可达龙胺碘酮注射液新版说明书.doc

盐酸胺碘酮注射液【适应证】当不宜口服给药时应用本品诊疗严重心律失常，尤其适适用于下列情况：房性心律失常伴快速室性心律；W-P-W综合征心动过速；严重室性心律失常；体外电除颤无效室颤相关心脏停搏心肺复苏。【使用方法用量】 因为药学原因，500ml中少于2安瓿注射液浓度不宜使用。仅用等渗葡萄糖溶液配制。不要向输液中加入任何其它制剂。胺碘酮应尽可能经过中心静脉路径给药。可达龙个体差异较大，需要给负荷剂量来抑制危及生命心律失常，同时进行正确剂量调整。通常初始剂量为二十四小时内给1000mg可达龙，能够根据下表使用方法给药。可达龙注射液推荐剂量第一个二十四小时负荷滴注先快：头10分钟给药150mg（15mg/min）。3ml可选龙注射液（150mg）于100ml葡萄糖溶液（浓度=1.5mg/ml）中。滴注10分钟。后慢：随即6h给药360mg（1mg/min）。18ml可达龙注射液（900mg）于500ml葡萄糖溶液（浓度=1.8mg/ml）中。维持滴注剩下18h给药540mg（0.5mg/min）。将滴注速度减至0.5mg/min第一个24h后，维持滴注速度0.5mg/min（720mg/24h），浓度在16mg/ml（可达龙注射液浓度超出2mg/ml，需经过中央静脉导管给药），需连续滴注。当发生室颤或血流动力学不稳定室速，能够追加可达龙注射液150mg，溶于100ml葡萄糖溶液给药。需10min给药以降低低血压发生。维持滴注速度能够增加以有效抑制心律失常。第一个24h剂量能够依据病人个体化给药。然而，在临床对照研究中，每日平均剂量在2100mg以上，和增加低血压危险性相关。初始滴注速度需不超出30mg/min。基于可达龙注射液临床研究经验，不管病人年纪，肾功效，左室功效怎样，维持滴注达0.5mg/min能谨慎地连续2至3周。病人接收可达龙注射液超出3周经验有限。可达龙注射液应尽可能经过中央静脉导管滴注。可达龙注射液于5%葡萄糖溶液中，浓度超出3mg/ml时，会增加外周静脉炎发生，假如浓度在2.5mg/ml以下，出现上述情况较少。所以如需静脉滴注超出1小时，可达龙注射液浓度不应超出2mg/ml，除非使用中央静脉导管。在应用PVC材料或器材时，胺碘酮溶液可使酞酸二乙酯（DEHP）释放到溶液中，为了降低病人接触DEHP，提议应用不含DEHPPVC或玻璃器具，于应用前临时配制和稀释可达龙输注溶液。体外电除颤无效室颤相关心脏停搏心肺复苏。依据胺碘酮给药路径和考虑到该适应症应用情况，假如能够立即取得，则推荐使用中心静脉导管；不然，使用最大外周静脉并以最高流速经过外周静脉路径给药。初始静脉注射给药剂量为300mg（或5mg/kg），稀释于20 ml5%葡萄糖溶液中并快速注射。假如室颤连续存在，需考虑静脉路径追加150 mg（或2.5mg/kg）。注射器内不得添加其它任何药品。【不良反应】依据器官系统和发生率对不良反应进行以下分类：心脏不良反应常见：心动过缓很罕见：有显著心动过缓和更罕见窦性停搏病例报道，尤其是老年患者。心律失常发作或恶化，有时伴随心脏骤停。内分泌异常 未知：甲状腺功效亢进胃肠道不良反应 很罕见：恶心注射部位反应常见：可能炎症反应，比如经过直接外周静脉路径给药时出现浅表静脉炎、注射部位反应，比如疼痛、红斑、水肿、坏死、渗出、浸润、炎症、硬化、静脉炎、血栓静脉炎、感染、色素沉淀和蜂窝组织炎。肝脏不良反应有肝损伤病例报道；这些病例经过血清转氨酶水平升高诊疗。