年龄相关性黄斑变性中RPE细胞程序性死亡的研究进展.pdf

述综?80：Chin J Exp Ophthalmol,January2024,Vol.42,No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期年龄相关性黄斑变性中RPE细胞程序性死亡的研究进展景清荷孔虹雨综述赵晨审校复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科，上海2 0 0 0 31通信作者：赵晨,Email:dr_【摘要】年龄相关性黄斑变性（AMD）是全世界老年人致盲的主要原因，其特征是光感受器、视网膜色素上皮（RPE）、Br u c h 膜及脉络膜毛细血管复合体的功能退化。RPE细胞功能损害是导致临床相关AMD变化的分子途径中的早期及关键事件。程序性死亡（PCD）在应激反应、体内平衡调节和疾病中起着重要作用。各种研究发现，调亡、焦亡、坏死性调亡以及铁死亡均可能参与RPE细胞的程序性死亡，进而促进AMD的发生和发展。各种死亡通路间可能存在交互或协同作用。本文就RPE细胞调亡、焦亡、坏死性调亡、铁死亡及其相关机制在AMD发生发展中的作用的研究现状进行综述，为AMD的防治提供新思路。【关键词】年龄相关性黄斑变性；视网膜色素上皮；程序性细胞死亡；干扰素基金项目：国家自然科学基金（8 17 30 0 2 5）；上海市优秀学术带头人项目（(18 XD 140 10 0 0)D0I:10.3760/l115989-20210322-00196Progress in programmed cell death of RPE cells in age-related macular degenerationJing Qinghe,Kong Hongyu,Zhao ChenDepartment of Ophthalmology,Eye and ENT Hospital of Fudan University,Shanghai 200031,ChinaCorresponding author:Zhao Chen,Email:dr_AbstractAge-related macular degeneration(AMD)is a leading cause of blindness in the elderly worldwideand is characterized by degeneration of the photoreceptor,retinal pigment epithelium,Bruch membrane andchoriocapillaris complex.Impairment of RPE cell function is an early and critical event in the molecular pathwaysleading to clinically relevant AMD changes.Programmed cell death(PCD)plays an important role in response tostress and regulation of homeostasis and disease.In recent years,multiple studies have shown that apoptosis,pyroptosis,necroptosis and ferroptosis are likely involved in RPE cell PCD and correlate with the onset anddevelopment of AMD.There may be interaction or synergy between the various death pathways.This article reviewedthe pathogenic mechanism of apoptosis,pyroptosis,necroptosis and ferroptosis in retinal pigment epithelial cell andtheir research progress in AMD,which might provide new approaches for the prevention and treatment of AMD.KeywordsAge-related macular degeneration;Retinal pigment epithelium;Programmed cell death;InterferonFund program:National Natural Science Foundation of China(81730025);Excellent Academic Leaders ofShanghai(18XD1401000)D0I:10.3760/115989-20210322-00196年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD)是全球老年人口视力丧失的主要原因1-2 1。