EB病毒复燃导致弥漫性肺泡出血1例及文献复习.pdf

29第 21 卷2024 年第 3 期病 例 探 讨EB 病毒复燃导致弥漫性肺泡出血 1例及文献复习Case Report and Literature Review for Diffuse Alveolar Hemorrhage Caused by Recurrent Epstein-Barr Virus Infection徐庆杰，薛晓艳*作者简介徐庆杰，女，主治医师，专业方向：急危重症患者的诊治。E-mail：。通讯作者 薛晓艳，女，主任医师，专业方向：急危重症与各类疑难杂症患者的 诊 治。E-mail：。航天中心医院重症医学科，北京 100049XU Qing-jie,XUE Xiao-yan*Department of Critical Care Medicine,Aerospace Center Hospital,Beijing 100049,China摘要成人 EB 病毒（EBV）感染的发病率逐渐增高，特别是老年人，急性感染症状不明显，容易忽视。本文报道 1 例 EBV 复燃导致弥漫性肺泡出血患者的诊治过程并复习相关文献。该患者以咳嗽、咳痰、喘憋、发热起病，治疗过程中病情曾一度好转，但随后出现咳血、呼吸困难、血红蛋白降低以及低氧血症。肺部 CT 弥漫浸润影，诊断为肺泡出血。究其病因，考虑为 EBV 感染所致，给予持续呼吸机辅助呼吸、激素冲击联合抗病毒治疗，以及血液净化、抗感染等综合治疗后病情好转。该结果提示及时使用足量激素联合免疫抑制剂等综合治疗有利于改善患者预后。临床诊疗过程中应进一步提高对病毒感染的认识和关注程度，辅助疾病的早期诊断及治疗。关键词EB 病毒感染；EB 病毒复燃；弥漫性肺泡出血；甲泼尼龙；环磷酰胺中图分类号 R563.6 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）03-029-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.03.005Abstract The incidence of Epstein-Barr virus(EBV)infection is increasing in adults,especially in the elderly population,and it is easily ignored as the symptoms of acute infection are not obvious.This article reports the diagnosis and treatment of diffuse alveolar hemorrhage in one patient caused by recurrent EBV infection with the review of relevant literature.The patient presented cough,expectoration,wheezing and dyspnea,and fever at the onset of disease,and showed transient improvement during the treatment before experiencing hemoptysis,dyspnea,decreased hemoglobin,and hypoxemia.Diffuse infiltration shadow was shown in the lung CT and diagnosed as pulmonary alveolar hemorrhage,with the etiology considered to be the EBV infection.The condition was improved after comprehensive treatment with continuous ventilator-assisted breathing,hormone pulse combined with antiviral therapy,blood purification,anti-infection therapy,etc.The results suggest that timely use of adequate hormone combined with immunosuppressive agents contributes to the improvement in the prognosis of the patients.The awareness and attention towards the virus infection should be increased in the clinical diagnosis and treatment process to help the early diagnosis and treatment of diseases.Key words Epstein-Barr virus infection;recurrent Epstein-Barr virus infection;diffuse alveolar hemorrhage;methylprednisolone;cyclophosphamide弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是指以肺毛细血管、小动脉及小静脉损伤，终末细支气管以远的肺腺泡内广泛出血，充满含铁血黄素的巨噬细胞在间质内堆积为特征的临床综合征。