阿奇霉素说明指导书修订要求.doc

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阿奇霉素阐明书修订规定

一、【不良反映】
（一） 临床实验经验
由于临床实验在不同条件下完毕，在临床实验中观测到一种药物不良反映率不能直接和其她药物在临床实验中不良反映率相比较，且未必反映在实际应用中不良反映率。
阿奇霉素静脉制剂治疗社区获得性肺炎临床实验中，静脉给药2～5个剂量，所报道不良反映多数为轻至中度，且停药后可恢复。这些临床实验中多数患者有一种以上合并症，并需应用其她药物。约1.2%用本品静脉制剂患者中断用药，2.4%采用静脉或口服阿奇霉素治疗患者因浮现不良反映症状或实验室检查异常而中断用药。
在盆腔炎性疾病患者中进行临床实验中，接受阿奇霉素单药治疗女性患者静脉给药1～2个剂量后，2%患者因临床不良反映而停药，阿奇霉素与甲硝唑合用患者中4%患者因不良反映而中断治疗。
以上研究中，导致停药最常用不良反映为胃肠道反映（腹痛、恶心、呕吐、腹泻等）和皮疹，导致停药实验室检查异常重要为氨基转氨酶和/或碱性磷酸酶升高。
在社区获得性肺炎研究中，成年患者接受本品静脉/口服制剂治疗后最常用不良反映为胃肠道反映，其中腹泻或稀便（4.3%），恶心（3.9%），腹痛（2.7%），呕吐（1.4%）。约12%患者发生与静脉注射有关不良反映，最常用者为注射部位疼痛（6.5%）和局部炎症反映（3.1%）。
在盆腔炎性疾病患者临床实验中，成年女性患者接受本品静脉/口服制剂治疗，与治疗有关最常用不良反映也是胃肠道反映，其中常用为腹泻（8.5%）和恶心（6.6%），另一方面为阴道炎（2.8%）、腹痛（1.9%）、厌食（1.9%）、皮疹和瘙痒（1.9%）。这些研究中阿奇霉素与甲硝唑合用时，更高比例女性患者发生恶心（10.3%）、腹痛（3.7%）、呕吐（2.8%）、给药部位反映、口炎、头晕和呼吸困难（共1.9%）。
阿奇霉素静脉/口服多剂给药治疗方案引起其她不良反映均不超过1%。
发生率不超过1%不良反映有：
胃肠道反映：消化不良、腹胀，粘膜炎、口腔念珠菌病和胃炎。
神经系统：头痛、嗜睡。
变态性反映：支气管痉挛。
特殊感觉：味觉倒错。
（二） 上市后应用经验
口服阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或小朋友患者，有如下不良事件报道，但不能必定与否为阿奇霉素引起：
变态反映：关节痛、水肿、荨麻疹、血管神经性水肿。
心血管：心律失常涉及室性心动过速，低血压、罕见QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。
胃肠道：厌食、便秘、消化不良、腹胀、呕吐/腹泻但很少引起脱水，伪膜性肠炎，胰腺炎，口腔念珠菌病，幽门狭窄以及罕见舌变色。
全身反映：乏力、感觉异常、疲劳、不适和过敏性休克反映。
泌尿生殖系统：间质性肾炎、急性肾功能衰竭、阴道炎。
造血系统：血小板减少。
肝/胆：阿奇霉素上市后应用经验中报道过与肝功能不全有关不良反映。
神经系统：惊厥、头晕/眩晕、头痛、嗜睡、多动、神经质、激越及晕厥。
耳及迷路异常：耳聋、耳鸣、听觉损害、眩晕。
精神：袭击性反映和焦急。
皮肤及附件：瘙痒，罕见严重皮肤反映涉及多形性红斑、Stevens Johnson综合征和中毒性表皮松解坏死症。
特殊感觉：听力障碍涉及听力丧失、耳聋和/或耳鸣，也有味觉/嗅觉异常和/或丧失报道。
实验室检查异常：
临床实验中所见明显异常实验室检查（无论与否与药物关于）为：
发生率4%～6%：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐升高。
发生率1%～3%：乳酸脱氢酶（LDH）、胆红素升高。
发生率低于1%：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板计数减少、血清碱性磷酸酶升高。
随访发现上述实验室检查异常为可逆性。
在750多例患者参加阿奇霉素（静脉/口服）多剂给药临床实验中，不超过2%患者因治疗有关性肝酶异常而停用阿奇霉素。
二、【禁忌】
已知对阿奇霉素、红霉素、其她大环内酯类或酮内酯类药物过敏患者禁用。此前使用阿奇霉素后有胆汁淤积性黄疸/肝功能不全病史患者禁用。
警告
过敏反映
采用阿奇霉素治疗引起严重变态反映，涉及血管神经性水肿、过敏性休克反映、皮肤反映，涉及Stevens Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症等报告非常少见。虽然罕见，但有死亡报道。某些患者浮现过敏症状时，起初予以对症治疗有效，若过早停止治疗，虽然未再用阿奇霉素，过敏症状仍可迅速复发。对此类患者需延长对症治疗和观测时间。当前尚不知这些事件发生与否与阿奇霉素在组织中半衰期长因而机体暴露于抗原时间较长关于。
如发生变态反映，应及时停药并予以恰当治疗。医生应懂得，停止对症治疗后，过敏症状也许再次浮现。
肝毒性