随着世界人口老龄化的加剧，到2 0 40 年，全球将有2.8 8 亿人受AMD影响3。AMD的特征表现为光感受器、视网膜色素上皮（retinalpigment epithelium,RPE）、Br u c h 膜及脉络膜毛细血管复合体的功能退化。RPE细胞的退化引起光感受器不可逆的功能障碍，最终导致视力丧失【4)。AMD主要分为干性（非渗出性）和湿性（渗出性）2 种类型，其中干性AMD主要表现为地图样萎缩（g e o g r a p h i c a t r o p h y,G A），约占AMD患者的90%5。AMD早期阶段表现为RPE色素沉着的变化,溶酶体脂褐素和细胞外黄色核仁沉积物的积累标志着AMD的进展【2-3。在在晚期阶段，干性AMD的特征是RPE细胞和光感受器细胞缺失，引起外层视网膜萎缩性病变，在黄斑区形成GA2.61;湿性AMD的特征是脉络膜毛细血管发出新生血管，穿过Bruch膜至视网膜下间隙或视网膜层间，在黄斑区形成脉络膜新生血管（choroidalneovascularization,CNV）7。在不同类型的AMD中，导致黄斑变性致病事件的顺序可能有所不同4。在干性AMD中，最初的损伤可能源于受损的蛋白沉积，导致脂褐素及核仁形成以及炎症增加；随着病情的进展，干性AMD可能会转变为湿性AMD,这与脉络膜血管的丧失、缺氧以及随后的CNV的形成密81：ChinJ Explmol,January 2024,Vol.42,No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期切相关8。在AMD疾病中,光感受器、RPE、Br u c h 膜以及脉络膜毛细血管均表现出异常。然而,RPE细胞的功能损害是导致临床相关AMD变化的早期关键事件9程序性细胞死亡在应激反应、体内平衡调节和疾病中起着重要作用10。除了经典的调亡之外，最近有研究-13发现了新的细胞死亡形式，如焦亡、坏死性调亡和铁死亡，它们均可能参与AMD中RPE细胞的程序性死亡。对程序性细胞死亡通路的研究可能会为AMD的治疗提供新的治疗靶点。1凋亡1.1调亡机制调亡是197 2 年由Kerr等14首次描述的在一系列内源性基因的调控下发生的自然或生理性细胞死亡的过程。调亡可以表现为细胞质浓缩、染色质凝固、细胞核破裂，继而形成调亡小体。根据细胞类型和所遭遇的损伤不同，调亡可被2 条不同的通路激活，外在通路的激活主要依赖细胞膜受体途径，而内在固有性通路激活则主要通过线粒体途径，这2 条通路都可以激活半胱天冬酶（Caspase)级联反应15。外在凋亡途径始于细胞膜死亡受体和配体的激活，主要包括FasL/FasR、T NF/TNFR1和TNFR2,这些受体激活后可形成三聚体形式,继而招募肿瘤坏死因子受体1相关死亡结构域（TNF-receptor1-assocaited death domain protein,TRADD）蛋白和Fas相关死亡结构域（Fasassociated deathdomain，FA D D）蛋白，进而引起死亡诱导信号复合体（death inducing signaling complex，D ISC）形成。在DISC中，FADD蛋白招募Caspase-8和Caspase-10，激活下游效应分子Caspase-3、Ca s p a s e-6 和Caspase-7,引起底物分解和调亡细胞死亡16 1。另外，Caspase-8介导的底物分解可通过激活内源性凋亡途径而放大死亡受体引起细胞程序性死亡17-18 生长因子缺乏、DNA损伤、紫外线、过高的活性氧（reactiveoxygen species,ROS）水平、病毒感染等均可激活内在固有凋亡通路。内在固有调亡通路的激活则是由于位于线粒体外膜的促调亡分子Bcl-2蛋白家族中亚型Bax蛋白的激活引起线粒体膜上通透性转换孔开放，释放细胞色素C进入细胞质，细胞色素C与调亡蛋白酶激活因子1结合形成凋亡小体，凋亡小体进一步招募和激活Caspase-9，引发随后的效应Caspase激活16,.19-2 2 1.2RPE细胞与凋亡临床研究和基础实验研究均已证实RPE细胞调亡参与了AMD。K a n e k o 等【2 3研究发现，相比于未患有GA的户眼，患有GA的尸眼RPE中存在DNA片段化和Caspase-3被激活，说明GA患者的RPE细胞中存在调亡通路激活。