热重和差示扫描量热分析技术在药物分析中的应用进展.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3283DOI:10.19803/j.1672-8629.20230286 中图分类号：R917文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）03-0283-07基金项目：中国食品药品检定研究院化学药品检定所重点实验室学科建设项目（2023HYZX25）；北京市自然科学基金资助项目（L222010）。作者简介：刘毅，男，博士，主任药师，化学药品质量分析。*通信作者：陈华，男，硕士，主任药师，化学药品质量分析。E-mail:从 1887 年 Le Chatelier首次发表最原始的差热曲线至今，热分析技术蓬勃发展；其初期主要用来研究黏土和矿物等方面，20 世纪中期逐渐延展到化学领域，1968 年国际热分析协会成立（International Confederation for Thermal Analysis，ICTA），20 世纪70 年代开始深入生物大分子等药物研究领域1，国家标准 GB/T 6425-2008（热分析术语）2明确定义：热分析是在程序控温和一定气氛下，准确记录物质的理化性质随温度（或时间）变化关系的一种仪器分析方法，用以研究物质受热过程所发生的晶型转变、熔融、蒸发、脱水等物理变化或者热分解、氧化等化学变化以及伴随发生的温度、能量或重量改变。国际热分析与量热学学会（International Confederation for Thermal Analysis and Calorimetry，ICTAC）将热分析技术分为 9 大类1，涵盖 17 种方法。目前的热分析技术发展日新月异，在药学领域中最常用的是热重分析法（TGA）和差示扫描量热法（DSC），两者经热重和差示扫描量热分析技术在药物分析中的应用进展刘毅，覃玲，郭贤辉，陈华*，裴宇盛（中国食品药品检定研究院化学药品检定所，化学药品质量研究与评价重点实验室，北京 102629）摘要：目的探讨热重分析（TGA）和差示扫描量热分析（DSC）在药物分析中的应用，为药品质量控制奠定基础。方法通过文献综述着重报道了这 2 种技术方法在水分含量分析、热稳定性研究、熔点测量、纯度分析、晶型分析等药物研究中的多方面应用研究情况。结果与结论热重和差示扫描量热分析技术在药物的水分、熔点、纯度、晶型以及稳定性等相关分析中发挥重要作用，满足药品检验检测工作的更高分析需求。关键词：热重分析；差示扫描量热分析；水分含量；热稳定性；熔点；纯度；晶型；安全性Applications of TGA and DSC in pharmaceutical analysisLIU Yi,QIN Ling,GUO Xianhui,CHEN Hua*,PEI Yusheng(Institute for Chemical Drug Control,National Institutes for Food and Drug Control NMPA Key Laboratory for Quality Research and Evaluation of Chemical Drugs,Beijing 102629 China)Abstract:Objective To explore the application of thermogravimetric analysis(TGA)and Differential scanning calorimetry(DSC)in drug analysis to lay the foundation for pharmaceutical quality control.Methods a short overview of the applicative research on the water content,thermal stability,melting-point,purity,polymorphism and others in recent years,had been reported.The future development prospect was also discussed.Results