肺瘤消积方联合吉非替尼治疗痰瘀互结型晚期非小细胞肺癌的临床疗效.pdf

肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1肺瘤消积方联合吉非替尼治疗痰瘀互结型晚期非小细胞肺癌的临床疗效陈晶晶1，王振强1*，张庆江2，赵阳2，赵芳3，董雪珊4，赵怡然5，张瑞6，李莹7（河北省沧州中西医结合医院 1中医内科，2放化疗二科，河北 沧州，061000；3石家庄平安医院 肿瘤科，河北 石家庄，050000；4承德医学院，河北 承德，067000；5河北大学，河北 保定，071000；6华北理工大学，河北 唐山，063210；7河北中医大学，河北 石家庄，050000）摘要：目的探讨肺瘤消积方联合吉非替尼治疗痰瘀互结型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效及对血清肿瘤标志物和炎性因子水平的影响。方法选取 2019 年 2 月2021 年 2 月于我院就诊的痰瘀互结型晚期NSCLC患者100例，根据随机数字表法分为对照组和治疗组（n=50）。对照组患者口服吉非替尼片，治疗组患者在对照组的基础上加用肺瘤消积方，以21 d为1个治疗周期，两组患者均治疗4周期。对比分析两组血清肿瘤标志物和炎性因子水平、生活质量评分、无进展生存期（PFS）、中医症状分级、临床疗效、不良反应。结果治疗后，两组细胞角质蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-（TNF-）水平以及癌症患者生命质量测定量表（QLQ-C30）评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组（P0.05）；治疗组PFS显著长于对照组（P0.05）；两组中医症状分级均显著改善，且治疗组优于对照组（P0.05）；治疗组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）（68.00%、84.00%）均显著高于对照组（42.00%、62.00%）（P0.05）；治疗组皮肤反应、腹泻总发生率（22.00%、50.00%）均显著低于对照组（42.00%、74.00%）（P0.05）。结论肺瘤消积方联合吉非替尼治疗痰瘀互结型晚期NSCLC患者疗效显著，可有效降低患者血清CYFRA21-1、CA19-9、CEA、IL-1、IL-6、TNF-水平，改善患者病情，且安全性较高。关键词：肺瘤消积方；吉非替尼；痰瘀互结；非小细胞肺癌；肿瘤标志物；炎性因子中图分类号：R734.2 文献标识码：A Clinical efficacy of Feiliu Xiaoji formula combined with gefitinib in treating advanced non-small cell lung cancer of phlegm and blood stasis typeCHEN Jingjing1,WANG Zhenqiang1*,ZHANG Qingjiang2,ZHAO Yang2,ZHAO Fang3,DONG Xueshan4,ZHAO Yiran5,ZHANG Rui6,LI Ying7(1Department of Traditional Chinese Medicine,2the Second Department of Radiotherapy and Chemotherapy,Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Cangzhou,061000,Hebei,China;3Department of Oncology,Shijiazhuang Pingan Hospital,Shijiazhuang,050000,Hebei,China;4Chengde Medical College,Chengde,067000,Hebei,China;5Hebei University,Baoding,071000,Hebei,China;6North China University of Science and Technology,Tangshan,063210,Hebei,China;7Hebei University of Traditional Chinese Medicine,Shijiazhuang,050000,Hebei,China)Abstract:Objective To investigate the clinical efficacy of Feiliu Xiaoji formula combined with gefitinib in treating advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients of phlegm and blood stasis type and its influences on the levels of serum tumor markers and inflammatory factors.Methods One-hundred patients with advanced NSCLC of phlegm and blood 临床研究基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（2019271）作者简介：陈晶晶，女，主治医师，研究方向：中医肿瘤脾胃病。*通信作者：王振强，男，硕士，主任医师，研究方向：中医肿瘤脾胃病。DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2024.01.14文章编号：2095-1264（2024）01-0087-06 87肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1stasis type who were treated in our hospital between February 2019 and February 2021 were included and grouped into control group and treatment group(n=50)according to the random number table method.Patients in the control group took gefitinib tablets orally,and those in the treatment group received gefitinib tablets plus Feiliu Xiaoji formula.One treatment cycle took 21 days,and all patients were treated for 4 cycles.The levels of serum tumor markers and inflammatory factors,the score of quality of life,progression-free survival(PFS),TCM symptom grading,clinical efficacy,and adverse reactions were compared between the two groups.Results After treatment,the levels of cytokeratin 19 fragment antigen 21-1(CYFRA21-1),carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),carcinoembryonic antigen(CEA),interleukin-1(IL-1),interleukin-6(IL-6),tumor necrosis factor-(TNF-),and the score of Quality of Life Questionnaire(QLQ-C30)were lower than those before treatment in both groups,and those of the treatment group were lower than those of the control group(P0.05).The PFS of the treatment group was obviously longer than that of the control group(P0.05).The TCM symptom grades in both groups were obviously improved,and those in treatment group were better than in control group(P0.05).The objective response rate(ORR)and disease control rate(DCR)of the treatment group(68.00%,84.00%)were obviously higher than those of the control group(42.00%,62.00%)(P0.05).In addition,the total incidences of skin reactions and diarrhea of the treatment group(22.00%,50.00%)were obviously lower than those of the control group(42.00%,74.00%)(P0.05）（表1）。本研究经河北省沧州中西医结合医院医学伦理委员会批准。1.2纳入与排除标准纳入标准：符合 中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）5中NSCLC的诊断标准及 中药新药临床研究指导原则6中痰瘀互结证的证候诊断标准，经 病 理 学 或 细 胞 学 检 查 诊 断 为 b 期NSCLC；无法手术；表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变阳性；拒绝接受化疗或存在化疗禁忌证；预计生存期超过6个月；患者及家属均知情同意。排除标准：因智力障碍或精神病无法配合治疗者；有严重器官功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女；对本研究采用的治疗方法不耐受者。1.3方法对照组患者口服吉非替尼片（AstraZeneca，国药准字 J20180014，规格：250 mg），250 mg/次，1 次/d。治疗组患者在对照组的基础上加用肺瘤消积方（瓜 88肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1蒌12 g、法半夏10 g、浙贝母15 g、生薏苡仁20 g、姜黄 10 g、猫爪草 15 g、蜂房 6 g、莪术 8 g、红景天 10 g、红豆杉 10 g），水煎，1 剂/d。以上治疗方案均以21 d为1个周期，两组患者均治疗4个周期。1.4观察指标分别于治疗前（患者入院次日）后（第4周期结束次日）抽取清晨7点空腹静脉血，采用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测：血清肿瘤标志物水平，包括细胞角质蛋白 19片段抗原 21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）；血清炎性因子水平，包括白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）。所有患者均门诊随访1年。记录并比较两组患者PFS，即从患者入组开始观察到疾病进展或死亡的时间。采用癌症患者生命质量测定量表（Quality of Life Questionnaire，QLQ-C30）7评估患者生活质量。该量表共有30个条目，包括5个功能量表（躯体、角色、情感、认知、社会）、3个症状量表（疲劳、恶心呕吐、疼痛）、6个单项（呼吸困难、失眠、食欲减退、便秘、腹泻、排便困难）和1个总体健康状况。评分范围 30126 分，分数越高表示患者生活质量越低。（3）中医症状评估分级：参照 中药新药临床研究指导原则6，将原发性肺癌症状分级量化为轻度、中度、重度3个等级。轻度：间断咳嗽、咳痰或痰中带血丝，活动后气急、呼吸困难，偶发胸痛；重度：咳嗽、咳痰频繁，影响工作和睡眠，咯血，静息时喘息明显以致不能平卧，胸痛反复发作；中度：症状介于轻度和重度之间。