血液系统恶性肿瘤相关蛛网膜下腔出血的研究进展.pdf

作 者 单 位：南 宁，广 西 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 神 经 内 科通 信 作 者：梁 志 坚，：综 述 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的研 究 进 展黄 燕 兰梁 志 坚摘 要：近 年 来 关 于 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 颅 内 出 血 的 研 究 较 为 活 跃，而 对 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 认 识 尚 不 足。本 研 究 检 索 了 来 自和 中 国 知 网 数 据 库 关 于 血 液 系 统恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 文 献，总 结 了 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 临 床 特 点及 可 能 的 发 病 机 制。目 前 对 于 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 仍 缺 乏 有 效 的 防 治 措 施，治疗 原 则 主 要 在 积 极 治 疗 原 发 病 的 同 时 为 并 发 症 的 治 疗 争 取 时 间，其 病 死 率 较 高。关 键 词：卒 中；血 液 肿 瘤，恶 性；蛛 网 膜 下 腔 出 血；白 血 病；综 述：，：，：，（），：；，；脑 底 部 或 脑 脊 髓 表 面 血 管 破 裂 后，血 液 流 入 蛛网 膜 下 腔 称 为 蛛 网 膜 下 腔 出 血，是 第 三 大 常 见 的 卒中 类 型，占 全 部 卒 中 的，常 与 动 脉 瘤 破 裂有 关（约 占），其 他 病 因 包 括 外 伤、动 静 脉 畸 形、颅 内 静 脉 系 统 血 栓 形 成、血 管 炎、烟 雾 病、肿 瘤、血 液病 等，部 分 患 者 原 因 不 明。近 年 来 关 于 血 液 系 统恶 性 肿 瘤 相 关 颅 内 出 血 的 研 究 活 跃，而 对 其 中 的 蛛网 膜 下 腔 出 血 认 识 还 不 足。既 往 研 究 报 道，在 血 液系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 中，发 生 颅 内 出 血，其 中 蛛网 膜 下 腔 出 血 占。我 们 前 期 的 一 项 回 顾 性多 中 心 研 究 分 析 结 果 表 明，在 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜下 腔 出 血 中，血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 占，最 常 见的 肿 瘤 病 理 类 型 为 白 血 病，占。血 小 板 减少、凝 血 酶 原 时 间 延 长 为 肿 瘤 相 关 性 蛛 网 膜 下 腔 出血 的 独 立 危 险 因 素，具 体 发 病 机 制 仍 不 明 确。本研 究 拟 对 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的临 床 特 点、发 病 机 制 和 防 治 措 施 的 研 究 进 展 进 行 综述，为 临 床 实 践 和 试 验 研 究 提 供 参 考 依 据。血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 临 床特 点血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 起 源 于 造 血 系 统，常 见 类 型主 要 有 白 血 病、淋 巴 瘤、骨 髓 增 殖 性 肿 瘤、多 发 性 骨髓 瘤、真 红 细 胞 增 多 症 等。等研 究 报 道，在中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，例 进 行 尸 检 的 白 血 病 患 者 中，例 进 行 了 脑 检，其 中例（占 比 约，其 中例 临 床 上 未 诊 断）发 生 颅 内 出 血，（）合 并 蛛 网 膜 下 腔 出血，单 纯 蛛 网 膜 下 腔 出 血 者 占（）。但等在 对 儿 童 血 液 病 颅 内 并 发 症 的 分 析 中 未观 察 到 白 血 病 合 并 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 病 例，仅 发 现例 血 友 病 患 儿 合 并 蛛 网 膜 下 腔 出 血。