ALL患儿诱导缓解期长春新碱联合应用三唑类抗真菌药物发生毒副作用单中心分析.pdf

：临床经验交流 患儿诱导缓解期长春新碱联合应用三唑类抗真菌药物发生毒副作用单中心分析林巍张元元吴颖郑雪岭李静于皎乐漆佩静范佳郜慧芳黄鹏丽何红波王林娅许清源石岩张瑞东郑胡镛基金支持：国家自然科学基金（）（），北京自然科学基金（），首都卫生发展科研专项（首发 ）作者单位：北京，国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心，儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，儿童血液病国家临床重点专科，儿科学国家重点学科，儿科重大疾病研究教育部重点实验室通讯作者：郑胡镛，：【摘要】目的研究急性淋巴细胞白血病（）儿童诱导缓解期联合应用长春新碱与三唑类药物出现的毒副作用。方法回顾性分析 年 月 日 年 月 日北京儿童医院诊断为 患儿在诱导缓解治疗过程中长春新碱和三唑类药物联合应用出现毒副作用。将患儿分为无联合用药组、长春新碱 伊曲康唑联合组，长春新碱 伏立康唑联合组，长春新碱 氟康唑联合组，分析 组患儿相关毒副作用的发生率及治疗预后。结果共纳入 患儿 例，发病中位年龄为（）岁。存在长春新碱与三唑类抗真菌药物联合应用组共 例，其中联合伊曲康唑组 例，联合伏立康唑组 例，联合氟康唑组 例。无联合用药组 例。联合用药组患儿相关并发症发生率：高血压 例（），趾端麻木 例（），腱反射迟钝 例（），腹痛腹胀 例（），肠梗阻 例（），低血钠 例（）。联合用药组相关并发症发生率均高于无联合用药物组（）。联合用药组中，高血压发生率、腱反射迟钝发生率及低血钠发生率：伊曲康唑组与伏立康唑组无差别（），但大于氟康唑组（）；趾端麻木、腹痛腹胀发生率：伊曲康唑组大于伏立康唑组大于氟康唑组（）；肠梗阻发生率：伏立康唑组大于伊曲康唑组大于氟康唑组（）。对于发生的毒副作用，给予相关的对症处理及调整药物后，相关并发症均可以得到缓解及消失。结论在 患儿诱导缓解治疗过程中，三唑类药物联合长春新碱用药可能加重毒副作用发生，伊曲康唑和伏立康唑相比氟康唑可能更容易加重长春新碱毒性，故建议治疗过程中避免同时使用三唑类抗真菌药物及长春新碱。【关键词】儿童急性淋巴细胞白血病；长春新碱；三唑类抗真菌药物；联合用药；毒副作用 ，；，（）；，；，：，：【】中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，（），（），（），（），（），（），（），（）（），（），（），（），（），【】，；长春新碱是治疗儿童急性淋巴细胞白血病（，）一线药物，但长春新碱应用过程中会出现相应副作用，有研究认为三唑类抗真菌药物与长春新碱联合应用可能会增加长春新碱毒副作用 。本文统计从 年 月 年 月，本中心 例新收治的 患儿在诱导缓解期治疗过程中出现相关毒副作用，旨在研究 患儿在诱导缓解治疗期间长春新碱与三唑类药物联合应用对于产生毒副作用影响。资料与方法 研究对象 年 月日 年 月 日北京儿童医院血液病中心诊断为 的患儿。纳入标准：（）生后 天 岁；（）诊断明确。疾病诊断标准参考小儿 诊疗建议（第四次修订草案）；（）完成诱导治疗的 患儿。研究内容 诱导化疗方案按照 方案进行 诱导缓解治疗。标危方案具体如下：泼尼松口服 ，逐渐加量，加至足量 口服至 ，查血常规及外周血幼稚细胞情况；并予 诱导缓解化疗，地塞米松片口服 ，自 减量、天减停；长春新碱 （最大剂量为 ），静脉推注；柔红中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，霉素 ，静脉注射；左旋门冬酰胺酶 ，自 起 肌肉注射、共 次（培门冬酶，及 肌肉注射，共 次）；、鞘内注射，于 及 复查骨髓常规及 了解骨髓缓解情况。