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36中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨骨科术后低分子肝素致血小板减少患者抗凝治疗的药学监护Pharmaceutical Care for Anticoagulant Therapy in Patients with Heparin Induced Thrombocytopenia Following Orthopedic Surgery王俪瓯1,高增杰2*,邹弢1,王宁1,邱竹君1,刘秀兰1基金项目贵州省卫生健康委员会2021年度委科学技术基金项目（gzwkj2021-438）作者简介王俪瓯，女，主管药师。专业方向：药学。E-mail：。通讯作者高增杰，男，主治医师，专业方向：骨科。E-mail：。北京积水潭医院贵州医院，1药剂科，2骨外科，贵阳 550007WANG Li-ou1,GAO Zeng-jie2*,ZOU Tao1,WANG Ning1,QIU Zhu-jun1,LIU Xiu-lan11 Department of Pharmacy,2 Orthopedics,Beijing Jishuitan Hospital Guizhou Hospital,Guiyang 550007,China摘要目的：探讨临床药师为骨科术后使用低分子肝素过程中出现的肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者和非 HIT 患者制定和实施个体化用药监护的过程。方法：临床药师通过排查患者用药相关性、查阅指南、检索文献资料等方法，分析讨论相关因素，协助医生制定和调整抗凝用药方案。结果：通过制定不同的血小板监测频率和实施个体化用药监护计划，患者的血小板计数逐渐恢复至正常值。结论：药物治疗过程中，临床药师应该警惕药品不良反应的发生，制定并实施个体化的药学监护，保障药物治疗过程中的安全性和有效性。关键词骨科术后；低分子肝素；血小板减少；药学监护；药品不良反应中图分类号 R973.2 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-036-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.006Abstract Objective:To explore the process of developing and implementing individualized medication monitoring for patients with heparin induced thrombocytopenia(HIT)and those without HIT following orthopedic surgery.Methods:Clinical pharmacists assess the appropriateness of drug use in patients,consult reference guide,conduct literature search and employ other methods to analyze and discuss relevant factors,thereby assisting doctors in developing and adjusting anticoagulant programs.Results:The patients platelet counts returned to normal through the development of different platelet monitoring frequencies and individualized medication monitoring.Conclusion:Clinical pharmacists should prioritize monitoring adverse drug reactions and implementing individualized medication monitoring to ensure the safety and effectiveness of drug therapy.Key words orthopedic surgery;low molecular weight heparin;heparin induced thrombocytopenia;pharmaceutical care;adverse drug reaction肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）是由血小板活化抗体介导的药品不良反应，主要表现为临床治疗过程中出现的血小板降低1。HIT 伴血栓形成的发生风险为 17%55%，严重者可导致下肢深静脉血栓、肺栓塞、静脉性肢体坏疽，截肢和死亡比例高达 20%30%2-3。心外科手术和骨科大手术患者的 HIT 发生率为1%5%；严重创伤行外科手术后患者的 HIT 发生风险明显高于其他患者。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素（也叫未分级肝素，unfractionated heparin，UFH）集聚并裂解而得，广泛应用于骨科术后深静脉血栓形成的预防4。