单倍体供者与HLA相合供者HSCT治疗儿童MDS的疗效和安全性对比.pdf

：临床经验交流单倍体供者与 相合供者 治疗儿童 的疗效和安全性对比戴银亮夏子豪胡轶歆高莉高伟李捷卢俊肖佩芳胡绍燕基金项目：江苏省科技厅项目（）、苏州市科技项目（和 ）、国家临床研究中心血液系统疾病项目（）作者单位：苏州，苏州大学附属儿童医院通讯作者：胡绍燕，：【摘要】目的评价单倍体供者移植作为替代方案用于异基因造血干细胞移植（）治疗儿童骨髓增生异常综合征（）的疗效及安全性。方法对 年月日 年月 日至苏州大学附属儿童医院接受 的 例儿童进展型 进行回顾性分析，其中全相合移植例，单倍体移植 例。结果 例患儿均实现中性粒细胞植入，全相合组和单倍体组中性粒细胞植入中位时间分别为移植后 （）天和 （）天，血小板植入中位时间分别为移植后 （）天和 （）天。两组 的发生率分别为 和 （），度 发生率分别为 和 （），发生时间、度 、广泛型 发生率无统计学意义。单倍体组移植后围植入综合征发生率为 ，显著高于全相合组的 （）。全相合组和单倍体组在 血症、血症、出血性膀胱炎、肺部感染及神经系统并发症发生率上差异无统计学意义。至随访截止日期，全相合组中位随访时间为 （）个月，单倍体组中位随访时间为 （）个月，两组年总体生存率分别为 和（），两组差异无统计学意义。结论单倍体移植与同胞全相合移植后细胞植入、严重的移植相关并发症发生率、免疫重建及长期存活率无明显差异，因此，对于无全相合供者的儿童 患者，单倍体供体移植可作为合适的替代方案。【关键词】造血干细胞移植；儿童；骨髓增生异常综合征；单倍体供者移植 ，：，：【】（）（）：（）（）（）（）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，（）（），（）（），（），（）（）（），【】；骨 髓 增 生 异 常 综 合 征（，）是一组起源于造血干、祖细胞的恶性髓系克隆性疾病，其临床特征为外周血细胞减少、骨髓中一系或多系造血细胞发育异常、易演变成急性髓细胞白血病（，）。虽然 在成人中发病率高，甚至是最常见的血液系统恶性疾病之一，但在儿童中发病罕见，其年发病率约 万，远低于儿童白血病 万的年发病率，在儿童造血系统肿瘤中占比不足 。目前 认 为 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植（，）是根治儿童 的唯一方法 ，近年来单倍体供者移植（，）技术的开展和走向成熟，使得人人可以有供体，但关于单倍体供者移植作为替代方案用于治疗儿童 的疗效和安全性的报道相对较少，本文对 例儿童 患者进行回顾性分析，系统性比较全相合供者移植与单倍体供者移植的疗效和安全性。资料与方法 研究对象本研究纳入 年 月 日 年月 日至我院接受 的 例儿童 患者。移植前所有供受者在 、位点进行配型，供者选择顺序为：相合同胞供者、相合无关供者、单倍型供者，同时优先考虑年轻、男性供者。全相合组和单倍体组在性别分布、移植年龄、诊断至移植时间间隔、亚型分布、供受体 血型、回输 细胞数、细胞数方面没有显著差异。临床资料见表 。预处理方案 例患儿选用清髓性预处理方案（，），均为改良版白消安（，）环磷酰胺（，）方案（见图 ），根据患儿的 分型、疾病状态加用强化化疗方案（见表 ）；例 （范可尼贫血进展）患儿采用以 全 身 放 疗（，）为基础的预处理方案（见图 ）。统计学分析统计学分析采用 软件进行，计量资料以中位数（范围）表示，两组之间比较采用非参数秩和检验；定性数据以样本数（百分率）表示，两组率的比较采用卡方或 检验。生存分析应用 法计算。本次研究随访截止于 年 月 日。结果 造血重建情况 例患儿实现中性粒细胞植入，全相合组和单倍体组中性粒细胞植入中位时间分别为移植后 （）天和 （）天。仅例单倍体组患儿在移植后 天粒细胞植入，后出现出血性膀胱炎、度 （肠道），反复出血，移植后 天因严重肺部感染、死亡，期间血小板始终未脱离输注，未实现巨核系植入。两组中位血小板植入时间分别为移植后 （）天和 （）天。两组间粒细胞及血小板植入时间无统计学差异（见表 ）。中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，发生情况全相合组中共有 例患儿出现 ，发 生 的 中 位 时 间 为 回 输 后 （）天；单倍体组中有 例患儿出现 ，发生 的中位时间为回输后 （）天，其中 例患儿出现 度 ，例患儿出现 度 。