中危及高危方案在 及 加用两次柔红霉素，存在中枢神经系统白血病患儿在 及 加用两次鞘内注射。诱导缓解过程中应用三唑类药物防治真菌的种类及用量伊曲康唑 （次），口服；伏立康唑 （次），口服；氟康唑 （），静滴。如果存在明确真菌感染，伏立康唑改为静脉注射，剂量同口服剂量，同时根据药敏试验调整用药。观察分析指标（）一般临床资料：性别、年龄、诊断、危险度、毒副作用、治疗用药；（）长春新碱与三唑类药物联合使用情况：将所有病人分为四组即无联合用药组、长春新碱 伊曲康唑组、长春新碱 伏立康唑组、长春新碱 氟康唑组，分析四组患儿发生毒副作用的发生率；（）毒副作用类型：自主神经系统毒副作用包括高血压；外周神经毒副作用包括趾端麻木、腱反射迟钝或消失；胃肠道毒副作用：腹痛腹胀、肠梗阻；抗利尿激素分泌失调综合征：低血钠 。统计学方法所有数据均采用 软件进行统计分析。计量资料符合正态分布者使用均数 标准差描述，不符合正态分布者使用中位数及四分位数描述。计量资料使用 检验或秩和检验，计数资料使用卡方检验或 确切概率法。检验标准为双侧 差异有统计学意义。结果 研究对象临床特征 年 月 日 年 月 日，北京儿童医院血液病中心共收治 患儿 例，其中男 例（），女 例（），男女比例为 。发病中位年龄为（）岁。诊断 标危 例（），中危 例（），高危 例（）。在诱导缓解治疗期，存在长春新碱与三唑类抗真菌药物患儿组共 例，其中联合伊曲康唑组 例，联合伏立康唑组 例，联合氟康唑组 例。无联合用药组 例。联合用药组与无联合用药组相关并发症发生率 例联合用药组患儿相关并发症发生率：高血压 例（），趾端麻木 例（），腱反射迟钝 例（），腹痛腹胀 例（），肠梗阻例（），低血钠 例（）。联合用药组相关并发症发生率均高于无联合用药物组（）。详见表 。联合用药组之间并发症发生情况（）高血压发生率：伊曲康唑组和伏立康唑组无差别（），但大于氟康唑组（）；（）趾端麻木发生率：伊曲康唑组大于伏立康唑组（），伏立康唑组与氟康唑组无差别（）；（）腱反射迟钝发生率：伊曲康唑组和伏立康唑组无差别（），但大于氟康唑组（）；（）腹痛腹胀发生率：伊曲康唑组大于伏立康唑组大于氟康唑组（）；（）肠梗阻发生率：伏立康唑组大于伊曲康唑组大于氟康唑组（）；（）低血钠发生率：伊曲康唑组和伏立康唑组无差别（），但大于氟康唑组（）。详见表 。治疗及预后对于联合用药出现相关毒副作用，予以相关的对症处理，及调整药物后，患儿相关并发症均可以得到缓解。后期按照化疗方案继续原发病治疗。表 长春新碱与三唑类抗真菌药联合应用相关副作用发生率 （）毒副作用长春新碱联合应用药物种类伊曲康唑（例）伏立康唑（例）氟康唑（例）联合用药组总数（例）无联合用药组总数（例）自主神经高血压 （）（）（）（）（）外周神经趾端麻木 （）（）（）（）（）腱反射迟钝（）（）（）（）（）胃肠道腹痛腹胀 （）（）（）（）（）肠梗阻（）（）（）（）（）抗利尿激素分泌失调综合征低血钠 （）（）（）（）（）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，讨论长春新碱通过与微管蛋白结合并抑制微管的形成而发挥抗肿瘤作用，其还可通过阻断谷氨酸的利用来干扰核酸和蛋白质的合成，进而发挥抗肿瘤作用 。长春新碱导致神经系统副作用是剂量依赖性的，主要引起外周神经症状，例如趾端麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎等。