世界卫生组织对BPaLM方案治疗耐多药结核病指南的解读.pdf

指南解读 D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 4.0 3-0 1牜世界卫生组织对B P a LM方案治疗耐多药结核病指南的解读段鸿飞(首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所 结核科,北京 1 0 1 1 4 9)【摘要】耐多药结核病仍是人类健康的重大危险因素,近期世界卫生组织推荐贝达喹啉(b e d a q u i l i n e,B d q)、普托马尼(p r e t o m a n i d,P a)、利奈唑胺(l i n e z o l i d,L z d)和莫西沙星(m o x i f l o x a c i n,M f x)的6个月方案(B P a LM)治疗耐多药结核病。新指南中短程方案适用人群扩大到耐多药结核病患者,而且适用于病变广泛的肺结核和大多数肺外结核,无疑是耐多药结核病治疗的重要事件。本文就B P a LM方案的研究历程、适用人群和注意事项作一简要介绍。【关键词】耐多药/利福平耐药结核病;短程治疗;世界卫生组织I n t e r p r e t a t i o n o f t h e W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n g u i d e l i n e s f o r B P a L M r e g i m e n s f o r t h e t r e a t m e n t o f m u l t i d r u g-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i sD u a n H o n g f e i(D e p a r t m e n t o f T u b e r c u l o s i s,B e i j i n g C h e s t H o s p i t a l,C a p i t a l M e d i c a l U n i v e r s i t y/B e i j i n g T u b e r c u l o s i s&T h o r a c i c T u m o r R e s e a r c h I n s t i t u t e,B e i j i n g 1 0 1 1 4 9,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:D u a n H o n g f e i,E-m a i l:d u a n h o n g f e i h o t m a i l.c o m【A b s t r a c t】M u l t i d r u g-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i s(MD R-T B)r e m a i n s a s i g n i f i c a n t r i s k f o r h u m a n h e a l t h,a n d t h e W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n h a s r e c e n t l y r e c o mm e n d e d a 6-m o n t h t r e a t m e n t r e g i m e n(B P a LM)w i t h b e d a q u i l i n e(B d q),p r e t o m a n i d(P a),l i n e z o l i d(L z d)a n d m o x i f l o x a c i n(M f x)t o t r e a t MD R-T B.T h e n e w r e g i m e n n o t o n l y e x t e n d t h e s h o r t-c o u r s e p r o g r a m t o MD R-T B p a t i e n t s,b u t a l s o a p p l y t o t u b e r c u l o s i s w i t h e x t e n s i v e l e s i o n s a n d m o s t e x t r a p u l m o n a r y t u b e r c u l o s i s,w h i c h i s u n d o u b t e d l y a n i m p o r t a n t e v e n t i n t h e t r e a t m e n t o f MD R-T B.T h i s a r t i c l e b r i e f l y i n t r o d u c e s r e s e a r c h h i s t o r y,p o p u l a t i o n a n d c o n s i d e r a t i o n s o f B P a LM r e g i m e n.