在抗凝药物的使用过程中出现的血小板降低，易被考虑为感染或创伤出血后继发等因素导致，而应用肝素类药物诱发的药品不良反应易被忽略。基于此，本研究对 2 例骨科术后37第 21 卷2024 年第 2 期病 例 探 讨使用 LMWH 后出现血小板减少的案例进行分析讨论，并探讨 HIT 和非 HIT 患者的临床治疗方案和药学监护要点。1 病例情况1.1 病例 1患者 1 例，男性，32 岁。于 2022 年 6 月 9 日因“重物砸伤致右大腿、右足疼痛流血 2 天”收治入院。2 天前患者在工作中被石块尖锐部划伤右大腿内侧，后又被石块砸中右足。患者当时即感右大腿、右足疼痛，流血，不能站立，右大腿中下段及小腿麻木。入院查体：体温（temperature，T）36.6，脉搏（pulse，P）103 次/min，呼吸（respiration，R）22次/min，血压（blood pressure，BP）92/56mmHg。辅助检查：白细胞（white blood cell，WBC）3.65109/L，中性粒细胞百分比（neutrophilicgranulocyte，NEUT%）76.4%，血小板计数（plateletocrit count，PLT）112109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）79g/L，肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）121.18 ml/min，D-二聚体（D-dimer）1.06 g/ml。入院诊断：右股骨开放性骨折（Gustilo 分型A 型）；右足多发性开放性骨折（Gustilo 分型C 型）；右足第 4 趾坏死；右膝关节内侧副韧带损伤；全身多处皮肤裂伤；右大腿清创封闭式负压引流（vacuum sealing drainage，VSD）+外固定术后、右足清创克氏针固定术后；失血性休克（代偿期）；中度贫血。1.2 病例 2患者 1 例，男性，58 岁。于 2022 年 5 月 23 日，因“摔伤致全身多处疼痛伴活动不适1天”入院。1天前患者于高台（约3米高）摔落，具体摔落原因不详，伤后昏迷，醒后有头晕情况，无胸闷、气促，无头痛，无腹胀、腹痛等不适。入院查体：T 36.4，P 76次/min，R 20次/min，BP 173/94mmHg。辅 助 检 查：WBC 9.88109/L，NEUT%77.4%，PLT 151109/L，Hb 148g/L，Ccr 83.54ml/min，D-二聚体3.12 g/ml，谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）76U/L，谷草转氨酶（aspartate amino-transferase，AST）41U/L。入院诊断：右侧股骨粗隆骨折；右侧肱骨大结节；右肩胛盂骨折；双侧多发肋骨骨折。双侧创伤性湿肺；低钾血症；右面部清创术后；脑震荡；高脂血症；全身多处皮肤挫伤；肝功能异常。2 主要治疗经过2.1 病例 1入院后，患者于 6 月 9 日行血常规检查，结果提示为贫血（Hb 79g/L）、PLT 轻度减少（112109/L）。10 日行“右大腿 VSD 拆除、清创，神经血管肌腱探查术”，术后给予注射用拉氧头孢钠海南海灵化学制药有限公司，国药准字 H10930215，规格 0.25g（按 C20H20N6O9S 计）1g，bid，ivgtt，抗感染治疗（1116 日）；给予注射用盐酸丙帕他莫海南全星制药有限公司，国药准字 H20057729，规格 1.0g（按盐酸丙帕他莫计）1g，bid，ivgtt，止痛（1116日）；皮下注射低分子量肝素钙注射液（河北常山生化药业股份有限公司，国药准字 H20063910，规格0.4ml：4100AXaIU）0.4ml，q12h，预防静脉血栓（1113 日）。10 日，血 常 规 示 PLT（95109/L）继 续 下降，后多次复查 PLT 呈现进行性下降趋势。13 日查 PLT 21109/L，患者无明显出血表现，双下肢静脉彩超显示未见明显血栓形成。14 日复查 PLT（7109/L）重度减少。多学科会诊，排除其他可导致血小板减少的疾病因素后，临床药师结合患者情况考虑药物因素可能，通过排查患者治疗过程中使用的药物，考虑为 LMWH 诱导的 PLT 减少；通过询问患者无明显出血表现，建议医生暂停使用LMWH 抗凝并行 HIT 抗体检测以明确诊断，医生采纳。医嘱予停用 LMWH 抗凝治疗。药师嘱患者自我监测有无出血情况，一旦出现皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等相关情况应立即告知医生；建议医生每 3 天监测 1 次 PLT 变化。17 日查 PLT 38中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨31109/L，较前有所上升，观察患者伤口情况恢复较好，感染指标无异常，予停用拉氧头孢钠和丙帕他莫，同时外送 HIT 抗体检测，D-二聚体 7.64g/ml，报危急值，考虑血栓形成风险较高，医嘱静脉泵入注射用比伐芦定齐鲁制药有限公司，国药准字H20203009，规 格 0.25g（按 C98H138N24O33计）0.25g，2ml/h（根据凝血功能调速）抗凝治疗（1820 日），PLT 呈 进 行 性 升 高。