对存活超过 天的患儿进行 的发生情况评估，全相合组共 例患儿移植后出现 ，均累及到肺，其中 例因反复感染后死亡。单倍体组共出现 例 ，其中 例为广泛型 ，分别累及肺部和心脏。全相合组与单倍体组相比，发生率（）、度 发生率（）上存在统计学差异，度 、及广泛型 发生率均无统计学差异（见表 ）。其他移植相关并发症在围植入综合征发生方面，全相合移植组和单倍体移植组发生率分别为 和 ，差异存在统计学意义（），而在 血症、血症、出血性膀胱炎、肺部感染及神经系统并发症发生率方面，两组间均无统计学差异（见表 ）。生存分析截止随访结束，全相合组中位随访时间为 （）个月，例患儿移植后因合并 闭 塞 性 细 支 气 管 炎 综 合 征（，），后反复感染死亡。单倍体组中位随访时间为 （）个月，共例患儿死亡，例死于 ，例死于移植相关血栓性微血管病（，），另有 例患儿在移植后个月出现血液学复发，现维奈托克加阿扎胞苷联合治疗中。表 接受 的 例 患儿移植前基线资料比较全相合组（）单倍体组（）值值性别（男 女）移植年龄 ，（范围）（）（）诊断至移植时间间隔 ，（范围）（）（）亚型 例，（）（）（）（）移植前缓解情况 （）（）（）（）（）（）供受体 血型 例，相合（）（）主要不合（）次要不合（）双向不合（）（）细胞数 ，（范围）（）（）细胞数 ，（范围）（）（）注：难治性贫血伴原始细胞增多；：向白血病转化；：完全缓解；：部分缓解 未缓解；：单个核细胞表 前强化治疗方案 （），（）（），（），（）（），（），（），（）注：地西他滨；：阿糖胞苷；：氟达拉滨 阿糖胞苷 地塞米松 粒细胞集落刺激因子；：氟达拉滨；：粒细胞集落刺激因子中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，表 全相合组和单倍体组植入、及其他移植相关并发症发生率对比全相合组（）单倍体组（）?值值中性粒细胞植入时间 ，（范围）（）（）中性粒细胞植入率 （）（）血小板植入时间 ，（范围）（）（）血小板植入率 例，（）（）发生率 例，（）（）发生时间 ，（范围）（）（）度 发生率 例，（）（）度 发生率 例，（）（）发生率 例，（）（）广泛型 发生率 例，（）（）血症发生率 例，（）（）血症发生率 例，（）（）围植入综合征 例，（）（）出血性膀胱炎 例，（）（）肺部感染 例，（）（）神经系统并发症 例，（）（）图 以 为基础的预处理方案注：全身放疗；：氟达拉滨；：环磷酰胺图 以 为基础的预处理方案注：白消安；：环磷酰胺图 全相合组和单倍体组造血干细胞移植患儿生存分析讨论与成人以缓解为治疗目标不同，儿童 的治疗目标是治愈，而 是目前唯一可以根治该疾病的治疗方式 。既往的报道推荐全相合供者做移植往往与更好的预后相关 ，将单倍体移植与全相合移植在疗效及安全性方面进行比较。在本研究中，全相合组和单倍体组患者的 年 分别为 和（）（见图 ），虽无统计学差异，但全相合组组 年 高于单倍体组，一方面考虑本研究纳入病例数较少，另一方面，进一步研究发现，单倍体组在 度 发生率和围植入综合征发生率显著高于全相合组，因此如何降低单倍体移植组 发生率是目前需要考虑的问题。本院采用的是以“北京方案”为主体的单倍体移植方案。等 报道 例儿童 行基于“北京方案”的单倍体移植的单中心疗效评估，其 年 高达 ，度 也达 ，但 高于本中心，发生率达 ，广 泛 型 达 ，年 复 发 率 为 。除了“北京方案”外，另一种体内去 方式是以环磷酰胺后置为主体的“”方案也在儿童 单倍体移植中开展，宋泽亮等 报道了 例 患儿接受 联合 的单倍体移植治疗，年 与 均为 ，内 度 的累积发生率为 ，尚无 的发中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，生，但该中心报道病例较少，且有 例为较低危的患儿。除了体内去 ，近些年国内外也在积极开展体外去 治疗研究，在 等 的研究中，有 例患儿接受体外去 的单倍体移植治疗，例患儿出现度 ，例患儿出现广泛型 ，年 率达 。而 等 纳入更多病例，例 患儿接受体外 去除的单倍体移植治疗，度 的累积发生率仅为 ，但 年累积复发率为 。