【K e y w o r d s】M u l t i d r u g-r e s i s t a n t/r i f a m p i c i n-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i s;S h o r t-c o u r s e r e g i m e n;W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n 据 世 界 卫 生 组 织(W o r l d H e a l t h O r g a n i z a-t i o n,WHO)估算,2 0 2 3年全球新发肺结核患者1 0 6 0万例,因结核病死亡人数1 3 0万,耐多药/利福平耐药结核病(m u l t i d r u g-r e s i s t a n t/r i f a m p i c i n-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i s,MD R/R R-T B)达 4 3万例,而治愈率仅6 3%1。MD R/R R-T B的疗程长(1 8个月以上)、治疗成功率低(6 3%),是结核病防控的难点和重点。2 0 2 2年WHO发布的耐药结核病治疗指南推荐了全口服、短疗程、适用于更广泛人群的治疗方案,建议对MD R/R R-T B患者,给予 贝 达 喹 啉(b e d a q u i l i n e,B d q)、普 托 马 尼(p r e t o m a n i d,P a)、利 奈 唑 胺(l i n e z o l i d,L z d)和莫西沙星(m o x i f l o x a c i n,M f x)的6个月治疗方案(B P a LM)2。新指南中短程方案适用人群扩大到耐多药结核病患者,而且适用于病变广泛的肺结核和大多数肺外结核,无疑是耐多药结核病治疗的重要事件。1 B P a L M 方案的研究进展WHO推荐B P a L M 方案主要基于3个重要临床试验:N i x-T B、Z e N i x 和T B-P R A C T E C A L3-5。以往的研究者认为喹诺酮耐药和双肺空洞分别意味着耐药程度重和细菌负荷量大,不适合短程治疗方案,但2 0 2 0年发布的N i x-T B 研究3显示:来自南非3个研究中心的1 0 9例广泛耐药结核病和治疗无反应或不能耐受的耐多药结核病患者中喹诺酮耐药率高达6 5.1%,单侧空洞患者占4 7%,双侧空洞占3 8%,人类免疫缺陷病毒(h u m a n i m-m u n o d e f i c i e n c y v i r u s,H I V)感染比例高达5 1%。经过贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺(B P a L)方案6个月的治疗,治疗成功率高达9 0%,无疑大1 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期通信作者:段鸿飞 E-m a i l:d u a n h o n g f e i h o t m a i l.c o m指南解读大振奋了研究者对缩短耐多药结核病治疗的信心。基于该研究数据,2 0 1 9年8月1 4日,美国食品药品监 督 管 理 局(F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)批准对诊断为广泛耐药肺结核、治疗不耐受或无反应的耐多药结核病的成年人可在直接面视下给予B P a L方案。但研究也发现,使用该方案3级以上不良事件发生率超过1/2,绝大多数与高剂量利奈唑胺(1 2 0 0 m g/d)相关3。美国F D A 批准B P a L方案有条件上市,这些条件包括开展临床试验探索利奈唑胺的合理疗程和剂量,以及研究普托马尼对生殖系统的影响。因此,Z e N i x研究4以广泛耐药、准广泛耐药和治疗无反应或不能耐受的耐多药结核病患者为研究对象,在贝达喹啉和普托马尼的基础上,使用不同剂量(6 0 0 m g/d和1 2 0 0 m g/d)、不同疗程(9周和2 6周)的利奈唑胺,包括利奈唑胺高剂量长程组(1 2 0 0 m g/d,疗程2 6周)、利奈唑胺高剂量短程组(1 2 0 0 m g/d,疗程9周)、利奈唑胺低剂量长程组(6 0 0 m g/d,疗程2 6 周)和利奈唑胺低剂量短程组(6 0 0 m g/d,疗程9 周),各组良好转归的比例分别为9 1.1%(4 1/4 5)、8 7.0%(4 0/4 6)、8 8.9%(4 0/4 5)和8 2.2%(3 7/4 5),3 级以上不良事件发生率分别为3 1.1%(1 4/4 5)、2 3.9%(1 1/4 6)、2 0.0%(9/4 5)和2 4.4%(1 1/4 5)。综合分析有效性和安全性,发现每日使用利奈唑胺6 0 0 m g,疗 程2 6周 时 有 效 性 和 安 全 性最佳4。