随 后等在 成 人 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 颅 内 出 血的 研 究 中 发 现，成 人 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 中，有（）发 生 蛛 网 膜 下 腔 出 血，占 全 部 血液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 颅 内 出 血 的（），并 且 蛛 网 膜 下 腔 出 血 组 的 病 死 率 高 达。而 在急 性 髓 系 白 血 病 患 者 中 发 生 蛛 网 膜 下 腔 出 血 概 率 较高（，），占 全 部 急 性 髓 系 白 血 病 患 者 发生 致 命 性 颅 内 出 血 的（），急 性 髓 系 白血 病 患 者 并 发 颅 内 出 血 后 内 病 死 率 高 达，凝 血 酶 原 时 间 延 长（，：）、脑 干 出 血（，：）、蛛 网 膜 下 腔 出 血（，：）、硬 膜 外 出 血（，：）是 急 性 髓 系 白 血 病 发生 颅 内 出 血 患 者 预 后 不 良 的 独 立 危 险 因 素。可 见血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 中 发 生 蛛 网 膜 下 腔 出 血 以 白 血 病多 见，其 他 病 理 类 型 的 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网膜 下 腔 出 血 相 对 少 见，常 以 个 案 报 道 呈 现。年等报 道 了例 病 情 急 速 恶 化 最 后 死 亡 的 淋巴 瘤 患 者，尸 检 发 现 其 蛛 网 膜 下 腔 出 血 量 较 大。该患 者 起 病 时 表 现 为 眩 晕、偏 瘫、感 觉 障 碍、共 济 失 调等，尸 验 证 实 大 脑 中 动 脉 远 端 动 脉 瘤 破 裂 引 起 蛛 网膜 下 腔 出 血。等报 道例 大细 胞 淋 巴 瘤患 者 发 生 脑 梗 死 后 进 行 抗 凝 治 疗，后 出 现 昏 迷、偏瘫，检 查 发 现 蛛 网 膜 下 腔 出 血，在 缺 血 发 作 后 第天，患 者 颅 内 出 血 复 发 导 致 死 亡。年等报 道 了例 真 红 细 胞 增 多 症 合 并 蛛 网膜 下 腔 出 血 患 者，临 床 表 现 为 复 视、剧 烈 头 痛、头 晕、恶 心、呕 吐。也 有 以 完 全 双 侧 动 眼 神 经 麻 痹 为 唯 一临 床 症 状 的 白 血 病 相 关 性 蛛 网 膜 下 腔 出 血 病 例，然而 该 患 者 在 发 病 之 内 双 侧 动 眼 神 经 麻 痹 自 行 缓解。在 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 合 并 蛛 网 膜 下 腔出 血 的 个 案 报 道 中，患 者 临 床 表 现 为 头 痛、全 身 瘀 青及 弥 漫 性 血 管 内 凝 血，亦 有 以 剧 烈 头 痛 为 首 发 症状 者。另 有 原 发 性 血 小 板 增 多 症 伴 蛛 网 膜 下 腔出 血 的 病 例 报 道，患 者 表 现 为 突 发 意 识 障 碍、头 痛、短 暂 性 构 音 障 碍 或 遗 忘 症，实 验 室 检 查 示 白 细 胞 计数 和 血 小 板 计 数 明 显 升 高，血 管 性 血 友 病 因 子 降低。我 们 以“蛛 网 膜 下 腔 出 血”“血 液 肿 瘤”“白血 病”“淋 巴 瘤”“多 发 性 骨 髓 瘤”作 为 检 索 词 检 索 中国 知 网 数 据 库，以“”“”“”为 检 索 词检 索数 据 库，检 索 过 程 中 采 用 了 主 题 词 和自 由 词 相 结 合 的 方 法，时 间 跨 度 从 建 库 至年月，总 结 出 了 既 往 报 道 的 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 病 例 研 究 资 料，见 表。综 上，血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血的 临 床 特 点 可 以 大 致 归 纳 为：（）发 病 率 低，容 易 漏诊，成 人 相 对 多 见，儿 童 罕 见，病 死 率 极 高；（）病 理类 型 以 急 性 白 血 病 多 见，其 他 病 理 类 型 相 对 少 见；（）症 状 具 有 非 特 异 性，主 要 表 现 有 头 痛、头 晕、恶心、呕 吐、复 视、癫 痫 等，常 合 并 身 体 其 他 部 位 的 出血；（）血 液 学 指 标 异 常 可 表 现 为 凝 血 酶 原 时 间 延长、国 际 标 准 化 比 值、血 小 板 减 少、血 管 性 血 友病 因 子 降 低 等。