and Conclusion TGA and DSC played an important role in the analysis of moisture,melting point,purity,crystallinity and stability of drugs to meet the higher analytical demands of pharmaceutical inspection and testing.It was looking forward to providing methods and ideas for the further research on drug quality and safety.Keywords:thermogravimetric analysis;differential scanning calorimetry;water content;thermal stability;melting-point;purity;polymorphism;safety常联合应用使得到的样品热特征信息可互为补充。本文着重综述了近几年两种常用的热分析方法在我国药物分析中的应用研究情况，有益于开发相关热分析技术，进一步助力药品质量分析，保障人民的用药安全。1 热重分析法TGA 测量试样在加热条件下质量的变化，可用于检查样品中溶剂的丧失或样品升华分解的过程，可以得到热稳定性、热分解及物质的组成等与质量相关的信息，还经常结合 DSC 法分析使得到的样品热特征信息互为补充、相互验证，在药品研发、质量分析和控制过程中发挥着越来越重要的作用。1.1 水分含量分析 药品生产过程中，由于环境或样品的本身性质，可能会引入水分。水分的含量将直接影响化学药品的贮存条件、稳定性、理化性质和有效成分等对样品的质量控制造成不同程度的影响。热分析技术可测定药物的吸附水、结合水和结晶水，特别是 TGA可定量测定水分或其他挥发物质，考察样品的均匀分散性，对于引湿性强、见光分解的疑难品种大有用武之地。与传统干燥失重法相较，热分析法适用于所有品种，对于某些具有引湿性或干燥后引湿性发中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3284生改变的品种，也能够准确将这些特殊品种的挥发组分进行定量。TGA 仅需要少量药品就能够快速简要的获得多种热特征信息，与 DSC 联用可准确分辨样品中所含水分的构成，同时准确定量挥发组分。BI等3采用 TGA 对浓硫酸中的灰分含量和水分进行了快速检测，方法简便、安全环保、无需其他指示剂或添加剂，准确度高，重现性好。LIU 等4采用 TGA法测定具有强引湿性的维生素 B12的干燥失重结果与卡氏水分仪分析结果基本一致，而由于样品在干燥后或含水量偏低时对湿度非常敏感，常规烘箱方法干燥失重检查结果容易偏小，此时显现出了TGA方法的优势。MA等5采用 TGA/DTA 法对四水碳酸镧、碱式碳酸镧晶型和进行分析，通过失重比例分析四水碳酸镧含4 分子结晶水，后两者均含 1 分子结晶水，还对 CO2分子的失去情况也进行了分析。现行 USP 版本收载的硫酸长春碱、硫酸长春新碱、阿奇霉素、盐酸阿米洛利质量标准中的干燥失重检查项均规定采用 TGA 法。1.2 热稳定性研究TGA可测量样品在加热条件下质量的变化，可用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程。可以通过热分析动力学研究药物贮存、运输条件所需的重要信息，为药品效期等提供参考依据，在药品稳定性研究方面有较大潜力。LYU6采用 DSC法测定无定型硝苯地平相变温度，并考察了湿度和温度对其相变过程的影响，得出在其玻璃化温度以下相较稳定，在湿度较高的情况下能够更好地结晶。WANG7使用 DSC 法有效地检测出丙烯腈-苯乙烯-丁二烯共聚物的氧化诱导温度，并进一步利用该方法对其热氧化稳定性进行了衡量与判定。TAN等8采用 DSC 法评定了抗偶联药物的热稳定性，考察了该药物在不同溶液条件下和偶联前后的热稳定性差异，为偶联药物制剂处方的筛选提供了颇有价值的参考。ZHAO 等9对 DSC 技术用于研究甘油二酯的热力学性质进行了详细介绍。