有以下不良反应报道：很罕见：通常为中度和单独转氨酶水平升高（正常水平1.5至3倍），减量后恢复；或甚至自发性下降；急性肝损伤，伴血清转氨酶水平升高和/或黄疸，有时候出现致死性结局，需要终止诊疗。延长诊疗期间出现慢性肝损伤（口服路径给药）。其组织学特征对应于假性酒精性肝炎。因为临床和生物学表现离散性质（不恒定肝肿大，血清转氨酶水平升高至正常值1.5至5倍），需定时监测肝功效。诊疗连续6个月以后出现血清转氨酶水平升高，即使为中度，也应该考虑诊疗慢性肝损。终止诊疗后临床和生物学异常通常可消退。有数个不可逆病例报道。免疫系统不良反应：很罕见：过敏性休克发生率未知：血管神经性水肿（Quinckes水肿）肌肉骨骼和结缔组织异常 未知：背痛神经系统不良反应 很罕见：良性颅内高压（假性脑瘤）、头痛肺部不良反应很罕见：有时候在术后（可能和高剂量氧发生相互作用相关）可出现急性呼吸窘迫综合征，通常伴随间质性肺病，偶有致死性病例。必需考虑停用胺碘酮，而且必需研究皮质醇激素诊疗价值。重度呼吸衰竭时可出现支气管痉挛和/或呼吸暂停，尤其对于哮喘患者。皮肤不良反应 很罕见：出汗。发生率未知：荨麻疹。血管不良反应常见：通常为中度和一过性血压下降。汇报了重度低血压或循环衰竭病例，尤其是过量用药或过分快速给药后。很罕见：热潮红【禁忌】本品在以下情况下禁用：窦性心动过缓解窦房传导阻滞，病人未安置人工起搏器；窦房结疾病，病人未安置人工起搏器（有窦性停搏危险) ；高度房室传导障碍，病人未安置人工起搏器；双或三分支传导阻滞，除非安装人工起搏器；甲状腺功效异常；已知对碘、胺碘酮或其中辅料过敏；妊娠；循环衰竭严重低血压静脉推注禁用于低血压、严重呼吸衰竭、心肌病或心力衰竭（可能造成病情恶化）。3岁以下儿童（因含有苯甲醇）本品含苯甲醇，严禁用于儿童肌肉注射哺乳期；和一些可造成尖端扭转性室速药品适用：-a类抗心律失常药（奎尼丁、双氢奎尼丁、丙吡胺）-类抗心律失常药（索她洛尔、多非利特、伊步利特）-其它药品：苄普地尔，西沙必利，二苯马尼，静注红霉素，咪唑斯汀，莫西沙星，静注螺旋霉素，静注长春胺（见药品相互作用）-舒托必利-精神抑制剂：喷她咪（注射用药时）这些禁忌症不适适用于体外电除颤无效室颤相关心脏停搏心肺复苏。【注意事项】必需预防低血钾发生(并纠正低血钾)；应该对QT间期进行监测，假如出现“尖端扭转型室性心动过速”，不得使用抗心律失常药品（应给心室起搏，可静脉给镁剂）。因为存在血流动力学风险（重度低血压、循环衰竭），通常不推荐静脉注射；任何时候需尽可能静脉滴注。静脉注射禁用于体外电除颤无效室颤相关心脏停搏心肺复苏等紧急情况下，且应在连续监护（心电图、血压）下使用，推荐在重症监护室中应用。剂量约为5mg/千克体重。除体外电除颤无效室颤相关心脏停搏心肺复苏外，胺碘酮注射时间应最少超出3分钟。首次注射后15分钟内不可反复进行静脉注射，即使随即剂量仅为1安瓿（可能造成不可逆衰竭）。同一注射器中不可混入其它制剂。不可在同一注射容器中加入其它药品。如胺碘酮需连续给药，应经过静脉滴注方法（见使用方法用量）。为避免注射部位反应，胺碘酮应尽可能经过中心静脉路径给药。应监测低血压、重度呼吸衰竭、失代偿性或重度心力衰竭发生。麻醉（见药品相互作用）：手术前，应通知麻醉师患者在在使用胺碘酮进行诊疗。胺碘酮相关注意事项心脏不良反应（见不良反应）：已经有报道出现新发心律失常或加重已诊疗心律失常，且有时致命。药品无效可能表现为加重心脏病情，和致心律失常作用之间区分很关键，但又很困难。