临 床 上 出 现 神 经 系 统 症 状 体 征、上述 血 液 学 指 标 异 常 的 时 候，需 警 惕 蛛 网 膜 下 腔 出 血，且 常 提 示 患 者 预 后 不 良。但 目 前 尚 缺 乏 对 血 液 系 统恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 患 者 临 床 体 征 描 述 的数 据，如 脑 膜 刺 激 征 在 该 类 患 者 中 的 阳 性 率 以 及 意识 障 碍 的 发 生 率。临 床 上 主 要 通 过或对 血液 系 统 恶 性 肿 瘤 合 并 蛛 网 膜 下 腔 出 血 进 行 诊 断，少数 患 者 通 过 腰 椎 穿 刺 或 尸 检 病 理 发 现，对 此 类患 者 神 经 影 像 学 检 查 的 特 征 表 现和 阳 性 率 以 及 能提 高 检 出 率 的 诊 断 方 式 的 推 荐，均 有 待 进 一 步 研 究。血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 发 病机 制血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 造 成 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 机 制较 复 杂，目 前 尚 不 明 确。不 同 病 理 类 型 的 血 液 系 统恶 性 肿 瘤 患 者 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 发 病 机 制 可 能 不同，但 已 有 一 些 研 究 表 明，主 要 与 以 下 机 制 有 关。癌 性 动 脉 瘤 破 裂有 研 究 证 实，在 淋 巴 瘤 相 关 性 蛛 网 膜 下 腔 出 血患 者 尸 检 中 发 现 扩 张 的 脑 动 脉 瘤 管 腔 内 存 在 淋 巴 瘤细 胞 增 殖，并 且 只 有 该 处 的 动 脉 瘤 血 管 壁 被 淋 巴瘤 细 胞 弥 漫 浸 润，其 他 脑 血 管 组 织 切 片 正 常，考 虑 淋巴 瘤 细 胞 侵 犯 血 管 壁，使 血 管 壁 发 生 变 形，形 成 癌 性动 脉 瘤，该 动 脉 瘤 容 易 破 裂 从 而 导 致 蛛 网 膜 下 腔 出血。但 是 以 上 发 生 机 制 目 前 只 被 报 道 于 淋 巴 瘤 患者 中，在 其 他 病 理 类 型 的 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 中 未 见中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，表既 往 报 道 的 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 患 者 研 究 资 料发 表 时 间 及 作 者研 究 类 型病 理 类 型例 数（总 例 数）患 者临 床 症 状 白 细 胞 计 数 血 小 板 计 数凝 血 酶 原 时 间年等单 中 心 回 顾 性研 究血 液 系 统 恶 性肿 瘤 年等多 中 心 回 顾 性研 究恶 性 肿 瘤头 痛、恶 心、呕 吐（，）减 少（，）延 长（，）年等多 中 心 回 顾 性研 究白 血 病剧 烈 头 痛、意识 障 碍、偏瘫 等减 少延 长（）年等单 中 心 回 顾 性研 究白 血 病、血 友 病、镰 状 细 胞 贫 血头 痛、癫 痫、精 神 错乱、性 格改 变年等单 中 心 回 顾 性研 究白 血 病 年等个 案 报 道淋 巴 瘤 眩 晕、偏 瘫、感 觉 障 碍 正 常年等个 案 报 道淋 巴 瘤昏 迷、偏 瘫 年等个 案 报 道真 性 红 细 胞 增多 症剧 烈 头 痛、头 晕、恶心、呕 吐 年等个 案 报 道白 血 病完 全 性 双 侧动 眼 神 经麻 痹 年等个 案 报 道白 血 病剧 烈 头 痛减 少年等病 例 报 道原 发 性 血 小 板 增多 症头 痛、构 音障 碍 、年和 单 中 心 回 顾 性研 究白 血 病 年等单 中 心 回 顾 性研 究白 血 病 年等病 例 报 道白 血 病剧 烈 头 痛注：为 蛛 网 膜 下 腔 出 血；表 示 临 床 症 状 或 数 据 不 详；包 括 白 血 病（例）、骨 髓 瘤（例）、淋 巴 瘤（例）；表 示 血 液 系 统 恶 性肿 瘤 合 并患 者 中 白 细 胞 计 数 的 患 者 比 例 与 白 细 胞 计 数 的 患 者 比 例 比 较；表 示 