DAH 临床常表现为咯血、贫血及进行性的低氧血症，胸部线检查显示呈片状或弥漫性的肺部浸润，浸润可呈对称性或单侧浸润1。DAH 的病因很多，Collard 等2将其分为肺小血管炎、免疫性疾病、凝血障碍、特发性肺含铁血黄素沉着症及其他原因共五大类。由感染引起的 DAH 在临床上并不多见，特别是 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）复燃引起的 DAH中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 292024/4/15 9:32:5030中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病 例探讨更为少见，相关报道也很少。本文就某院重症医学科曾经收治的 1 例 EBV 复燃导致 DAH 的病例进行分析探讨，以期为临床诊断和治疗提供参考。1 病例资料患者男性，63 岁，主因“咳嗽、咳痰、喘憋伴发热 1 周，加重 3 天，腹痛 1 天”于 2022 年 9 月12 日入院。患者于入院前 1 周（9 月 5 日）无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为白色黏痰，量不多，伴喘憋，活动后加剧，夜间不能平卧，端坐呼吸。自觉发热，体温最高达 37.5，无明显畏寒、寒战。无胸闷、胸痛等其他不适。入院前 3 天（9 月 9 日）喘憋症状加重，咳粉红色泡沫样痰，就诊于外院，诊断：心功能不全，肺部感染，呼吸衰竭，心房颤动。收住心内科监护病房，予以扩张冠状动脉、利尿、增强心功能、抗感染以及无创呼吸机支持等对症治疗，患者病情好转。入院前 1 天（9 月 11 日）患者出现上腹痛，腹部超声检查结果提示胆囊壁增厚合并胆囊积液、胰腺体积增厚，肝肾间强回声；心脏超声检查结果提示：左心大，主动脉瓣钙化伴反流（重度），二尖瓣前瓣脱垂伴反流（重度）。为进一步治疗转入某院重症医学科。患者自发病以来，神志清楚，无头晕、头痛、胸闷、胸痛、恶心、呕吐，小便较前有所减少，体重变化不详。既往高血压病史3 年余，平素口服硝苯地平治疗。否认其他病史。入院查体：神志清楚，鼻导管吸氧，心电监护示：心率112 次/min，血压 96/59mmHg，呼吸 20 次/min，外周血氧饱和度 99%。双侧瞳孔等大等圆，直径约2.0mm，对光反射存在；双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音；心律不齐，房颤心律，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹部平软，右上腹轻压痛，无明显反跳痛及肌紧张；双下肢水肿。入院前辅助检查结果显示，血常规检查显示：白 细 胞 计 数 13.55109/L，中 性 粒 细 胞 百分 比 85.9%，血 红 蛋 白 141g/L，血 小 板 计 数201109/L。血气分析：酸碱度 7.46，二氧化碳分压 21.9mmHg，氧分压 72mmHg。生化检查显示：肌酐 143.8mol/L，血钾 4.8mmol/L。EBV-DNA阴性。入院诊断：心功能不全、肺部感染、呼吸衰竭、急性胆囊炎、急性胰腺炎、心房颤动、肾功能不全、肝功能异常、低蛋白血症、贫血、高血压。2 诊疗过程入院后完善相关检查，胸部 X 线片提示双肺感染性病变（图 1）。化验结果显示，血常规：白细胞计数 7.08109/L，中性粒细胞百分比 83.9%，血红蛋白 123g/L，血小板计数 123109/L。生化：血钾4.70mmol/L，血钠 145.3mmol/L，肌酐219.8 mol/L，谷丙转氨酶 921.5IU/L，谷草转氨酶 523.1IU/L，白蛋白 31.10g/L。B 型钠尿肽 3058.89pg/ml。降钙素原 1.15ng/ml。EBV 衣壳抗原 IgM 1.98U/ml，EBV衣壳抗原 IgG750U/ml，EBV 核抗原 IgG 166U/ml。EBV-DNA 阳性。免疫相关指标均阴性。凝血功能：凝血酶原时间 17.8s，D-二聚体 3235g/L，纤维蛋白原 15.0mg/L。红细胞沉降率 5mm/h。淋巴细胞亚群：总 T 淋巴细胞 493/l，辅助 T 淋巴细胞316/l。图 1患者入院时胸部正位 X 线片检查结果相关检查结果提示，患者心功能不全、肺部感染、呼吸衰竭诊断明确，伴有多脏器功能不全，予以强化抗感染治疗，同时扩张冠状动脉、稳定心功能以及脏器支持治疗，患者炎症指标水平下降，心：左侧。下同L中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 302024/4/15 9:32:5031第 21 卷2024 年第 3 期病 例 探 讨功能趋于稳定，肝肾功能明显好转。EBV-DNA阴性。但是患者在入院 5 天后（9 月 17 日）出现发热，体温最高为 37.5，伴咳嗽、呼吸困难及咯血，复查胸部 X 线片及胸部 CT 提示双肺弥漫性斑片影（图 2）。