LUO 等10采用TGA 法对 3 种 MOFs 材料装载恩诺沙星前后的热稳定性进行了研究，发现载药后热稳定性更优，并筛选出了最稳定的载药材料。YANG 等11采用 TGA 法对SBC 和 BCAA 的初始分解温度和最大热分解速率所对应的温度进行比较，发现由于 BCAA中含有活泼的乙酰乙酰基，在受热过程中易分解，降低了纤维素整体的热稳定性，侧面证实了蔗渣纤维素乙酰乙酰化反应的实现。XIONG 等12综合应用 TGA 法和DSC 法研究了羟苯甲酯和羟苯甲酯钠对照品的化学稳定性、晶型稳定性以及热稳定性，并评价了使用的关键点及风险级别。DU 等13也通过综合应用 TGA法和 DSC 法分析了盐酸苯达莫司汀的热稳定性，并做晶型稳定性研究。1.3 其他相关研究 TAN 等14采用 TGA 法测定钆布醇一水合物、钆贝葡胺、钆双胺、钆喷酸单葡胺 4 种钆类造影剂中钆的含量。ZHOU 等15以复方感冒灵，复方金银花，一清颗粒和小儿七星茶颗粒为研究对象，从燃烧热和燃烧稳定性方面评价 4 种清热解毒药的质量，建立了4 种清热解毒药的多指标综合评价体系，为TGA 法研究食品药品燃烧稳定性评价与研究提供依据。TGA 法还被报道对盐酸去甲乌药碱晶型 A、盐酸阿毒素（DOX）、纳米微粒等多种药物进行结构和热力学表征16-21。2 差示扫描量热法DSC 测量试样流入和流出的热流情况，以表征样品发生物理变化、化学变化时的焓变与温度或时间的关系。这些信息可分析研究样品的热容、玻璃化转变温度、熔融温度和结晶度等参数，在药物质量研究分析中具有警示作用。熔点测量就是 DSC 在药物分析领域中的常见应用之一。2.1 熔点测量 药物的熔点与物质的纯度、晶型等密切相关，也是药物质量分析中的重要理化参数。经典的毛细管法设备简单，但加热速度不易精确掌握，人为视觉判断较为主观，准确判断熔融分解或者熔距较长的样品熔点尤其困难；应用 DSC 热分析技术可全程了解样品的熔融情况，对于提高熔点测量的准确性帮助很大。DSC 熔点检测法较毛细管法操作简便、结果准确、误差较小。部分品种的样品已经采纳专属性较高的热分析技术应用于质量标准的鉴别项，可见在药品质量标准中适时引入 DSC 热分析技术用以鉴别药品非常有意义，有助于进一步完善药物安全性评价。现行国家标准 GB/T 28724-2012 固体有机化学品熔点的测定 差示扫描量热法22规定了DSC 法测定熔点的原理、仪器设备、分析步骤、试验报告及精度，使 DSC 熔点测定法得到了推广。WANG 等23采用 DSC 法准确检测了衣康酸熔点。XIONG 等24利用DSC 法验证评价药物熔点检测传温液加热法和电热块空气加热法的等效性。WANG 等25采用 DSC 法中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3285测定 TMP 熔点的同时还测定了其纯度、熔融焓（结晶焓）和比定压热容，补充了该化合物的热力学数据。LIU26采用 DSC 法对制备的金雀异黄素乙二胺盐的熔点进行了测定，结合 TGA 法分析该物质熔融同时逐步分解出 2 个乙二胺分子，对其进行了表征。YANG 等27采用 DSC 法分别测定了制备的 SMZ 和TMP 的共晶粉末及其单晶的熔点，发现共晶粉末的熔点介于 SMZ 和 TMP 的熔点之间，表明共晶现象引起熔点明显变化，研究结果为开发药物共晶新剂型提供实验基础。HAUPTMANN 等28采用光学冷冻显微镜结合 DSC 法，在-80的温度范围内，研究了多种冷冻保护剂对缓冲剂冰晶形貌、玻璃化转变温度和起始熔化温度的影响，发现添加甘露醇、双糖和表面活性剂均可使纯缓冲溶液的起始熔点升高，而甘油、脯氨酸和赖氨酸的加入可使纯缓冲液的起始熔点降低。HE 等29采用 2 种方法分别测定了苯甲酸熔点标准物质的熔点，并通过 t 检验和 F 检验证明了两种方法的测定结果无显著性差异。DSC 熔点检测法与毛细管法关联性研究30显示，2 种方法采用不同升温速率测定由中国食品药品检定研究院发放的 5 种熔点标准物质，毛细管法升温速率为 1.5 min-1时显著高于升温速率为1.0 min-1所得熔点值，结果受升温速率的影响较大，而DSC 熔点检测法升温速率为10 min-1与升温速率为1.0 min-1熔点差值在 0.2以内。2 种熔点测量方法的重复性与精确度良好，比较而言 DSC 熔点检测法更优，且能够更客观地记录结果，而毛细管法的熔点测量数据较 DSC 熔点检测法均延后了12。