而升高，导致预后效果较差。原发性肝癌患者经氩氦刀冷冻消融术治疗后易引起病灶残留，残癌组织的免疫功能下降，淋巴细胞和免疫功能处于抑制状态，主要表现为外周血、细胞数量下降，细胞表达上调，比值倒置，进一步导致免疫功能异常，而 淋巴细胞减少可能降低宿主免疫系统抗肿瘤的免疫反应，从而引起原发性肝癌的复发及转移。因此，肿瘤数目、肿瘤直径大小、淋巴细胞亚群变化可能对原发性肝癌患者术后残癌风险具有一定的预测价值。本研究进一步纳入上述影响因素将建立列线图预测模型，经 曲线、验证法和 曲线验证显示模型预测具有较高的精准度和区分度，预测效能良好，表明该模型可作为原发性肝癌患者术后发生残癌风险的评估工具，积极甄别原发性肝癌术后残癌发生的危险因素，做到早发现早治疗，从而为个体化诊疗方案提供依据。综上所述，肿瘤数目、肿瘤直径大小、等 淋巴细胞亚群是原发性肝癌术后残癌发生的危险因素，且构建的列线图预测模型具有较高的区分度、精准度。此外，关于 对原发性肝癌治疗后残癌的影响研究结果尚未统一，本研究未观察到 是原发性肝癌术后残癌的危险因素，考虑与本研究纳入原发性肝癌人群中 水平普遍较低及样本量较少有关。参考文献：，（）：陈明，丁恩阿帕替尼联合经动脉导管灌注化疗栓塞术治疗原发性肝癌的临床效果及对患者免疫功能的影响中国医药，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：原发性肝癌诊疗规范（年版）编写专家委员会 原发性肝癌诊疗规范（年版）中国临床医学，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：谭业栋，张永涛，张立成，等 氩氦刀冷冻消融与微波消融治疗原发性肝细胞癌近期疗效及对免疫功能的影响 中国介入影像与治疗学，（）：霍传红，张淑红 淋巴细胞亚群、检测对肝癌射频消融术后残癌临床评估的价值 国际医药卫生导报，（）：，：？，（）：，：，（）：修回日期：本文编辑：李庆中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，