复查化验结果显示，EBV 抗体 6项中，EBV 衣壳抗原 IgM 61.5U/ml，EBV 衣壳抗 原 IgG750U/ml，EBV 核 抗 原 IgG 130U/ml，EBV-DNA阳性。血常规：白细胞计数13.93109/L，血红蛋白 110g/L，血小板计数 128109/L。生化：血钾 3.87mmol/L，血钠 145.8mmol/L，谷草转氨酶112.0IU/L，谷丙转氨酶 50.0IU/L，白蛋白 33.60g/L，肌酐 103.1mol/L，降钙素原 0.37ng/ml。凝血功能：凝血酶原时间 13.5s，D-二聚体 3618g/L，纤维蛋白原 17.0mg/L。B 型钠尿肽 2023pg/ml。针对患者病情变化，考虑：感染加重可能。结合患者血常规提示白细胞计数较前有所升高，但降钙素原呈下降趋势，痰培养未见阳性结果，考虑细菌感染可能性较小，而病毒或真菌感染可能较大，将抗菌药物调整为亚胺培南（1g，q8h）+莫西沙星（0.4g，qd）+伏立康唑（0.2g，q12h）抗感染治疗，经治疗后复查血常规，结果显示：白细胞计数 9.48109/L，血红蛋白 106g/L，血小板计数 119109/L。且降钙素原 0.25ng/ml。虽然感染相关指标水平下降，但患者仍有咯血。心功能不全。患者入院时 B 型钠尿肽升高、心功能不全，入院后予以强心治疗后，B 型钠尿肽较前下降，但仍偏高，且尿量不多（在 1000ml/24h 左右波动），遂予以床旁血液净化治疗，强化脱水、改善心功能不全后，患者咯血情况仍没有明显好转。进一步行纤维支气管镜检查后，可吸出较多血性、偏稀薄痰液，并排除肺部感染性疾病及气道局部病变引起的出血。凝血功能恶化。患者咯血是否与凝血功能相关，对比病情变化前后凝血功能结果，未见明显凝血功能恶化。于是重新梳理整个病情变化，回顾病史，患者有发热、咯血、呼吸困难，血红蛋白呈持续下降趋势，胸部 X 线及胸部 CT 均提示弥漫性肺部浸润，调整抗菌药物、加强心功能等治疗后效果欠佳，支气管镜可吸出血性液体。在病情变化后 5 天（9月 22 日）综合以上情况考虑患者 DAH。患者病情前后变化过程中，强化抗细菌及联合抗真菌治疗后效果欠佳，在病因筛查过程中，排除了血管炎、免疫性疾病、药物相关性、凝血功能异常等常见病因。而 EBV 衣壳抗原 IgM 较前明显升高（从 1.98U/ml 升至 61.5U/ml），EBV-DNA 再次转阳，说明患者存在 EBV 复燃。结合胸部 CT 等影像学表现，考虑病毒感染导致的肺泡出血。联合应用抗病毒（更昔洛韦，0.3g，q12h）、糖皮质激素（甲泼尼龙，160mg）治疗，但患者病情改善不明显，伴氧合指数下降、血压降低，予以气管插管机械通气后，仍吸出大量血性痰液。考虑：抗病毒治疗未充分覆盖，激素用量不足，可联合免疫抑制剂治疗。遂予以联合奥司他韦（75mg，bid）、甲泼尼龙（500mg）冲击治疗，并应用环磷酰胺（0.2g），同时去甲肾上腺素 0.5g/（minkg）维持血压。调整治疗 2 天后（9 月 25 日），患者氧合情况有所好转，咯血量及次数有所减少，升压药可减量，复查胸部 X 线片提示双肺浸润明显好转（图 3）。患者病情虽有好转，但仍然凶险，随时面临生命危险，图 2患者 2022 年 9 月 18 日复查胸部正位 X 线片及胸部 CT 检查结果中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 312024/4/15 9:32:5132中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病 例探讨患者家属要求转外院进一步治疗。后随诊，患者转院后 2 天死亡。图 3患者 2022 年 9 月 25 日复查胸部 X 线结果3 讨论3.1 EBV 及 EBV 复燃的定义与诊断EBV 是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属成员之一，其基因组为双链线性 DNA 分子3。病毒携带者和患者是该病的传染源，主要传播途径为唾液传播。EBV 侵入机体后主要感染口咽部的上皮细胞和B 淋巴细胞3-4。被 EBV 感染的细胞可获得 EBV的基因组，从而产生各种抗原，例如 EBV 核抗原、早期抗原、膜抗原、衣壳抗原以及淋巴细胞识别膜抗原等。EBV 可以很容易地将原代人类 B 细胞在培养中转化为永生化类淋巴母细胞样细胞系，因此又被称为人类最强大的肿瘤病毒。EBV 感染机制包括潜伏感染和裂解性感染 2 种。EBV 原发感染人体后一般呈潜伏感染状态，当人体免疫力低下时，EBV 被激活并增殖进入裂解性感染阶段5-6，即大量病毒释放、持续存在且不能被清除7。非肿瘤疾病多为裂解性感染，伴随EBV-DNA转录，衣壳抗原、早期抗原充分表达，成熟病毒颗粒产生且伴有宿主细胞溶解死亡，因此裂解性感染又称为溶细胞感染6。EBV 感染的 B 淋巴细胞大量进入血液循环会造成全身性感染，并且EBV可长期潜伏在人体淋巴组织，当机体免疫功能低下时，潜伏的 EBV 活化形成复燃8。