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 合 并患 者 中 血 小 板 计 数 的 患 者 比 例 与 血 小 板 计 数 的 患 者 比 例 比 较；表 示 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 合 并患 者 中 国 际 标 准化 比 值 的 患 者 比 例 与 国 际 标 准 化 比 值的 患 者 比 例 比 较；示 差 异 无 统 计 学 意 义；表 示 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 未 合 并患 者 与 血 液系 统 恶 性 肿 瘤 合 并患 者 比 较，差 异 有 统 计 学 意 义相 关 报 道。高 黏 滞 综 合 征等通 过 对 白 血 病 患 者 脑 出 血 后 脑 组 织切 片 的 研 究 发 现，实 际 血 管 壁 的 坏 死 并 不 常 见，最 常见 病 变 为 单 纯 的“白 细 胞 瘀 滞”，表 现 为 管 腔 扩 张 并充 满 白 血 病 细 胞。而 在 白 细 胞 减 少 性 白 血 病 中，扩中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，张 的 血 管 中 占 优 势 的 细 胞 为 红 细 胞，白 细 胞 并 不 丰富。同 样，在 真 性 红 细 胞 增 多 症 相 关 性 蛛 网 膜 下 腔出 血 患 者 中，出 现 的 红 细 胞、白 细 胞 和 血 小 板 在 循 环中 积 聚，导 致 局 部 血 管 壁 营 养 受 损，血 管 损 伤，血 管壁 渗 透 性 增 加，从 而 增 加 了 出 血 风 险。凝 血 功 能 异 常血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 由 于 疾 病 本 身 或 化 学 治疗（简 称“化 疗”）、放 射 治 疗（简 称“放 疗”）等 治 疗手 段 的 影 响，导 致 血 液 成 分 改 变，血 小 板 数 量 减 少，形 态、功 能 异 常，导 致 凝 血 功 能 缺 陷，从 而 增 加 了 蛛网 膜 下 腔 出 血 风 险。鞘 内 化 疗 有 可 能 引 起 急 性 早 幼粒 细 胞 性 白 血 病 患 者 的 幼 稚 粒 细 胞 释 放 凝 血 激 活 物和 炎 性 细 胞 因 子，并 在 脑 脊 液 中 触 发 凝 血 功 能 异常，如 在 接 受 鞘 内 和 全 身 化 疗 后，尽 管 血 液 分 子学 完 全 缓 解，但 蛛 网 膜 下 腔 出 血 仍 可 再 次 发 生，推 测 化 疗 药 物 有 可 能 攻 击 内 皮 细 胞 和 急 性 白 血 病 细胞 并 诱 导 凝 血 功 能 障 碍。在 我 们 的 多 中 心 回 顾 性 研究 中 也 发 现，血 小 板 减 少（，：）、凝 血 酶 原 时 间 延 长（，：）是 肿 瘤 相 关 性 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 独立 危 险 因 素，但 具 体 机 制 有 待 进 一 步 深 入 研 究。血 小 板 增 多 与 出 血 存 在 关 系 的 一 个 可 能 机 制 是 血 小板 增 多 症 患 者 的 血 管 性 血 友 病 因 子 消 耗 异常，导 致 凝 血 功 能 障 碍。其 他原 发 性 血 小 板 增 多 症 患 者 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶基 因 突 变 可 能 引 起 脑 动 脉 高 凝 状 态 和 血 管 内微 循 环 障 碍，损 伤 脑 动 脉 内 皮 细 胞，从 而 增 加 动 脉 壁的 易 损 性，。血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 由 于 免 疫功 能 低 下，容 易 感 染 病 原 体，从 而 导 致 脑 膜 炎、凝血 异 常 等 并 发 症，进 一 步 增 加 了 出 血 风 险，也 有 可 能是 多 种 机 制 共 同 发 挥 作 用，导 致 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的发 生。目 前 关 于 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出血 的 研 究 有 限，其 出 血 机 制 因 病 而 异，但 血 液 系 统 恶性 肿 瘤 作 为 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 一 种 病 因 值 得 警 惕，其 具 体 病 理 生 理 过 程 还 有 待 进 一 步 研 究。