Sharma等2 4发现4-羟基王烯酸作用于培养的RPE细胞和APRE-19细胞后可使p53发生磷酸化，进一步激活内在固有调亡通路使Bax、p 2 1、JNK和Caspase-3被激活，使RPE细胞发生调亡。从小鼠眼部分离出的原代RPE细胞暴露于H,O后，RPE细胞线粒体跨膜电位被破坏，细胞色素C被释放，最终表现为TUNEL染色阳性，说明RPE细胞发生凋亡2 52焦亡2.1焦亡机制焦亡是于2 0 0 1年发现的炎症相关性细胞死亡途径，形态学上可表现为细胞肿胀、质膜出泡、破裂，孔隙和焦亡小体形成2-2 7。根据信号通路不同，焦亡可分为经典途径和非经典途径。经典途径依赖于Caspase-1的激活。当细胞受到病毒、细菌等信号的刺激时，Caspase-1前体与模式识别受体核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含吡啶结构域1nucleotide-bindingoligomerization domain（NO D)-l i k e r e c e p t o r f a mi l y,p y r i n d o ma i ncontaining1,NLRP1、NLRP3等通过接头蛋白ACS形成一个高分子蛋白复合物，即炎症小体，激活Caspase-128-29。活化的Caspase-1一方面剪切GasderminD形成一个包含氮末端活性域的Gasdermin D(GSDMD-N)氨基多肽，它可以与细胞膜内侧的脂质层作用形成10 2 0 nm的小孔，使得细胞破裂，细胞内容物释放，引起炎症反应【30；活化的Caspase-1还可以剪切白细胞介素（interleukin，I L）-18 和IL-1的前体，形成活化的IL-18、IL-1，释放到细胞外，招募炎症细胞，扩大炎症反应31。当细胞受到外界压力信号刺激时，依赖于Caspase-4/5/11的非经典焦亡途径被激活，活化的Caspase-4/5/11亦可剪切GasderminD形成包含GSDMD-N的氨基多态，释放炎症因子，引起细胞焦亡2 7,32 2.2RPE细胞与焦亡研究发现焦亡也参与了AMD中RPE细胞的死亡。Tseng等33用免疫组织化学的方法检测发现患有GA和CNV患者的眼部切片病变部位NLRP3炎性小体呈阳性。大鼠玻璃体腔注射淀粉样蛋白后发现RPE-脉络膜组织中存在剪切的Caspase-3和GasderminD，但是形态学上却未出现明显的视网膜变薄和RPE丢失34。Yang等 用淀粉样蛋白1-40低聚物诱导RPE-19细胞，发现细胞活性降低，IL-1、IL-18 表达增加，并发生焦亡。用蓝光照射RPE-19和原代人RPE细胞后，诱发氧化应激，显著降低细胞活力，并引发焦亡；而NLRP3炎性小体促进的IL-1释放又能反馈抑制Caspase-1表达，从而减少细胞焦亡353坏死性凋亡3.1坏死性调亡机制坏死性调亡是2 0 0 5年发现的一种新的程序性细胞坏死,是一种被动的细胞死亡形式，主要形态学变化表现为细胞肿胀，细胞质空泡形成，内质网肿胀，线粒体凝结、肿胀或破裂，染色体分解，细胞器膜破坏，溶酶体肿胀和破裂，最终导致细胞膜的破裂16.36 坏死性调亡不依赖于Caspase的激活，它是基于坏死体形成的一种死亡形式。受体相互作用蛋白家族（receptorinteractingproteins,RIP）中的RIP1、RIP3和激酶结构域样蛋白（mi x e d l i n e a g e k i n a s e d o ma i n-l i k e，M LK L）是与坏死性调亡相关的主要分子37。RIP1和RIP3同属RIP激酶家族，由于二者之间结构域的差异，它们在坏死性调亡的过程中发挥着不同的作82Chin J Exp Ophthalmol,January 2024,Vol.42,No.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期用38。细胞凋亡与坏死性调亡具有相同的受体，如TNF受体，它可以通过募集Caspase-8而导致外源性凋亡39。RIP1可与TNFR1及TNFR1死亡相关蛋白结合形成复合体I；当去泛素化的RIP1离开复合体I转而与FADD和Caspase-8前体结合形成复合体I。由于RIP3和MLKL的激活，Caspase-8的活性被抑制时，细胞可由凋亡转变为坏死性凋亡(4-3。坏死性凋亡过程中,RIP3中的Ser227被磷酸化，该磷酸化是激活MLKL的必要条件，也是RIP1和RIP3下游的效应蛋白。MLKL作为坏死性调亡的执行者，可诱导质膜渗透直接形成孔并导致Ca2*或Na的流人，释放致细胞损伤的相关模式分子，如线粒体DNA、高迁移率族蛋白B、IL-33、IL-1和三磷酸腺苷10】，诱发坏死性调亡。3.2RPE细胞与坏死性凋亡随着对坏死性调亡分子机制认识的逐渐完善，越来越多的研究聚焦到了视网膜疾病。