N i x-T B 3和Z e N i x 4都没有设计标准方案治疗组作为对照,T B-P R A C T E C A L5则弥补了这个不足,该研究作为一个/期临床试验,以耐多药结核病患者为研究对象,研究包含标准方案组、B P a L联合莫西沙星组(B P a LM组)、B P a L联合氯法齐明(c l o f a z i m i n e,C组)组(B P a L C组)和B P a L组。第一阶段以随机化分组8周液体培养基结核分枝杆菌培养阴转率作为观察终点,第二阶段以随机化分组7 2周后的不良结局作为观察终点。第一阶段研究发现B P a LM组、B P a L C组和B P a L组痰培养阴转率分别为7 7%、6 7%和4 6%,因此选择B P a LM方案进行第二阶段的研究。第二阶段研究发现,在修改的意向治疗(m o d i f i e d i n t e n t-t o-t r e a t m e n t,m I T T)分析中,B P a LM组和标准方案组分别有1 1%和4 8%的患者出现不良结局,在符合方案(p e r-p r o t o c o l,P P)分析中,B P a LM组和标准方案组分别有4%和1 2%的患者出现不良结局。而且,B P a LM组3级以上不良事件的发生率低于 标 准 方 案 组(1 9%和5 9%)。研 究 表 明,B P a LM方 案 不 仅 优 于 标 准 治 疗 方 案,也 优 于B P a L C方案和B P a L方案5。基于以上证据,2 0 2 2 年WHO指南建议:MD R/R R-T B患者优先使用6个月贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺和莫西沙星的治疗方案,而不是9个月或1 8个月的方案(有条件地推荐,证据确定性很低)2。2 B P a L M 方案的适用人群考虑到普托马尼潜在的生殖系统毒性,目前不建议B P a LM方案用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。由于之前的3个临床试验都纳入了H I V感染者,故H I V 感染者可作为B P a LM的目标人群。目前WHO 建议B P a LM治疗MD R/R R-T B的适用人群包括:肺结核患者,以及除中枢神经系统结核病、骨关节结核和播散性结核病外的肺外结核患者。年龄1 4岁。对B P a LM 方案的任何一个药物不存在过敏。没有证据对贝达喹啉、利奈唑胺、普托马尼或德拉马尼耐药,或之前使用贝达喹啉、利奈唑胺、普托马尼或德拉马尼不超过4周。如果使用上述药物超过4周,排除耐药,也可接受该方案。非X D R-T B。患者未怀孕或哺乳,育龄期妇女接受有效的避孕措施2。目前指南推荐9个月的短程治疗方案适用人群为喹诺酮敏感的MD R/R R-T B,而且不适合严重肺结核(成人指胸部X线检查示双侧空洞或广泛肺实质病变;1 5岁以下的儿童指胸部X线检查发现空洞或双侧病变)。如果使用该方案,要求医疗机构不仅具备利福平耐药快速检测能力,还至少具备喹诺酮耐药快速检测能力,由于后者准确性和可及性的问题,影响了9个月短程方案的应用。而B P a LM 方案适合更广泛的患者人群,无疑具有更大优势。但是,以下人群使用B P a LM 方案应谨慎:有心脏病史的患者。包括基线F r i d e r i a校正的QT间期(QT c F)超过4 5 0 m s、有昏厥发作的心脏病2 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期指南解读病史、严重心律失常、有先天性QT c延长的个人史或家族史、尖端扭转型室性心动过速、缓慢性心律失常和心肌病。血红蛋白水平低于8 0 g/L或血小板计数低于7 51 09/L。谷丙转氨酶超过正常上限 3倍。34级的周围神经病患者2。3 B P a L M 方案的疗程和药物调整指南建议使用B P a LM 的疗程、剂量和药物调整注意以下问题。3.1 疗程指南建议在方案实施期间,如喹诺酮敏感的MD R-T B,B P a LM的疗程为6个月(2 6周)。如果治疗中发现喹诺酮耐药,则停用莫西沙星,给予B P a L方案,如果在第4个月至第6个月期间痰培养阳性,则延长疗程至9个月(3 9周)。而且,2 6周或3 9周的治疗应在7个月或1 0个月内完成2。研究者对短程方案普遍的担心在于疗程不足会导致疾病复发,因此,美国疾病预防控制中心(C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n,C D C)则建议如第8周痰菌未阴转,疗程延长到3 9周。3.2 剂量调整在治疗的前9周,如有可能,应避免利奈唑胺的剂量调整。但以下情况应调整利奈唑胺的剂量:出现任何级别的视神经炎,应永久停用利奈唑胺。对于2级周围神经病变,将利奈唑胺的剂量减少到3 0 0 m g/d,并在剂量减少前可停用12周利奈唑胺。对于3级或4级周围神经病变,大多数情况下需要利奈唑胺的永久性停用。如果停药12周周围神经病变恢复到2级,利奈唑胺可以谨慎使用。3级或4级的骨髓抑制也通常是可逆的,只需12周的短暂停药,然后将利奈唑胺的剂量减少到每天3 0 0 m g2。