目前 EBV 复燃尚无公认的定义标准，根据已发表的其他国际临床研究中心的评价标准9-10并结合重症医学科的临床诊治经验，将 EBV 复燃定义为 EBV-DNA 连续 2 次拷贝数 5102/ml，并且此前血浆 EBV-DNA 连续 2 次拷贝数 750U/ml，EBV 核 抗 原 IgG 166U/ml，EBV-DNA 阳性，考虑患者感染 EBV，经过治疗后 EBV-DNA 转阴，随着病情进展，患者免疫状态恶化，EBV 开始呈裂解式增殖，并大量释放，复查 EBV 衣壳抗原 IgM 61.5U/ml，EBV 衣壳抗原IgG750U/ml；EBV 核抗原 IgG 130U/ml，EBV-DNA 阳性。EBV 感染过程中会产生多种抗体，也是人类多种自身免疫性疾病的相关因素，因此予以大剂量激素冲击联合免疫抑制剂进行治疗，同时强化抗病毒等综合治疗，治疗后患者氧合指数、影像学检查均有所好转，考虑治疗有效。此后因患者家属要求转外院治疗，转外院后 2 天死亡。由此可见，EBV导致的 DAH 一旦发生，进展迅速，常危及生命。4 小结近年来，随着 DAH 患者的增多及对相关疾病认识的加深，除常见可引发 DAH 的因素以外，临床还需关注感染因素导致的 DAH。目前成人 EBV 感染的发病率逐渐增高，提示临床中需进一步关注病毒感染，提高对病毒感染的认识，这有利于疾病的早期诊断及治疗。EBV 复燃病情进展极快，需要尽早识别，及时予以大剂量激素冲击，必要时联合免疫抑制剂进行治疗，为挽救患者生命争取一线生机。参 考 文 献1 LARA AR，SCHWARZ MI.Diffuse alveolar hemorrhageJ.Chest，2010，137（5）：1164-1171.2 COLLARD HR，SCHWARZ MI.Diffuse alveolar hemorrhageJ.Clin Chest Med，2004，25（3）：583-592.3 刘璐瑶，孙金峤，王晓川.EB 病毒感染的免疫机制研究进展J.中国循证儿科杂志，2017，12（3）：219-232.4 唐艳红，刘鹏琴，代国知.EB 病毒致病机制研究进展J.病毒学报，2019，35（2）：331-336.5 李晖，陈开澜，许琼.正确认识 EB 病毒及 EB 病毒相关疾病J.临床内科杂志，2019，36（6）：361-364.6 ABBOTT RJ，PACHNIO A，PEDROZA-PACHECO I，et al.Asymptomatic primary infection with epstein-barr virus：observations on young adult casesJ.J Virol，2017，91（21）：e00382-e00317.7 王维，张慧，田小银，等.138 例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析J.临床儿科杂志，2016，34（9）：670-673.8 范泽颖，赵翔宇.自然杀伤细胞在 EB 病毒感染中的作用J.中国研究型医院，2021，8（4）：58-63.9 RASCHE L，KAPP M，EINSELE H，et al.EBV-induced post transplant lymphoproliferative disorders：a persisting challenge in allogeneic hematopoetic SCTJ.Bone Marrow Transplant，2014，49（2）：163-167.10 付丽，魏娜，王晶石，等.亲缘单倍体造血干细胞移植治疗成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症与急性髓系白血病的疗效比较J.临床内科杂志，2017，34（4）：251-254.11 QIN L，JING X，QIU ZF，et al.Aging of immune system：immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adultsJ.Aging，2016，8（5）：848-859.12 LEE JG，JOO KW，CHUNG WK，et al.Diffuse alveolar hemorrhage in lupus nephritisJ.Clin Nephrol，2001，55（4）：282-288.13 KRAUSE ML，CARTIN-CEBA R，SPECKS U，et al.Update on diffuse alveolar hemorrhage and pulmonary vasculitisJ.Immunol Allergy Clin North Am，2012，32（4）：587-600.14 张钰珊，赵子文，梁志科，等.弥漫性肺泡出血的诊断和治疗J.实用医学杂志，2016，32（19）：3200-3204.15 VON RANKE FM，ZANETTI G，HOCHHEGGER B，et al.Infectious diseases causing diffuse alveolar hemorrhage in immunocompetent patients：a state-of-the-art reviewJ.Lung，2013，191（1）：9-18.16 王晓陶，张中和.感染性疾病与肺泡出血综合征J.中国实用内科杂志，2002，22（2）：73-74.收稿日期：2023-09-26（编辑：柴晓昕）中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 332024/4/15 9:32:52