Pan等4研究发现干性AMD患者RPE中存在p-MLKL的表达，为我们提供了老年AMD患者视网膜中坏死性调亡被激活的有力证据，并经实验证实视网膜脂褐素是依赖于溶酶体的不稳定而触发了一种非典型的坏死性调亡的级联反应。在AMD中,RPE细胞的丢失和功能障碍是导致疾病发生的首要因素。双链RNA等产物的增加被认为是促进炎症的重要因素2 3。研究表明，在双链RNA诱导的视网膜退化动物模型中,RPE主要表现为胞质膜和核膜广泛肿胀破裂的坏死性调亡样死亡形态，而非细胞核浓缩和细胞固缩等调亡样死亡形态，且与野生型相比,RIP3敲除模型的RPE坏死性凋亡率显著降低45。提示坏死性凋亡可能是参与AMD病程中RPE细胞死亡的一种重要形式。上述研究均提示坏死性调亡在AMD的RPE细胞死亡过程中扮演重要角色，与以往研究中认为调亡起主导作用的观点不同。另有研究探索坏死性调亡与AMD的发病机制氧化应激的联系，在碘酸钠诱导的AMD体外模型中证实了坏死性调亡的作用。当ARPE-19细胞暴露于碘酸钠时，靶向RIP1和RIP3激酶的抑制剂可显著提高细胞存活率12，此项少有的黄斑变性体外模型中出现的坏死性凋亡的研究，也进一步提示了其在RPE细胞死亡过程中可能发挥的不容忽视的作用。4铁死亡4.1铁死亡机制铁死亡是2 0 12 年由Dixon等43发现并描述的一种铁依赖的非调亡途径的程序性死亡形式。它起始于铁积累和铁超载，由于细胞内谷胱甘肽（glutathione,GSH）依赖性的抗氧化系统能力减弱，过量铁引起ROS升高，接着通过芬顿反应（Fentonreaction)产生脂质自由基，进一步引起细胞膜的破坏，发生铁死亡10.6-47。与正常的细胞相比，发生铁死亡的细胞形态可表现为：线粒体体积缩小、线粒体膜密度增大、线粒体嗜减少、消失，甚至发生线粒体外膜破裂10.48 铁是一种生物基本元素，参与多种生命过程。但是，过量铁积累会产生毒性反应，参与细胞内的氧化应激过程：（1）铁超载可引起RNA短散在核元件的转录增加，其中包括AluRNA、B1RNA和B2RNA49。雷恩宇等50 的研究显示H,0，应激的肺泡I型上皮细胞A549可产生大量的AluRNA，其过表达可显著促进A549细胞中活性氧的产生。（2）Fe具有不稳定性和高反应活性，其可通过芬顿反应催化H,0，产生羟自由基，可直接与细胞膜、质膜中的多不饱和脂肪酸反应，产生大量脂质ROS,这些具有极强氧化损伤作用的自由基进一步引起细胞膜的破坏，促使细胞铁死亡(47-8.1。生理条件下，细胞内的氧化系统和抗氧化系统处于平衡状态，当GSH依赖性的抗氧化系统能力减弱时,易发生铁死亡。GSH是RPE细胞中最有效的抗氧化剂，在视网膜和RPE中含量较高，是谷胱甘肽过氧化物酶4（g l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e 4,G PX4）的一个必要辅因子，GPX4可将还原型GSH转化为氧化型GSH（o x i d i z e d g l u t a t h i o n e，G SSH），同时将脂质过氧化物还原为正常的脂质，防止脂质过氧化物的集聚，从而减轻氧化应激损伤，抑制铁死亡的发生52-54.2RPE细胞与铁死亡研究显示，随着年龄增长，人和大鼠视网膜中的铁含量逐渐增多50。AMD患者黄斑处的RPE和Bruch膜中的铁含量也明显高于相同年龄组正常人黄斑处的铁含量57。而干性AMD患者前房水中的铁含量更是对照组的2 倍以上58。这些证据侧面说明铁超载可能参与了AMD的发病过程。AMD的细胞模型可由多种物质进行诱导，如H,O,、叔丁基过氧化氢（tert-butylhydroperoxide,tBH）、碘酸钠和外源性添加N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺（N-retinylidene-N-retinylethanolamine，A 2 E）后蓝光照射等。铁死亡参与或主导了不同物质诱导的RPE细胞的死亡。Totsuka等13研究发现铁死亡抑制剂ferrostatin-1和去铁胺（d e f e r o x a mi n e,D FO）与调亡和坏死性调亡抑制剂相比，能显著逆转tBH诱导的ARPE-19细胞产生的铁离子积累、脂质过氧化物生成和CSH耗竭等铁死亡相关表现，抑制铁死亡的发生。Scimone等59对添加外源性A2E后再进行蓝光照射的ARPE-19细胞进行转录组测序发现铁死亡参与了RPE细胞的变性。Liu等6 0 用碘酸钠作用于ARPE-19细胞后发现RPE细胞呈现出铁死亡相关改变，并且这些改变可被Ferrostatin-1和DFO抑制。