（4）疗效评价：参照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版8进行评估，分为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD），疾 病 进 展（progressive disease，PD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总 例 数 100%，客 观 缓 解 率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数100%。（5）记录两组不良反应发生情况，可能发生的不良反应主要包括皮肤反应（皮疹、痤疮、皮肤干燥、瘙痒）和腹泻，按照世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准9对药物不良反应进行评定，分为0级。1.5统计学分析采用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料以均数标准差（x s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用 2检验。P0.05）。治疗后，两组患者血清 CYFRA21-1、CA19-9、CEA 水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组（P0.05）。治疗后，两组患者血清IL-1、IL-6、TNF-水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组（P0.05）。治疗后，两组患者QLQ-C30评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组（P0.05）。治疗组患者PFS较对照组显著延长（P0.05）。治疗后，两组患者中医症状分级均得到显著改善，且治疗组优于对照组（P0.05）（表5）。2.5两组患者临床疗效比较 治 疗 后，治 疗 组 患 者 ORR、DCR（68.00%、84.00%）均显著高于对照组（42.00%、62.00%）（P0.05）（表6）。2.6两组患者不良反应比较治疗组患者皮肤反应、腹泻总发生率（22.00%、50.00%）均显著低于对照组（42.00%、74.00%）（P0.05）（表7）。3讨论肺癌是癌症相关死亡最常见的原因之一，其中约85%的患者被确诊为NSCLC。尽管医疗技术不表2两组患者血清肿瘤标志物水平比较Tab.2Comparison of serum tumor marker levels between the two groups组别对照组（n=50）治疗组（n=50）tPCYFRA21-1/（ngmL-1）治疗前15.746.2315.455.780.2410.810治疗后12.914.1610.693.272.9670.004t2.6715.068P0.0090.000CA19-9/（UmL-1）治疗前37.417.3638.527.790.7320.466治疗后29.257.6426.136.282.2310.028t5.4398.756P0.0000.000CEA/（ngmL-1）治疗前52.819.6751.928.460.4900.625治疗后40.027.3737.145.422.2260.028t7.43810.402P0.0000.000表3两组患者血清炎性因子水平比较Tab.3Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups组别对照组（n=50）治疗组（n=50）tPIL-1/（pgmL-1）治疗前2.870.432.740.611.2320.221治疗后1.820.261.690.202.8020.006t14.77611.566P0.0000.000IL-6/（pgmL-1）治疗前12.452.1212.272.650.3750.708治疗后7.081.246.431.182.6850.009t15.46114.236P0.0000.000TNF-/（ngmL-1）治疗前14.873.8714.523.370.4820.631治疗后8.692.787.491.872.5330.013t9.17112.898P0.0000.000表4两组患者生活质量评分及PFS比较Tab.4Comparison of quality of life scores and PFS of patients between the two groups组别对照组（n=50）治疗组（n=50）tPQLQ-C30评分治疗前78.6212.3579.1810.470.2450.807治疗后58.448.7154.598.062.2940.024t9.44213.160P0.0000.000PFS/月7.081.978.211.183.4800.001表5两组中医症状分级比较例（%）Tab.5Comparison of traditional Chinese medicine symptom grading between the two groups n（%）组别对照组（n=50）治疗组（n=50）2P治疗前轻度16（32.00）12（24.00）0.8210.663中度11（22.00）13（26.00）重度23（46.00）25（50.00）治疗后轻度18（36.00）31（62.00）6.7920.034中度21（42.00）12（24.00）重度11（22.00）7（14.00）27.47818.560P0.0240.000 90肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1断提高，但NSCLC患者5年生存率仍然低于15%，是公共卫生领域待突破的重大课题10。NSCLC早期主要表现为低热、刺激性咳嗽、胸痛等，症状多不明显且不具特异性，早期诊断相对比较困难，多数患者确诊时往往已经处于中晚期，错过最佳治疗时机11。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤的生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡。但越来越多的研究发现，吉非替尼的长期疗效并不理想，随着治疗周期的延长，其在改善患者预后及延长生存期方面效果不明显，且不良反应较多12。