因为毛细管法中玻璃管内样品温度稍微滞后于测得的媒介氛围温度，而 DSC 熔点检测法通过参比温度的矫正，测量的即时样品温度也更接近熔融行为的温度，距物质的真实熔点也更为接近。研究还肯定了我国研发的熔点标准物质与国际同行相比无差异，并提示 DSC 热分析技术在药物质量评价中不可忽视的作用。2.2 药物的纯度分析药物纯度分析一直是药物质量评价的重中之重，热分析技术检测药物纯度的理论依据是范德霍夫方程1，即药物熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比，DSC 对药物的纯度分析就是通过解析物质的熔融曲线计算杂质含量。DSC 纯度分析的方法仅适用于低共熔体系的低共熔杂质分析，该分析试样用量少且不需要标样，尤其适合化学药品标准物质的纯度测定。对于含有少量杂质而发生熔点降低的低共熔体系，采用 DSC 进行药物的纯度分析非常方便而可靠。已有相关文献报道使用热分析方法准确分析许多药品纯度，与质量平衡法分析结果无显著性差异31-38。ZHAI39分别采用 DSC 法和 HPLC 法分析大环内酯类抗生素（克拉霉素、罗红霉素）对照品的纯度，结果无明显差异；采用热重/差示扫描量热同步分析发现，二氢脱氧青蒿素热分解前无明显熔融过程，巯嘌呤发生熔融分解，故此类药品不适合进行 DSC 纯度分析。当 DSC 适用时，能给化学药品对照品的纯度分析提供一种简便的方法，而且能够给其他分析手段提供一个有益的补充。WU 等40对 98种化学药品标准物质开展了DSC 纯度分析，探讨出如下规律：熔点越高的物质出现熔融分解等热不稳定性的概率越大；含吡唑酮类、二氢吡啶类结构的标准物质研究可优先考虑 DSC 纯度分析法，而含有磺酸、氨基酸结构特征的需慎重选择。WANG 等41采用 DSC 法和定量核磁共振（QNMR）相结合的方法，成功地鉴定了一种挥发性氚代化合物的纯度，结果与质量平衡法结合 GC-MS 测得的纯度相当，证明了DSC 法与 QNMR 法相结合可以定量测定挥发性重氢化合物的纯度。ZHANG 等42采用 DSC 法测定了CRM 白桦脂醇的纯度和不确定度。ATTIA 等43采用热分析法对甲磺酸多沙唑嗪为原料的片剂热行为进行研究，并采用 DSC 法分析了纯度，结果显示和英国药典规定的高效液相色谱法分析结果一致。GUO 等44利用 DSC 法和高效液相色谱法相互佐证完成了双氰胺标准物质的研制。XU 等45采用气相色谱法和 DSC 法对丙烯腈的纯度进行了研究并对两种方法的不确定度进行了评定。ZHANG 等33采用 DSC 法对 7 种磺胺类化学对照品进行纯度分析，其结果与质量平衡法测定结果基本一致，为磺胺类化学对照品纯度测定提供了新的检测方法。CHANG等34采用 DSC 法测定对乙酰氨基酚原料药纯度的方法，结果与紫外可见分光光度法测定结果基本一致。ZHAI39运用 DSC 法对大环内酯类抗生素（克拉霉素，罗红霉素）对照品的纯度进行分析，并探究了DSC 进行纯度分析的适用性，有助于推进热分析技术在某些抗生素对照品纯度分析中的应用。XIE等35运用 DSC 法研究醋酸甲羟孕酮纯度标准物质的定值与不确定度，填补了此类药物缺少量值溯源性标准物质的空白。YANG 等33运用 DSC 法辅助测中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3286定自制硝苯胺（钠）盐标准品纯度。XIONG 等37-38运用 DSC 法辅助测定利托那韦、法维拉韦首批国家对照品含量结果的准确性。GUO 等46-47运用 HPLC法与 DSC 法对安替比林、异丙安替比林等纯度进行测定。可以简要将 DSC 纯度分析法初步解析为 3 个阶段的研究过程48，纲要式的探讨（图1）有效推动DSC 纯度分析技术在药品质量分析中的应用。2.3 晶型研究药物晶型研究已经成为药品生产质控、新药剂型确定等不可或缺的重要组成部分。药物多晶型相当普遍，同质异晶现象造成同品种的药物熔点、硬度、溶解、溶出等物理性质差异显著，进而影响到药物的稳定性、生物利用度以及疗效的发挥。DSC 是测量输入给样品和参比物的热量差，不同晶型升温或冷却过程中的吸、放热峰差异形成的不同曲线是用以判定的重要依据。