Tang等6 1进一步对碘酸钠作用的ARPE-19细胞进行高通量测序，研究发现ARPE-19细胞出现铁死亡，并可通过血红素氧合酶1特异性抑制剂锌原卧啉9 阻止RPE细胞的铁死亡,为干性AMD的治疗提供了一个潜在的新靶点，5禾程序性死亡间的关系各种细胞死亡通路间可能存在交互或协同作用，可能被同时激活也可能通过相同的通路共同作用引起细胞的死亡。如Xu等【6 2 在七氟醚诱导的海马神经元毒性模型中发现，细胞亡和坏死性调亡通路均被激活，如果细胞调亡被抑制，则坏死性凋亡可能作为替代的细胞死亡途径；Gao等6 3研究发现，当RPE细胞暴露于可以激活炎性细胞死亡的蛋白复合体NLRP3炎性小体时，调亡和焦亡通路均可被激活；Miller等6 4研究发现，当细胞铁死亡通路被抑制后细胞的坏死性调亡通路异常活跃，反之亦然，这一发现说明细胞的铁死亡和坏死性调亡是可以互相替代的。虽然细胞调亡、焦亡、坏死性调亡和铁死亡的.83：ChinJF.XOanuarv2024.Vo1.42.N0.1中华实验眼科杂志2 0 2 4年1月第42 卷第1期死亡通路不同，但是结局均是引起细胞死亡。细胞调亡、坏死后均可释放DNA、R NA 至细胞外,DNA和RNA均可通过触发Toll样受体（Toll-likereceptor，T LR）诱导细胞因子如干扰素（i n t e r f e r o n,I FN）-的产生：根据与免疫细胞作用的结构和模式不同，双链RNA可激活TLR3，单链RNA可激活TLR7，而DNA可激活TLR96s。细胞死亡释放的DNA亦可通过激活固有的DNA识别受体 cGAS(cyclic GMP-AMP synthase）将ATP和 CTP转化为环状二核苷酸（cyclicGMP-AMP，c G A M P），c G A M P与内质网上的STING（s t i m u l a t o r o f IFNg e n e s）结合，进一步活化TBK1-IKKe介导的下游通路以产生I型IFN6。Li 等6 7 研究发现，心脏移植后铁死亡可通过TLR4/Trif/I型IFN通路促进中性粒细胞黏附到冠脉血管内皮细胞中，进而引起梗死形成，导致心脏损伤。已有文献证实，干性AMDdrusen的成分如淀粉样蛋白和糖基化终产物可以激活IFN-通路，而IFN-可协同其他前炎症因子一起激活炎症活性成分，直接引起光感受器的损伤，最终可能导致视力丧失6 8 。目前对于AMD病程中RPE细胞死亡的具体形式、单一或是交互作用及其具体机制仍不清楚，需要进一步研究。那么，RPE细胞的调亡、焦亡、坏死性调亡和铁死亡之间具体的交互作用以及是否可以通过激活共同的通路，例如IFN通路，引起炎症损伤而促进AMD的发生发展可能会是一种新的研究思路。6展望AMD的发病机制研究一直是眼科研究的热点和难点，调亡、焦亡、坏死性调亡和铁死亡是复杂的细胞死亡方式。虽然已有研究发现这4种死亡通路在AMD的RPE细胞死亡中发挥重要作用，但是就目前的研究成果来看，关于调亡、焦亡、坏死性调亡和铁死亡在RPE细胞死亡中发挥的确切作用和机制尚缺乏更有力的临床和实验研究支持。另外，各死亡方式间是否存在潜在的相关性及是否可通过共同通路促进AMD的发生发展也有待深入研究。相信随着国内外关于调亡、焦亡、坏死性调亡、铁死亡与AMD的基础与临床研究的不断深人，可以为AMD的防治提供新思路。利益冲突所有患者均声明不存在利益冲突作者贡献说明月景清荷：本文的主要撰写者，负责调亡、焦亡、铁死亡和程序性死亡间的相互关系的综述及全文的整理；孔虹雨：负责坏死性调亡部分的综述；赵晨：对文章进行审阅和提出指导性修改意见参考文献1 Kashani AH,Lebkowski JS,Rahhal FM,et al.A bioengineered retinalpigment epithelial monolayer for advanced,dry age-related maculardegeneration J/0L.Sci Transl Med,2018,10（435:e a a o 40 972023-03-31.http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29618560.D0I:10.1126/scitranslmed.aao4097.2 Ramkumar HL,Zhang J,Chan CC.Retinal ultrastructure of murinemodels of dry age-related macular degeneration(AMD)J.Prog RetinEye Res,2010,29(3):169-190.D01:10.1016/j.preteyeres.2010.02.002.3 Chew EY,Clemons TE,Agron 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