胃肠道副作用中腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻常见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状，例如抽搐或者癫痫发作等 ，长春新碱也可导致抗利尿激素分泌失调综合征，典型症状包括低血钠。长春新碱的代谢主要通过 超家族介导及 糖蛋白转运。细胞色素 是一种药物代谢酶，主要分布在肝脏微粒体上，对于多种药物代谢具有重要作用。超家族可以被分为多中亚家族，包括 、等。长春新碱虽然对于骨髓抑制副作用较小，但长春新碱的神经毒性是剂量依赖性的，所以长春新碱神经毒性一部分依赖于 酶的代谢 。白血病患者免疫力低，发生侵袭性真菌感染的人数较多。三唑类抗真菌药物抗菌谱广、毒性较小、耐受性好，所以其用于预防和治疗侵袭性真菌感染较为广泛。三唑类抗真菌药物作为 的抑制剂与 底物长春新碱联合使用导致长春新碱代谢延迟，在体内蓄积，从而加重长春新碱的毒性 ，。常用的三唑类药物有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。伊曲康唑不仅是 的抑制剂，同时可以通过 糖蛋白抑制长春新碱的转运，导致其蓄 积。氟 康 唑 和 伏 立 康 唑 会 抑 制 ，但是对 糖蛋白无作用。伏立康唑对于 的抑制比对 ，抑制更深 。氟康唑对于 的抑制相比伏立康唑和伊曲康唑要弱，而且氟康唑的抑制作用存在剂量依赖性。因而常规剂量氟康唑和长春新碱联合应用产生神经毒性发生率要小。这与目前伏立康唑和伊曲康唑联合长春新碱类发生毒副作用的报道较氟康唑多有关 。在本文的研究结果中，伊曲康唑和伏立康唑联合长春新碱组神经毒性发生率高，伊曲康唑组与伏立康唑组在某些毒副作用发生率无差异，但均大于氟康唑组与无联合用药组。这与既往研究及三类药物代谢特点相符合。处理三唑类抗真菌药物联合 化疗过程中产生的毒副作用可参考以下几种方式：（）氟康唑对 的抑制作用较弱，联合 化疗同时选择氟康唑预防或治疗真菌感染其安全性更高。但氟康唑抗真菌普窄，预防真菌效果差。（）可使用另一类抗真菌药物，如棘白菌素或两性霉素 的脂类制剂。（）长春新碱减量或延期给药是另一种方法 。从既往的研究及我们的研究数据中可以看出，伊曲康唑和伏立康唑相比氟康唑可能更容易加重长春新碱毒副作用，两者联合使用造成的神经毒性的临床表现多样，建议尽量避免联合使用。总之，在 患儿诱导缓解治疗过程中，长春新碱联合三唑类抗真菌药物应用可能出现严重毒副作用，伊曲康唑和伏立康唑相比氟康唑更容易加重长春新碱毒副作用，两者联合使用造成的神经毒性的临床表现多样且严重，故在化疗过程中应避免联合使用三唑类抗生素与长春新碱。参 考 文 献 ，：，：吴敏媛，李志刚，崔蕾 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）中华儿科杂志，：，：，：，：，：，：，：，：，中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：范炜斌，吴佳琪，杨隽，等 例长春地辛联用伊曲康唑导致麻痹性肠梗阻的病例报告及文献复习 中南药学，：，：，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：司英健）（上接第 页），：，：，：，：，：，（），：，：，：，：（），：，：，：，：，：，：，：，（）（），：，：，（）：，：，：？，：，：，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：赵卫红）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，