血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 防 治目 前 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的发 病 机 制 尚 不 完 全 清 楚，因 此 缺 乏 有 效 的 防 治 措 施。不 同 病 理 类 型 发 病 机 制 不 同，需 根 据 具 体 血 液 病 类型 来 防 治，主 要 治 疗 方 案 为 在 积 极 治 疗 原 发 病 的 同时 为 后 期 的 治 疗 争 取 时 间。目 前 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 文 献 中，关 于 治 疗 方 案 的 报道 十 分 有 限。对 于 以 蛛 网 膜 下 腔 出 血 为 首 发 症 状 的急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病，建 议 对 怀 疑 中 枢 神 经 系 统受 累 者 或 有 神 经 系 统 症 状 或 体 征 者 行 腰 椎 穿 刺，以早 期 发 现 和 治 疗 隐 蔽 性 中 枢 神 经 系 统 疾 病，尤 其是 高 白 细 胞 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 患 者，建 议 在 诱导 缓 解 后 常 规 行 腰 椎 穿 刺 检 查。有 研 究 提 出，在预 防 和 治 疗 成 人 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 的 中 枢 神 经 系统 并 发 症 中，嵌 合 抗 原 受 体 修 饰细 胞 疗 法 可 能 在治 疗 中 枢 神 经 系 统 复 发 患 者 中 发 挥 作 用，从 而 降低 中 枢 神 经 系 统 浸 润 所 带 来 的 蛛 网 膜 下 腔 出 血 风险。血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 患 者 的预 后 往 往 不 良，病 死 率 极 高，在 放 化 疗 期 间，密切 关 注 患 者 白 细 胞 计 数、血 小 板 计 数、凝 血 功 能、炎性 反 应 指 标 等 情 况，及 时 改 善 病 理 状 态，有 可 能 降 低蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 发 生 率 及 病 死 率。对 血 液 系 统恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 预 测 因 素 及 模 型 进行 研 究 有 助 于 对 其 早 期 识 别 及 诊 治，但 国 内 外 目 前尚 缺 乏 相 关 研 究。结 语血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 发 生率 不 高，临 床 特 征 缺 乏 特 异 性，需 要 警 惕 头 痛、头 晕、意 识 障 碍 等 神 经 系 统 症 状。血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 作 为蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 病 因，其 机 制 因 病 而 异，病 理 过 程尚 未 阐 明。在 患 者 放 化 疗 期 间，需 要 特 别 关 注 患 者的 白 细 胞 计 数、血 小 板 计 数、凝 血 功 能、炎 性 反 应 指标 等 情 况，对 于 患 者 的 诊 断 和 治 疗 需 要 进 行 个 体 化评 估，并 根 据 具 体 情 况 选 择 合 适 的 治 疗 方 法。对 血液 系 统 恶 性 肿 瘤 相 关 蛛 网 膜 下 腔 出 血 的 临 床 体 征、影 像 学 特 征、治 疗 方 案、预 测 因 素 及 风 险 模 型 构 建 可成 为 下 一 步 研 究 方 向。利 益 冲 突所 有 作 者 声 明 无 利 益 冲 突作 者 贡 献 声 明黄 燕 兰：文 献 检 索 与 数 据 整 理，论 文 撰 写；梁 志 坚：论 文 修 改参 考 文 献，：，（）：（），（）：中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：罗 春 梅）中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，