这是非常简便、快捷的方法，准确性高，不但可测定药品多晶型，还能判断晶型为可塑型或单向转变型。GAO 等49采用 DSC 法结合TGA 法分析出三水合艾司奥美拉唑镁在 2 个结晶温度下的结晶水含量不同，发现温度是影响三水合艾司奥美拉唑镁晶型的关键因素，进而优选出结晶温度。LIU 等50选择磷霉素钙片和磷霉素钙原样及高温、高湿影响样品对其进行晶型稳定性研究，在表征分析中采用了DSC 法，发现样品经 200加热后，部分水合物晶体分解转变为无定型态的无水物，其吸热峰位置较其余稳定晶型提前约 20。JIANG 等51采用 DSC 法对 Eudragit L100-55 型丙烯酸树脂、阿折地平原料药、两者物理混合物与 Eudragit L100-55 型丙烯酸树脂所制成的肠溶固体分散体进行分析，发现该药被制备成肠溶固体分散体后，其晶型发生了改变，在载体材料中以无定形状态存在，解决了因晶型不同而影响药物的释放及晶型稳定性问题。AI 等52采用 DSC 法对化合物 CP0119 的 8 种晶型进行表征，根据 DSC 曲线中不同的脱溶剂峰、转晶峰等，有效鉴别出不同晶型；结合 TGA 法分析 6 个溶剂合物，根据不同的失重台阶可计算分析出每种溶剂合物所含溶剂的数量。ASKIN 等53联合应用DSC 法和 X 射线衍射法开展了对奥氮平不同晶型及其生成过程的研究。有研究人员建立 DSC 法准确地进行了对乙酰氨基酚的结晶动力学研究54。2.4 玻璃化转变温度研究玻璃化转变是指聚合物从高弹性的橡胶状态向高脆度的玻璃态转变的一种可逆变化，是高分子材料重要的物理性质。早在 20 世纪既有相关研究人员通过 DSC 法研究了易碎玻璃形成间甲苯胺的结构转变过程，并对玻璃化转变过程进行了动力学研究55。LI 等56采用 DSC 法对不同种类及比例的丹参酮 IIA/速释辅料二元固态溶液的玻璃化温度进行了测定，为进一步制备具有速释特性的 Tan-IIA 无定型态给药体系提供了实验依据。此后，作者又采用DSC 法对穿心莲内酯与不同种类及比例聚合物沉淀抑制剂制成的固态溶液的玻璃化温度进行了测定，为进一步制备新型穿心莲内酯无定型固体分散体提供实验依据57。ZHANG 等58研究了样品用量、升温速率和样品形态对 DSC 法测定玻璃化转变温度的影响。PANG 等59应用 DSC 法细致评估测试条件对铜箔基板（CCL）玻璃化转变温度测试结果的影响。详细讨论测试条件影响玻璃化转变温度结果的机理，提出用 DSC 测试转变信号弱样品玻璃化转变温度的优化方法。JIN60开展了调制 DSC（MDSC）技术在聚烯烃玻璃化转变温度测试中的应用，通过数据分析展现 MDSC 测试分析的优越性。2.5 药物辅料的相容性研究对于制剂十分丰富的化学药品、药物与辅料的相容性研究领域等，热分析技术也引起了日益广泛的关注与应用。在药物制备过程中，经常会采用辅料来保证药物的有效性和增加患者的顺应性。辅料需要选择无活性、无毒无害的物质，通过和药物有效成分发生物理、化学反应，良好改善药物外观以及顺应性。药物辅料的恰当选择，将直接影响药物的稳定性和生物利用度，若施用不当很有可能产生主成分分子异构化、晶型转化等副作用，甚至影响药物安全性和稳定性。可采取热分析法来考察制剂辅料的相容性，方法具有操作简便、试样量少、结果准确、无需特殊处理、曲线易于解析等优点。主要是通过比较多元混合物和单一物质的热曲线差异进行具体分析：一般情况下，原辅料若出现新的熔融吸热峰或峰面积变小，说明配伍后药物的稳定性下降，主药在一定程度上受到了辅料的影响61-62。YUAN 等63采用 DSC 法对阿魏酸哌嗪和相应辅料的相容性进行分析，如果混合物的 DSC 曲线发生明显的峰形、峰图 1 热分析 DSC 纯度研究的三步骤解析流程图Figure 1 The three-step analytical flowchart for DSC purity researchDSC 纯度窄窗口的精细分析（0.5 min-1升温）热力学行为宽范围的初步扫描（10 min-1升温）热特征信息资料或热分析获取（熔点、热降解温度等）中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3287位变化，提示两者混合后相容性较差，有较高的配伍风险，本品与乳糖、硬脂酸镁有配伍反应，使用时应寻找其他替代辅料。