在中医学理论中，肿物赘生于人体，质硬如石、形状不规则的称为岩，并将肺癌归属于“咳嗽”“肺积”“咯血”“胸痛”“息贲”“肺疽”“肺痈”“肺疮”等范畴，传统中医认为“瘀”贯穿于肺癌发生、发展始终，兼夹痰、湿、热、毒，发为癌肿13。王振强教授在传统中医辨证论治理论的基础上对肺癌患者的本质病机进行概括和浓缩，认为肺癌是由于正气虚损、阴阳失衡，邪毒乘虚入肺，邪滞于肺，导致肺脏功能失调，肺气郁结，宣降失司，气机不利，血行受阻，津液失于输布，津聚为痰，痰凝气滞，瘀阻脉络，于是痰瘀互结，日久形成肺部积块。肺瘤消积方是王振强教授自拟方剂，临床用于治疗痰瘀互结型晚期NSCLC患者。方中瓜蒌、半夏、浙贝母清肺化痰，姜黄、莪术行气散结止痛，猫爪草、蜂房、红豆杉消肿散结，红景天补气清肺，生薏苡仁健脾利湿。全方攻补兼施，化痰祛瘀兼有扶正，配伍恰当，经初步观察，临床疗效可靠。本研究采用肺瘤消积方联合吉非替尼治疗痰瘀互结型晚期NSCLC患者，结果显示，治疗组ORR、DCR（68.00%、84.00%）显著高于对照组（42.00%、62.00%），且 治 疗 组 皮 肤 反 应、腹 泻 总 发 生 率（22.00%、50.00%）均 显 著 低 于 对 照 组（42.00%、74.00%），提示在吉非替尼靶向治疗的基础上加用肺瘤消积方对痰瘀互结型NSCLC患者疗效显著，并可有效降低不良反应发生率。治疗4周期后，治疗组患者QLQ-C30评分显著低于对照组，PFS显著长于对照组。此外，两组患者中医症状分级也得到显著改善，并且治疗组改善情况优于对照组，进一步证实了肺瘤消积方联合吉非替尼对痰瘀互结型晚期NSCLC患者的疗效。CYFRA21-1、CA19-9、CEA均为人体内重要的表7两组不良反应比较例（%）Tab.7Comparison of adverse reactions between the two groupsn（%）组别对照组（n=50）治疗组（n=50）2P组别对照组（n=50）治疗组（n=50）2P皮肤反应0级11（22.00）7（14.00）腹泻0级9（18.00）10（20.00）级4（8.00）2（4.00）级5（10.00）6（12.00）级2（4.00）1（2.00）级4（8.00）5（10.00）级3（6.00）1（2.00）级8（16.00）3（10.00）级1（2.00）0（0.00）级11（22.00）1（2.00）总发生率21（42.00）11（22.00）4.5960.032总发生率37（74.00）25（50.00）6.1120.013表6两组临床疗效比较例（%）Tab.6Comparison of clinical efficacy between the two groupsn（%）组别对照组（n=50）治疗组（n=50）2PCR0（0.00）1（2.00）PR21（42.00）33（66.00）SD10（20.00）8（16.00）PD19（38.00）8（16.00）ORR21（42.00）34（68.00）6.8280.009DCR31（62.00）42（84.00）6.1390.013 91肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1肿瘤标志物，特异性较高，是NSCLC诊断及疗效评估的生物标志物14。本研究中，治疗后两组患者血清 CYFRA21-1、CA19-9、CEA 水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，表明肺瘤消积方联合吉非替尼可有效降低痰瘀互结型晚期NSCLC患者血清肿瘤标志物水平，改善患者病情，与马永磊15的研究结果基本一致。IL-1、IL-6、TNF-是人体内重要的炎性因子，能增强肿瘤微环境中黏附分子的表达，促进血管生成，进而帮助肿瘤浸润和转移。此外，TNF-还是炎症反应的始动因子，可增加IL-6的分泌，进一步改变肿瘤微环境，促进肿瘤的发展16。因此，血清 IL-1、IL-6、TNF-水平的高低是反映NSCLC患者病情的重要指标。本研究结果显示，治疗后两组患者血清 IL-1、IL-6、TNF-水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，表明肺瘤消积方联合吉非替尼可降低患者体内炎性因子水平，改善由肿瘤导致的炎性应激状态，与张逍等17的研究结果相符。综上所述，肺瘤消积方联合吉非替尼治疗痰瘀互结型晚期NSCLC患者疗效显著，可有效降低血清CYFRA21-1、CA19-9、CEA水平及IL-1、IL-6、TNF-水平，改善患者病情，且安全性较高。但由于本研究样本量较小，且未对肺瘤消积方治疗晚期NSCLC患者的具体机制进行探究，后续将结合基础实验更深入研究，以期为临床提供更合理的证据。参考文献1 MURATA N,KOGURE Y,KONDO M,et al.Phase study of carboplatin plus pemetrexed with concurrent radiotherapy for locally advanced non-squamous NSCLC(CJLSG0912)J.Kurume Med J,2021,66(3):139-143.DOI:10.2739/kurumemedj.MS663002.2 KUMAR M,SARKAR A.Current therapeutic strategies and challenges in NSCLC treatment:a comprehensive review J.Exp Oncol,2022,44(1):7-16.DOI:10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-44-no-1.17411.3 SANKAR K,GADGEEL S M,QIN A.Molecular therapeutic targets in non-small cell lung cancer J.Expert Rev Anticancer Ther,2020,20(8):647-661.DOI:10.1080/14737140.2020.1787156.4 刘文瑞,冯贞贞,李建生.基于文献的不同分期非小细胞肺癌患者中医证候、证素分布规律研究J.中医杂志,2021,62(18):1635-1639.DOI:10.13288/j.11-2166/r.2021.18.014.5 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