曾有肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死以及肝衰竭报道，其中某些病例也许致死。如果浮现肝炎症状和体征，应及时停止使用本品。
难辨梭菌有关性腹泻
几乎所有抗菌药物应用均有难辨梭菌有关性腹泻（CDAD）报告，其中涉及本品，其严重限度可体现为轻度腹泻至致死性结肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠内正常菌群变化，导致难辨梭菌过度繁殖。
难辨梭菌产生毒素A和毒素B与CDAD发病关于。高产毒难辨梭菌导致发病率和死亡率升高，这些感染也许难以用抗菌药物治疗，也许需要结肠切除术。对于所有使用抗生素后浮现腹泻患者，必要考虑到CDAD也许。由于曾经有予以抗菌药物治疗超过2个月后发生CDAD报道，因而需仔细询问病史。
如果怀疑或确诊CDAD，也许需要停用正在使用并非针对难辨梭菌抗生素。必要依照临床需要恰当补充水、电解质和蛋白质，并予以对难辨梭菌有效抗生素，必要时进行手术评估。
三、【注意事项】
普通事项：由于阿奇霉素重要经肝脏清除，故肝功能损害患者应慎用阿奇霉素。GFR <10 mL/min受试者资料有限，此类患者也应慎用阿奇霉素。曾有肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死和肝衰竭报道，其中某些病例也许致死。如果浮现肝炎体征和症状，应及时停用阿奇霉素。
本品应按阐明书溶解和稀释，静脉滴注时间不能少于60分钟。
有报道静脉应用阿奇霉素时注射局部可浮现不良反映。予以阿奇霉素500mg，配制成浓度2mg/ml，250ml溶液在1小时内滴完或配成1mg/ml，500ml溶液在3小时内滴完。注射局部不良反映发生率和严重限度均相似。所有接受阿奇霉素药液浓度不不大于2.0 mg/ml志愿者均浮现注射局部反映，因此静滴时药液浓度不能太高。
QT间期延长
有报道，应用其她大环内酯类抗生素涉及阿奇霉素可引起心室复极化和QT间期延长，从而有发生心律失常和尖端扭转型室性心动过速风险。在对使用阿奇霉素患者上市后监测中，有尖端扭转型室性心动过速案例自发性报告。在权衡高危人群使用阿奇霉素风险和获益时，医疗卫生保健人员应考虑也许致命QT间期延长风险，高危人群涉及：
· 已知有QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速病史、先天性QT间期延长综合征、缓慢性心律失常或失代偿性心力衰竭患者。
· 服用已知可延长QT间期药物患者，如抗精神病药物、抗抑郁药物和氟喹诺酮类药物治疗患者。
· 处在致心律失常状态患者，如未纠正低钾血症或低镁血症、有临床意义心动过缓，以及正在接受IA型（奎尼丁、普鲁卡因胺）和Ⅲ型（多非利特、胺碘达隆、索她洛尔）抗心律失常药物患者。
· 老年患者：老年患者也许对药物有关QT间期影响更为敏感。
阿奇霉素治疗患者中曾有重症肌无力症状加重或新发肌无力综合征报告。
在未确诊或并非高度怀疑细菌感染，或无防止指征状况下，使用本品也许对患者无益，还会增长耐药菌产生风险。
患者需知：
浮现任何变态反映征象时，应及时停用阿奇霉素，并与医生联系。
患者应被告知抗菌药物涉及本品 (阿奇霉素)只能用于治疗细菌感染，不能用于治疗病毒感染（例如普通感冒）。使用本品 (阿奇霉素) 治疗细菌感染时，必要告知患者虽然普通治疗初期会感觉好转，仍应当按照医师指引精准服药。漏服或未完毕整个疗程也许会：（1）减少当前治疗疗效；（2）增长细菌耐药也许性，将导致将来阿奇霉素或其她抗菌药物无法治疗这些耐药菌。
抗生素治疗经常可引起腹泻，停用抗生素后普通可恢复。有时予以抗生素治疗后，患者甚至在最后1次用抗生素后2个月或更久后浮现水样便或血性便（伴或不伴胃痉挛和发热）。如果浮现这种状况，患者应尽快与医生联系。
四、【药物互相作用】
药物互相作用：那非那韦稳态时，联合使用单剂阿奇霉素口服，可使阿奇霉素血清浓度升高。虽然与那非那韦合用时无需调节阿奇霉素剂量，但必要密切监测阿奇霉素已知副作用如肝酶异常和听力损害。
自发性上市后报告提示合并使用阿奇霉素也许增强口服抗凝药作用。患者合并使用阿奇霉素和口服抗凝药物时，应严密监测凝血酶原时间。
按治疗剂量使用时，阿奇霉素对阿托伐她汀、卡马西平、西替立嗪、去羟肌苷、依法韦仑、氟康唑、茚地那韦、咪达唑仑、利福布丁、西地那非、茶碱（静脉和口服给药）、三唑仑、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑或齐多夫定药代动力学影响不大。合用时，依法韦仑或氟康唑对阿奇霉素药代动力学影响不大。阿奇霉素与上述任何药物合用时，无需调节任一药物剂量。
临床实验中尚未报道过阿奇霉素与如下药物有互相作用。然而迄今未进行专门研究评价阿奇霉素与这些药物之间潜在互相作用。但应用其她大环内酯类药物时曾浮现这些状况。因而，在尚无新研究数据时，阿奇霉素与如下药物合用时宜对患者进行严密观测：
地高辛—地高辛血浓度升高。
麦角胺或双氢麦角胺-急性麦角中毒，体现为严重外周血管痉挛和感觉迟钝。
特非那定、环孢霉素、海索比妥和苯妥英浓度升高。
对实验室检查影响：未见对实验室检查成果有影响报道。