WU 等64采用 DSC 法对恩替卡韦一水合物与片剂辅料的相容性进行分析，并结合HPLC 法对 DSC 筛选结果进行验证与补充，类似这样相辅相成的质量分析和评价模式日益受到研究人员的重视。2.6 中药鉴定及制剂中的应用中药来源丰富，具有多种科属，分类复杂，许多中药外观相似，难以鉴别，容易误收、误用。热分析法根据 DSC 熔融曲线上不同的表征，可快速、准确、可靠的鉴别中药，良好得保障了中药药效。采取少量样品即可根据峰特征温度和峰数目鉴别复杂的中药配方颗粒，方法简便迅速、图谱易懂、重现性好。ZHANG 等65通过考察应用 DSC 法的升温速率、升温范围，确定了最佳实验条件，仅使用少量样品并依据峰特征温度和峰数目成功鉴别了三七、西洋参、人参、红参等四种配方颗粒，方法简便迅速、图谱易懂、重现性好。GU 等66详细介绍了DSC 法在中药脂质体制备、结构表征等研究中的应用。ZOU 等67对 DSC 方法进行了优化，得到了稳定、可重复、有辨识度的鱼腥草 DSC 谱图，并将16 个不同产地的鱼腥草样本建立 DSC 数据库，引入相似度匹配算法，以实现鱼腥草产地的高效、精准鉴别。YUE 等68采用热重微分热重（TG-DTG）和 DSC 方法分别对石首鱼的药材来源小黄鱼和大黄鱼以及易混淆品棘头梅童鱼进行热谱扫描，所得图谱可作为一种快速鉴定石首鱼药材的方法。SHEN 等69采用 DSC 法对 6种海洋矿物药进行了鉴别区分，还考察了升温范围和升温速率 2 个因素对实验的影响。3 小结与展望热重和差示扫描量热分析技术在药物的水分、熔点、纯度、晶型以及稳定性等相关分析中的作用，与传统方法比较越来越突出且不可替代，今日技术发展飞速，已经可以与多种仪器联合应用，DSC 与红外或 X-衍射仪器联用可简便、准确鉴别物质的晶型；TGA 与气相仪器可对溢出气体含量组分进行分析；还可与质谱等其他仪器联用，对药物进行定性和定量分析。将热分析技术获得的数据同时与其他分析仪器信息一起综合解析、相互印证已经成为发展趋势，越来越多与热分析联用仪器不断出现，能够满足更高的分析需求。热分析联用可以是一种热分析技术（如 TG）与另一种热分析技术（如 DTA）的同时联用，即采用同一个试样在加热过程中同时发出多个热分析信号，如 TGA-SDTA、TMA-DMA-DTA 等被称为综合热分析技术。热分析联用也可以是一种热分析技术与另外一种分析技术（如 IR、MS）的串级联用，即试样加热过程中，除了产生热分析信号外，还对释放的气体进行分析，如 DSC-FTIR、TGA-MS 等。应用过程中可充分发挥热分析技术优势，联合其他分析手段，使药品质量控制更加可靠、科学，目前已经应用在我国保障用药安全的打假领域例如药品快检工作当中。发达国家已把热分析技术作为控制药品质量、从事新药研究及新剂型开发的主要检测手段之一，国内外将热分析技术应用于药物分析领域越来越广泛。参考文献1 ZHANG JL.Progress and Application of Drug Analysis Technology(药物分析技术进展与应用)M.Beijing:Peking Union Medical College Press,2021.2 Standardization Administration.GB/T 6425-2008S.Beijing:Standards Press of China,2008:1.3 BI CL,LIU R,ZHAO CG,et al.Rapid detection method for moisture and ash content in concentrated sulfuric acid(浓硫酸中水分及灰分含量的快速检测方法):China,107478540AP.2017-12-15.4 LIU Y,WU JM,YAN J,et al.Hygroscopicity study of vitamin B12 chemical reference substanceJ.Chinese Pharmaceutical Journal(中国药学杂志),2019,54(10):809-812.5 MA YX,WANG N,LI 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