胺碘酮致心律失常作用报道较其它抗心律失常药品更为罕见，且通常发生在药品相互作用和/或电解质紊乱情况下（见药品相互作用和不良反应）。肺部不良反应（见不良反应）：呼吸困难或干咳发生可能和肺部毒性相关，如间质性肺炎。静脉给胺碘酮时，有很罕见间质性肺炎病例报道。对于进行性呼吸困难不管单独或伴随通常情况恶化（疲惫、体重减轻、发烧）患者，当诊疗可疑时，应进行胸部X-线检验。因为间质性肺病通常在停用胺碘酮早期是可逆（临床症状通常在3至4周内缓解，随即放射学及肺部功效在多个月内缓慢改善），所以对于胺碘酮诊疗应进行再评价，且应考虑激素诊疗。有极部分病例在手术后立即出现严重呼吸并发症（成人急性呼吸窘迫综合征），且有时致命。可能和高浓度氧相互作用相关（见药品相互作用和不良反应）。肝脏不良反应（见不良反应）：提议在诊疗开始时亲密监测肝功效（转氨酶），并在诊疗期间定时监测。开始静脉给胺碘酮第一个二十四小时内可能出现急性肝损害（包含重度肝细胞衰竭或肝衰竭，有时为致死性）及慢性肝损害。所以，当转氨酶升高超出正常值3倍时，应降低胺碘酮剂量或停止给药。药品相互作用（见药品相互作用）不提议胺碘酮和下列药品适用：阻滞剂，减缓心率钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓），可能造成低钾血症刺激性通便剂。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：动物研究未提供证据表明本品有致畸作用，可估计对人体无致畸作用。实际上，到现在为止对人体有致畸作用药品全部曾被证实在严格进行两种动物研究中有致畸作用。鉴于胺碘酮对胎儿甲状腺影响，在怀孕期间严禁使用，除非确定其利大于弊。哺乳：胺碘酮及其代谢产物，还有碘，在母乳中浓度高于在血液中浓度，因为有造成新生儿甲状腺功效低下危险，故本品禁用于哺乳母亲。【儿童用药】盐酸胺碘酮在儿童患者中用药安全性有效性还未建立，所以不推荐儿童用药。注射用胺碘酮含有苯甲醇，有新生儿（出生不满30天婴儿）在静脉给药后喘息综合征致命报道，症状包含呼吸急喘，低血压，心律不齐和心血管衰竭。【老年用药】本品可使老年病人心率显著减慢，应在心电监护下使用。【药品相互作用】轻易造成尖端扭转型室性心动过速药品很多药品，包含抗心律失常药品或其它药品能够造成这类严重心律失常。低钾血症是易感原因，心动过缓或先天性或取得性QT间期延长一样如此。尤其轻易造成尖端扭转型室性心动过速药品为a类抗心律失常药、类抗心律失常药和特定神经镇静药品。严禁联用药品轻易造成尖端扭转性室速药品：-a类抗心律失常药品（奎尼丁，双氢奎尼丁，丙吡胺），-类抗心律失常药品（多非利特，伊布利特，索她洛尔），-其它药品如，苄普地尔，西沙必利，二苯马尼，静注红霉素，咪唑斯汀，静注长春胺，莫西沙星，静注螺旋霉素。-舒托必利：有增加室性心律失常危险，尤其是尖端扭转性室速。这些禁忌症不适适用于在体外电除颤无效室颤相关心脏停搏心肺复苏时使用胺碘酮。不推荐联用药品环孢素：因为肝脏内代谢降低，循环中环孢素水平会升高，有增加肾毒性作用危险。进行血液中环孢素浓度测定，在使用胺碘酮诊疗时和诊疗中止后过程中，要监测肾功效并调整使用剂量。注射用地尔硫卓：有心动过缓解房室传导阻滞危险。假如这种药品联用无法避免，必需进行亲密临床监测和连续心电图监测。卤泛群，喷她脒，本芴醇：有增加室性心律失常危险，尤其是尖端扭转性室速。假如可能，中止使用造成尖端扭转性室速非抗感染药品。假如这种药品联用无法避免，在诊疗期间必需进行QT间期和心电图监测。