3.3 药物调整原则上治疗方案不应调整,但以下情况需要调整为其他抗结核方案:如果贝达喹啉或普托马尼因药物不良反应需要永久停药,则B P a LM方案应调整为其他方案;如果利奈唑胺在最初连续9周的治疗中永久停用,则应调整为其他方案;如果利奈唑胺在该方案的最后几周停用,且该方案的 总 剩 余 时 间 不 超 过8周,可 视 为 已 完 成治疗2。4 特殊人群使用B P a L M 方案的建议4.1 低体重患者尽管Z e N i x研 究 排 除 了 体 质 量 指 数(b o d y m a s s i n d e x,BM I)小 于1 7 k g/m2的 患 者,但T B-P A C T E C A L没有该排除标准,1 6 7例(4 0%)患者的BM I小于1 7 k g/m2。因此,低BM I不是启动B P a LM方案的绝对禁忌,但应密切监测疗效和不良反应。4.2 儿童儿 童 被 排 除 在N i x-T B3、Z e N i x4和T B-P A C T E C A L研究5之外,因此,无法对这一亚组患者进行分析。尽管贝达喹啉、利奈唑胺和氟喹诺酮类药物已用于治疗儿童MD R/R R-T B,但目前还没有足够多儿童使用普托马尼的证据,故目前建议1 4岁以下MD R/R R-T B儿童应使用9个月的短程方案。4.3 人类免疫缺陷病毒感染者合并H I V感染并非使用B P a LM方案的禁忌,但应考虑药物相互作用的问题。抗反转录病毒药物依非韦伦诱导贝达喹啉和普托马尼的代谢,导致药物浓度降低;利托那韦可能会提高贝达喹啉的药物浓度,增加贝达喹啉相关的不良反应;由于齐多夫定和利奈唑胺均存在周围神经毒性,并且具有骨髓抑制的不良反应,应尽量避免含齐多夫定的艾滋病治疗方案。4.4 孕妇和哺乳期妇女B P a LM方案在孕妇和哺乳期妇女中的安全性尚未明确,对于孕妇和哺乳期妇女,应使用9个月的不含丙硫异烟胺的全口服方案,即含贝达喹啉、喹诺酮、利奈唑胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、高剂量异烟肼和乙胺丁醇的治疗方案。5 B P a L M 方案应注意的问题5.1 及时判断治疗失败有研究表明,使用B P a L方案的患者,治疗3 4.5个月后会痰菌阴转6。以下情况需及时调整治疗方案:治疗效果欠佳。从第4个月到治疗结束,患者持续痰培养阳性,则应调整为长疗程的个体化治疗方案。药物不良反应。如果贝达喹啉或普托马尼因严重毒性作用需永久停药,则需要调整为长疗程的个体化治疗。但如果停用莫西沙星,则可以3 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期指南解读继续该方案。新出现的获得性耐药。如果在治疗过程中出现B P a L M方案核心药物(莫西沙星除外)的耐药,则需调整为长疗程的治疗方案。5.2 警惕核心药物的原发性耐药早在贝达喹啉和德拉马尼用于临床,就有研究者报道了这些药物的原发性耐药。有研究者分析了我国第一 次全国结 核病耐药 基 线 调 查 分 离MD R-T B菌 株 的 二 线 药 物 敏 感 性,在3 9 1株MD R-T B菌株中,德拉马尼、利奈唑胺、氯法齐明和 贝 达 喹 啉 耐 药 率 分 别 为3.3%(1 3/3 9 1)、3.8%(1 5/3 9 1)、6.7%(2 6/3 9 1)和7.2%(2 8/3 9 1)7。目前贝达喹啉和利奈唑胺在全球使用已超过1 0年,应警惕贝达喹啉和利奈唑胺耐药株进一步传播的风险。既往暴露于德拉马尼可能存在普托马尼的交叉耐药,暴露于氯法齐明可能存在贝达喹啉的交叉耐药。由于表型药敏试验的可及性问题,通过全基因组测序或靶向测序监测R v0 6 7 8基因、p e p Q基因和r p l C基因等耐药基因可能对及时发现耐药有一定可行性。但不可否认,目前抗结核新药的表型药物敏感性与耐药相关基因突变的关联性不高是制约分子检测在临床应用的最大挑战,对新药耐药机制的解析将有助于开发敏感度更高的分子诊断技术。5.3 注意监测治疗中的获得性耐药指南认为,如果在治疗过程中出现除莫西沙星外的核心药物耐药,应判断为治疗失败。因此,应密切监测治疗中获得性耐药的发生。有研究认为贝达喹啉在干酪组织的药物浓度偏低,而普托马尼对结核分枝杆菌谱系1野生株的最低抑制浓度升高,如 喹 诺 酮 耐 药 的MD R/R R-T B患 者 使 用B P a L方案,贝达喹啉早期未充分分布于肺组织,存在着利奈唑胺单药治疗的风险,尤其是细菌负荷量大的患者更容易发生获得性耐药8。最新发布的T B-P R A C T E C A L最终研究结果发现,标准方案治疗组未发生复发,但B P a L组、B P a L C 组和B P a LM复发病例分别为3例、5例和1例,不除外复发是由于抗结核药物组织分布不均一导致的获得性耐药9。5.4 持续探索符合中国国情的短程治疗方案我国相较全球存在喹诺酮耐药率较高的问题,是未来使用方案的重要挑战。尽管世界卫生组织指南中已经推荐B P a LM用于耐多药结核病的治疗,但是也应认识到该方案潜在的风险。由于药物可及性的问题,中国尚未应用该方案,但该方案是目前最短的耐多药结核病治疗方案,同时代表着耐多药结核病治疗最领先的方向,研究者应积极探索、认真求证,持续研究适合中国国情的耐多药结核病治疗方案。