本中心复发率低于上述各中心，考虑与积极减停抗排异药物以增强移植物抗白血病效应（，）相关，因此本中心 发生率较高，未来需要扩大样本量，明确 方案和体外 去除方案是否可以在不增加复发率的情况下降低 发生率。据 等 报道，移植后复发的急性白血病及 患儿 年 仅为 ，因此有效预防移植后复发也是改善预后的关键。等 研究发现，移植前接受细胞毒性化疗，并实现微小残留病灶（）转阴的进展型 患儿与更高的 相关。但是目前尚无统一的移植前细胞毒性化疗，等 报道了 例维奈托克联合阿扎胞苷治疗进展型 患儿，一例实现完全缓解，另一例实现部分缓解，在 未转阴的情况下接受移植，移植后 持续阳性，积极予阿扎胞苷、减停抗排异药物 及 供 者 淋 巴 细 胞 输 注（，）治疗，截止随访时间，尚未对该患者缓解情况进行再评估。此外，作为一种阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体组合，在成人患者中取得了令人满意的疗效 ，但用于儿童 患者治疗的报道较少，等 报道一例利用 联合维奈托克、地西他滨治疗的 患儿并实现完全缓解，后桥接 ，移植后无复发生存 月。本中心多数患儿移植前接受去甲基化治疗联合 不联合 样化疗，多数患儿在 下进行桥接移植，未来可开展相关研究，明确移植前最佳的治疗方案。针对移植后复发的患者，除了常规的减停抗排异药物、等治疗外，开展阿扎胞苷用于移植后复发患儿的治疗，纳入的 名患儿在接受治疗后，疾病均未出现进展，但未能缓解 。在不能接受强化化疗的初治老年 患者，等 尝试使用维奈托克联合去甲基化药物治疗，并获得令人满意的结果。等 利用 个周期维奈托克 地西他滨化疗，并联合次 治疗，使得患儿实现 及供体细胞完全嵌合。本研究中，一例复发的患儿采用的是该方案，截止随访时间，患儿处于第二轮维奈托克 地西他滨化疗中，尚未进行评估。未来也需要前瞻性研究来确定维奈托克在儿童中的最佳剂量和持续时间。参 考 文 献 中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志 编辑委员会 儿童骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（年版）中华儿科杂志，：王天有，李志刚 儿童骨髓增生异常综合征：挑战与希望 中华儿科杂志，：，：！，：，：，：，：，：，：，：，（）（）：（），：，：宋泽亮，刘嵘，胡涛，等 联合 的 方案治疗儿童骨髓增生异常综合征 中国实验血液学杂志 ，：，：，：，（）（）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，：，：，：，：，：，（：），：，：，（）：（），：，：，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：王娅）（上接第 页）参 考 文 献 马静，高竟逾，明澄，等 儿童耳鼻咽喉头颈部恶性肿瘤 例临床特点分析 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，：雷聆艺 头颈恶性肿瘤放射性口腔黏膜炎危险因素 分析 西南医科大学，：赵雪棋 头颈部肿瘤放疗相关口腔黏膜炎流行病学调查及诊疗现状研究 华中科技大学，：，：，：，：中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 抗肿瘤治疗引起急性口腔粘膜炎的诊断和防治专家共识 临床肿瘤学杂志，：，：，（），：余雅婷，温贤秀，毛孝容，等 儿童肿瘤患者口腔黏膜炎研究进展 实用医院临床杂志，：，：，：，：，：陈慧吉，刘飞 周霞，等 恶性肿瘤儿童口腔粘膜炎护理指南的质量评价及内容分析 中国护理管理，：，：，：杨洁，陈芳，陆燕萍 急性伤口清洗研究新进展 护理研究，：夏立平，秦阳，韦小梅，等 口腔护理液选择与应用研究进展中国医药科学，：王璐，苍松，马佳君，等 降低口腔温度对缓解正畸疼痛的疗效评价 医学理论与实践，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：张谊）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，