可造成尖端扭转性室速神经镇静药品：一些吩噻嗪类神经镇静药（氯丙嗪，氰美马嗪，左美丙嗪，硫利达嗪），苯酰胺类（胺磺必利，舒必利，泰必利，维拉必利），丁酰苯类（氟哌利多，氟哌啶醇）和其它神经镇静药（哌迷清）。有增加室性心律失常危险，尤其是尖端扭转性室速。氟喹诺酮在患者服用胺碘酮期间应避免使用。需加注意联适用药口服抗凝药：血液中抗凝药浓度升高引发抗凝作用和出血危险增加。要频繁地控制凝血酶原水平并监测国际标准化比值（INR）。在胺碘酮诊疗时和诊疗结束后，要调整口服抗凝药剂量。除索她洛尔（严禁联用药品）和艾司洛尔（需加注意联适用药）外受体阻滞剂传导性，自律性和收缩性紊乱（抑制交感神经代偿机制）进行心电图和临床监测。诊疗心力衰竭-受体阻滞剂（比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔）：自律性和心脏传导障碍（协同效应）伴随过分心动过缓风险。室性心律失常风险增加，尤其是尖端扭转型室性心动过速。需要定时进行临床和心电图监测。洋地黄类药品：抑制自律性（心动过缓）和房室传导阻滞。假如使用地高辛，因为地高辛清除率降低会引发血液中地高辛水平升高。如有必需，进行临床和心电图监测，而且控制地高辛血药浓度和调整地高辛使用量。口服地尔硫卓：有心动过缓解房室传导阻滞危险，尤其是在老年患者中。进行临床和心电图监测。艾司洛尔：传导性，自律性和收缩性紊乱（抑制交感神经代偿机制）。进行临床和心电图监测低钾制剂：低钾利尿药（单独使用或联用），刺激性通便药，抗菌酶素B（静脉路径），糖皮质激素（系统路径），促皮质素，有增加室性心律失常危险，尤其是尖端扭转性室速（低血钾是诱因）。进行心电图和试验室检测和临床监测。利多卡因：胺碘酮可降低利多卡因肝脏代谢，所以存在血浆利多卡因浓度增加风险，伴随神经统和心脏不良反应可能性。需要进行临床和心电图监测，假如需要，控制血浆利多卡因浓度。假如需要，在胺碘酮诊疗期间和停用胺碘酮以后调整利多卡因剂量。奥利司她：血浆胺碘酮浓度和胺碘酮活性代谢作用下降风险。需要进行临床监测，假如需要，行心电图监测。苯妥英（结论由磷苯妥英推断得到）：用药过量会引发血浆苯妥英浓度增高，尤其是神经症状（肝脏苯妥英代谢下降）。进行临床监测，控制苯妥英血药浓度并进行可能剂量调整。氟卡尼：胺碘酮经过细胞色素CYP2D6抑制作用增加氟卡尼血浆浓度，所以氟卡尼用药剂量应调整。芬太尼她汀类药品：经过CYP3A4代谢她汀类药品如辛伐她汀，阿伐她汀和洛伐她汀和胺碘酮联适用药时肌肉毒性风险增加。辛伐她汀增加不良反应危险（剂量依靠型），比如横纹肌溶解（降低肝脏对降胆固醇药品代谢）。辛伐她汀剂量不要超出20mg天。假如使用这种剂量无法达成诊疗目标，使用其它不引发药品间相互作用她汀类药品替换。当使用胺碘酮诊疗时，推荐联合使用不经过CYP3A4代谢她汀类药品。经过CYP3A4代谢其它药品：利多卡因，她克莫司，西地那非，咪达唑仑，三唑仑，二氢麦角胺，麦角胺需要考虑联适用药减缓心率药品：减缓心率钙离子通道阻滞剂（维拉帕米），-阻滞剂（除索她洛尔），可乐定，洋地黄类药品，甲氟喹，抗胆碱类药品（多奈哌齐，加兰她敏，利凡斯明，她克林，安贝氯铵，吡啶斯明，新斯明），毛果芸香碱心动过缓危险（累积效应）【药品过量】现在尚无胺碘酮静脉给药过量文件资料。口服胺碘酮过量文件资料甚少。有心动过缓，室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速和肝脏损伤病例报道。诊疗应依据具体症状而定。