21 日 查 PLT 127109/L，恢复正常。24 日检查结果显示 HIT IgG 抗体检测阴性。2.2 病例 2入院后，给予注射用拉氧头孢钠 1g，bid，ivgtt，抗感染治疗（5 月 2330 日）；皮下注射给予低分子量肝素钙注射液 0.4ml，q12h，预防静脉血栓（2330 日）；给予注射用盐酸丙帕他莫 1g，bid，ivgtt，止痛治疗（5 月 31 日6 月 2 日）。5 月31 日行右股骨粗隆间骨折切开复位内固定术、植骨术。术后给予注射用拉氧头孢钠 1g，bid，ivgtt，抗感染治疗（5 月 31 日6 月 2 日）；皮下注射低分子肝素钙注射液 0.4ml，q12h（5 月 31 日6 月 1 日），预防静脉血栓。患者双肺肺炎，创伤性湿肺较前加重，更换为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠深圳立健药业有限公司，国药准字 H20063408，规格 1.5g（C25H27N9O8S2 1.0g 与 C8H11NO5S 0.5g）3g，q8h，ivgtt，抗感染治疗（29 日），吸入用乙酰半胱氨酸溶液祛痰等治疗。6 月 1 日查 PLT（43109/L）严重降低。多学科会诊后，排除可能导致血小板减少的疾病因素，临床药师考虑药物因素，排查患者用药，考虑为LMWH诱导的 PLT 减少，建议停用 LMWH。医生采纳建议，予停用 LMWH。2 日查 PLT（24109/L）继续降低，输血小板 2U。3 日查 PLT（65109/L）较前有所上升，给予口服利伐沙班片（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字 H20213184，规格 10mg）15mg，tid预 防 血 栓 形 成（36 日）。35 日期间查 ALT 持续升高至 185U/L，AST 持续升高至 138U/L，给予注射用复合辅酶（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字 H11020002，规格辅酶 A200 单位，辅酶0.2mg）200 单位，bid，ivgtt，改 善 肝 功 能（310 日）。4 日 查 PLT（36109/L）继续下降，输血小板 1U。5 日 PLT（44109/L）较前上升，但仍低于 50109/L，患者无明显活动性出血表现，予继续观察。6 日患者下肢静脉彩超检查回示：左侧髂、股总静脉血栓形成，双侧腘、胫前、胫后、腓静脉管腔内点状回声，考虑为血流瘀滞。疼痛科会诊后考虑前左侧髂、股总静脉血栓形成可能，行双下肢深静脉、下腔静脉造影+下腔静脉滤器置入术。同时停用利伐沙班片，静脉泵入阿加曲班注射液（湖南赛隆药业有限公司，国药准字 H20193374，规格 20ml10mg）20mg，4ml/h（根据凝血功能调速），抗凝治疗（615 日）。7 日行肺部 CT 血管造影（CT angiography，CTA）后显示：左、右肺动脉干及其分支多处栓塞形成。考虑患者目前PLT明显减少，血流动力学稳定，暂不考虑溶栓治疗，继续阿加曲班注射液抗凝治疗。614日期间查 PLT 波动范围（3060）109/L。考虑患者ALT 和 AST 持续上升，药师建议更换为对肝功能影响较小的注射用比伐芦定。医生采纳，更换注射用比伐芦定 0.25g 静脉泵入 3ml/h（根据凝血功能调速），抗凝抗血栓治疗（6 月 16 日7 月 16 日）。16 日查 PLT（51109/L）较前回升，ALT 和 AST较前明显下降。18 日 HIT IgG 抗体检测阳性。20日查 PLT（76109/L）继续上升，继续给予注射用比伐芦定持续泵入治疗。23 日查 PLT（85109/L）进一步回升，ALT 和 AST 降低至正常范围。6 月24 日7 月 4 日期间 PLT 在（66102）109/L 范围内波动。5 日查 PLT 128109/L 恢复正常。9 日查 PLT（153109/L），加用华法林钠片（Orion Corporation，国药准字 HJ20171095，规格 3mg）3mg，qd，口服（1116 日）。16 日停用注射用比伐芦定，出院后继续口服给予华法林钠片 1.5mg，qd治疗。39第 21 卷2024 年第 2 期病 例 探 讨3 讨论3.1 HIT 的诊断HIT 临床表现并不明显，隐匿性强，不易被发现，少数可出现寒战、发热、呼吸困难等全身反应，相关出血较为少见。主要因实验室检查结果 PLT 降低而被发现，伴或者不伴血栓形成。依据肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017 年版）5推荐：HIT 诊断方法为结合 4Ts（4Ts HIT Score）评分和实验室检查结果，实验室检查包括 HIT 抗体检测和血小板功能试验。根据 2 例患者既往病史和辅助检查，患者均因骨折入院行手术治疗，且入院时 PLT 均属正常，既往病史无特殊，多学科会诊后排除其他可能导致血小板减少的疾病因素后，考虑为药物导致血小板减少的可能性。临床药师在排查 2 例患者的用药情况后，发现注射用盐酸丙帕他莫、注射用拉氧头孢钠、低分子肝素钙注射液均有导致血小板减少的药品不良反应，依据常见严重药品不良反应技术规范及评价标准（国家药品不良反应监测中心）对药品不良反应进行关联性评价，2 例患者均在使用 LMWH 期间（510 天）发生PLT 减少 50%，符合 HIT 的特征5，查看注射用丙帕他莫和注射用拉氧头孢钠药品说明书中血小板减少发生率 50%，最低值下降至 7109/L；病例2 预防使用 LMWH 9 天，PLT 下降 50%，最低值 24109/L。