基于胺碘酮药代动力学特征，需对病人进行长久监测，尤其是心脏功效监测。胺碘酮及其代谢物不能被透析。【药理毒理】抗心律失常特征：-延长心肌细胞3相动作电位，但不影响动作电位高度和下降速率（VaughanWilliams分类类）；单纯延长心肌细胞3相动作电位是因为钾离子外流降低所致，钠离子和钙离子外流不变。-降低窦房结自律性，该作用不能用阿托品逆转；-非竞争性和肾上腺素能抑制作用；-减慢窦房、心房及结区传导性，心律快时表现更显著；-不改变心室内传导；-延长不应期，降低心房、结区和心室心肌兴奋性；-减慢房室旁路传导并延长其不应期。-无负性肌力作用。动物研究未提供证据表明本品有致畸作用。【药代动力学】注射后，胺碘酮血药浓度快速下降而发生组织渗透，注射后大约15分钟其作用达成最大，并在4小时内消失。利血平注射液【适应症】高血压危象（不推荐为一线用药）。【规格】1ml:1mg【使用方法用量】初始肌肉注射0.5-1mg，以后按需要每4-6小时肌注0.4-0.6mg。【不良反应】（1）常见不良反应有：倦怠、晕厥、头痛、阳痿、性欲减退、乏力、精神抑郁、注意力不集中、神经担心、焦虑、多梦、梦呓或清晨失眠。（2）较少见有柏油样黑色大便、呕血、腹痛、心律失常、室性期前收缩、心动过缓、支气管痉挛、手指强硬颤动等。（3）停药后仍能够出现中枢或心血管反应有眩晕、倦怠、晕倒、阳痿、性欲减退、心动过缓、乏力、精神抑郁、注意力不集中、神经担心、焦虑、多梦、梦呓或清晨失眠。精神抑郁发生较隐袭，可致自杀，且可出现于停药后数月。 【禁忌】抑郁症，尤其是有自杀倾向抑郁症。本品含有苯甲醇，严禁用于儿童肌肉注射。【注意事项】（1）对罗芙木制剂过敏者对本品过敏。（2）利血平能够增加胃酸分泌和胃肠动力，慎用于有胃溃疡、溃疡性结肠炎或胃肠功效失调等病史者。（3）利血平慎用于胆结石患者以防发生胆绞痛，慎用于过敏患者以防发生支气管哮喘。（4）利血平慎用于体弱和老年患者、肾功效不全、帕金森氏症、癫痫、心律失常和心肌梗塞。（5）利血平可能造成低血压，包含体位性低血压。（6）诊疗期间，可能发生焦虑、抑郁和精神病。在服药剂量小于0.25mg/日时，少见抑郁症发生；若之前就有抑郁症，用药可加重病症。一旦有抑郁症状立即停药；有抑郁症史病人用药需很慎重，并警惕自杀可能性。 （7）当两种或两种以上抗高血压药适用时，需降低每种药品用量以预防血压过分下降，这对有冠心病高血压病人尤为关键。 （8）正在服用利血平患者不能同时进行电休克诊疗，小惊厥性电休克剂量即可引发严重甚至是致命反应。停用利血平最少7天后方可开始电休克诊疗。 （9）需周期性检验血电解质以防电解质失衡。 （10）麻醉期间用利血平可能加重中枢镇静，造成严重低血压和心动过缓。必需告诉麻醉师，事先给阿托品预防心动过缓，用肾上腺素纠正低血压。 （11）利血平对化验影响：以改良Glenn-Nelson法或Holtroff Koch改良Zimmerman 反应作尿类固醇测定，可致结果假性低值；使血清催乳素浓度升高；短期大量注射使尿中儿茶酚胺排出增多，长久使用则降低；肌肉注射后尿中香草杏仁酸最初排出增加40%，第二天降低，长久给药排出锐减。【孕妇及哺乳期用药】本品可经过胎盘屏障，造成新生儿呼吸系统抑制、鼻充血、紫绀、厌食、嗜睡、心动过缓、新生儿紧抱反射受到抑制等。本品不可用于孕妇。本品可经过乳汁分泌，哺乳妇女慎用。【儿童用药】尚不明确。【老年用药】依据情况减量慎用。【药品相互作用】（1）和乙醇或中枢神经抑制剂适用可加重中枢抑制作用；（2）和其它降压药或利尿药适用可加强降压作用，需进行剂量调整；和阻滞剂适用可使后者作用增强；（3）和洋地黄或奎尼丁适用，大剂量时可引发心律失常；（4）和左旋多巴适用可使多巴胺耗竭，造成帕金森氏症；（5）和间接性拟肾上腺素药如麻黄碱、苯丙胺等适用，可使儿茶酚胺贮存耗竭，抑制拟肾上腺素药作用；（6）和直接性拟肾上腺素药如肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等适用可使之作用延长；（7）和三环类抗抑郁药适用，利血平和抗抑郁药作用均减弱；（8）巴比妥类可加强利血平中枢镇静作用。【药品过量】药品过量造成呼吸抑制、昏迷、低血压、抽搐和体温过低。利血平不能经过透析排除。严重低血压者置于卧位，双脚上抬，并慎重给直接性拟肾上腺素升压药；呼吸抑制者给予吸氧和人工呼吸；纠正脱水、电解质失衡、肝昏迷和低血压。因为利血平作用连续较长，病人需最少观察72小时。【药理作用】药理（1）利血平是肾上腺素能神经元阻断性抗高血压药。（2）本品经过耗竭周围交感神经末梢肾上腺素，心、脑及其它组织中儿茶酚胺和5-羟色胺达成抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统作用。降压作用关键经过降低心输出量和降低外周阻力、部分抑制心血管反射实现。减慢心率作用对正常心率者不显著，但对于窦性心动过速者则显著。（3）利血平作用于下丘脑部位产生镇静作用，但无致嗜睡和麻醉作用，不改变睡眠时脑电图，可缓解高血压病人焦虑、担心和头痛。（4）试验动物给低于临床剂量利血平后，即出现瞳孔缩小、眼睑松弛和下垂、体温过低、胃肠道活动加紧等症状。人诊疗应用剂量范围内，仅有胃肠道活动增加表现。毒理致突变试验 体外微生物回复突变试验显示，利血平1-5000mg对S.typhimurium四个菌株没有致突变作用，0.3-10mg不引发小鼠成纤维细胞转化。利血平使培养小鼠乳腺癌细胞出现了部分染色体畸变，但试验结果仍属于阴性；利血平对培养人类外周白细胞无染色体畸变作用，但有丝分裂象增加。一项研究报道某种利血平制剂在10mg/kg以内引发小鼠染色体畸变和显性致死突变；但另一项研究显示小鼠腹腔给药0.92-4.6mg/kg，未出现显性致死突变。致畸试验 利血平可经过豚鼠胎盘屏障并消耗胎鼠儿茶酚胺贮存。两项小型试验显示，大鼠口服利血平0.25mg/kg（相当于临床最大剂量35倍）不影响生育；生殖研究显示，大鼠怀孕早期肌肉注射或腹腔给利血平1-2mg/kg（相当于临床最大剂量125-250倍）有致畸作用，产生多种胎儿异常如无眼畸形、无中轴骨骼、肾盂积水等。在兔子妊娠早期或晚期给利血平0.04mg/kg（10倍于临床最大剂量）即可中止妊娠。致癌试验 对啮齿动物试验显示利血平是一个动物致癌物质。将利血平以5-10ppm浓度（100-300倍于临床常见剂量）放在食物中喂养动物，为期两年，造成雌性小鼠乳房纤维腺瘤、雄性小鼠精囊恶性肿瘤、雄性大鼠肾上腺髓质恶性肿瘤发生率增加。乳腺肿瘤可能和利血平引发泌乳刺激素水平升高相关，因为其它数种有促泌乳刺激素作用药品均包含啮齿动物乳腺肿瘤发生率增加。【药代动力学】肌肉注射利血平4小时后降压作用达高峰，连续10小时；静脉推注后1小时起降压作用。代谢缓慢，停药后作用可连续1-6周，分布相半衰期（t1/2）和消除相半衰期（t1/2）分别为4.5小时和45-168小时，严重肾功效衰竭（无尿）者可达87-323小时。利血平在肝脏经过水解反应代谢，并缓慢经粪便和尿液排出体外。