2 例患者均是使用 LMWH 治疗510 天后发生 PLT 明显减少。依据 4Ts 评分标准，病例 1 临床表现综合 4Ts 评分为 4 分（45 分为中度可能）；病例 2 合并肺动脉栓塞，临床表现 4Ts 综合评分为 6 分（68 分为高度可能）。结合实验室检查结果，2 例患者均进行 HIT IgG 抗体检测（酶联免疫吸附试验法），具有较高的特异性和准确性6，病例 1 HIT IgG 抗体检测阴性，病例 2 HIT IgG 抗体检测阳性吸光度值（A）1.0。HIT 抗体检测阴性可排除 HIT；中度临床可能（45 分）患者，IgG 阳性可基本确诊；高度临床可能（68 分）患者，IgG 阳性可确诊5。综合 2 个病例的 4Ts 评分和实验室检查结果判定，病例 1 中度临床可能且抗体检测阴性，可排除 HIT，判定为非 HIT 患者；病例 2为高度临床可能且抗体阳性，可确诊为 HIT 患者。3.2 HIT 治疗原则HIT 治疗药物的选择受多种因素影响，包括可行性、成本、给药途径、合并症等。高度可疑或确诊为 HIT 者应停止使用肝素类药物，对有形成血栓或继发性血栓风险的患者，选择非肝素类抗凝药物治疗5。初始治疗方案推荐胃肠外给药，如比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠等，或选择直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs），如利伐沙班、达比加群和阿哌沙班等。阿加曲班和比伐芦定均为直接凝血酶抑制剂。阿加曲班是合成肽类小分子凝血酶抑制剂，可与凝血酶的活性位点进行可逆性结合而发挥抗凝作用，主要在肝脏代谢，中度或者重度肝功能障碍患者应避免使用阿加曲班或者减少剂量。比伐芦定是一类水蛭素类似物，不可逆地与凝血酶结合而发挥抗凝作用。两者在治疗作用、疗效方面相似，但比伐芦定治疗费相较阿加曲班更低7；比伐芦定主要在肾脏代谢，肾功能异常患者避免使用或者调整剂量；两者治疗期间均会导致国际标准化比值（international normalized ratio，INR）明显延长，应监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）。对于初期和随后抗凝治疗的 HIT 患者，DOACs 是胃肠外抗凝治疗的有效替代品8。相关文献报道9-10，HIT 初始治疗选择利伐沙班抗凝治疗是安全可行的，且用药方便、无需监测 INR。但是服药期间出现的血小板减少现象也不容忽视11，即使选用DOACs，治疗期间也需动态监测血小板变化情况，40中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨便于早期识别药物导致的血小板减少，及时更换治疗方案。对此美国血液病协会（American Society of Hematology，ASH）静脉血栓栓塞治疗指南：肝素诱导的血小板减少症（2018 年版）12也提出了相关建议：对于无临床表现且出血风险较小的患者，早期选择 DOACs 是可行的，但是对于 HIT 伴有血栓栓塞的患者，应首选半衰期短、起效快的胃肠外非肝素类药物进行抗凝治疗。依据中华医学会肺血栓栓塞症诊治与预防指南（2018 年版）13建议：对于不伴有血栓形成的 HIT 患者，建议抗凝治疗至少 4 周；伴有血栓形成的 HIT 患者，建议抗凝治疗至少 3 个月。3.3 药学监护早期发现和识别 HIT、积极干预治疗是改善患者预后的关键。临床药师应关注肝素类药物不良反应，警惕 HIT 的发生。PLT 的减少是早期识别 HIT 患者的重要标志，4Ts 评分有助于评估疑似 HIT 患者的风险程度，不同风险程度决定了患者PLT 的监测频率。低风险患者无需进行实验室检查排查 HIT，不用进行 HIT 经验性治疗，无需连续监测 PLT，可以继续使用肝素类药物抗凝。用药期间临床药师需特别注意指导患者自我监测有无出血情况，如皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等的发生。中度、高度风险患者建议进行 HIT 抗体检测以明确诊断，等待实验室检测结果期间，需评估患者体内的凝血状态，若有抗凝指征，建议选用非肝素类药物抗凝，且选择治疗剂量而非预防剂量，结合 HIT 抗体检测结果以明确诊断。确诊为 HIT 的患者，建议继续非肝素类药物抗凝；非 HIT 患者，建议停用非肝素类药物抗凝，可恢复肝素类药物抗凝。中度风险患者 PLT 至少 23 天监测 1 次；高度风险患者的PLT 至少每隔 1 天监测 1 次12。综上所述，本研究病例患者骨科术后抗凝药物治疗过程中，临床药师通过查阅指南、文献资料检索等方式协助医生制定抗凝方案，根据患者肝肾功能调整用药，动态监测血小板变化情况。同时，警惕药品不良反应的发生，保障患者用药安全。参 考 文 献1 LINKINS LA，DANS AL，MOORES LK，et al.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th Ed：American College of Chest Physicians 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