参考文献1WO R L D HE A L TH O R GAN I Z A T I ON.G l o b a l t u b e r c u l o-s i s r e p o r t 2 0 2 3R/O L.G e n e v a:W o r l d H e a l t h O r g a n i-z a t i o n,2 0 2 3.h t t p s:/w w w.w h o.i n t/p u b l i c a t i o n s/i/i-t e m/9 7 8 9 2 4 0 0 8 3 8 5 1.2WO R L D HE A L TH O R GAN I Z A T I ON.WHO c o n s o l i d a t-e d g u i d e l i n e s o n t u b e r c u l o s i s:M o d u l e 4:t r e a t m e n t-d r u g-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i s t r e a t m e n t,2 0 2 2 u p d a t eR/O L.G e n e v a:W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n;2 0 2 2.h t t p s:/w w w.w h o.i n t/t e a m s/g l o b a l-t u b e r c u l o s i s-p r o g r a mm e/t b-r e p o r t s/g l o b a l-t u b e r c u l o s i s-r e p o r t-2 0 2 2.3C ON R A D I E F,D I A C ON AH,N GU B AN E N,e t a l.N i x-T B T r i a l T e a m.T r e a t m e n t o f h i g h l y d r u g-r e s i s t a n t p u l m o n a r y t u b e r c u l o s i sJ.N E n g l J M e d,2 0 2 0,3 8 2(1 0):8 9 3-9 0 2.4C ON R A D I E F,B A G D A S A R YAN T R,B O R I S OV S,e t a l.B e d a q u i l i n e-p r e t o m a n i d-l i n e z o l i d r e g i m e n s f o r d r u g-r e-s i s t a n t t u b e r c u l o s i sJ.N E n g l J M e d,2 0 2 2,3 8 7(9):8 1 0-8 2 3.5NYANG WA B T,B E R R Y C,KA Z OUN I S E,e t a l.T B-P R A C T E C A L S t u d y C o l l a b o r a t o r s.A 2 4-w e e k,a l l-o r a l r e g i m e n f o r r i f a m p i n-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i sJ.N E n g l J M e d,2 0 2 2,3 8 7(2 5):2 3 3 1-2 3 4 3.6S O L A N S B P,I M P E R I A L M Z,O L U G B O S I M,e t a l.A n a l-y s i s o f d y n a m i c e f f i c a c y e n d p o i n t s o f t h e N i x-T B T r i a lJ.C l i n I n f e c t D i s,2 0 2 3,7 6(1 1):1 9 0 3-1 9 1 0.7GU I R O N G W A N G,G UA N G L U J I A N G,WE I J I N G,e t a l.P r e v a l e n c e a n d m o l e c u l a r c h a r a c t e r i z a t i o n s o f s e v e n a d d i t i o n a l d r u g r e s i s t a n c e a m o n g m u l t i d r u g-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i s i n C h i n a:A s u b s e q u e n t s t u d y o f a n a t i o n a l s u r v e yJ.J I n f e c t,2 0 2 1,8 2(3):3 7 1-3 7 7.8VAN R I E A,WA L K E R T,D E J ON G B,e t a l.B a l a n-c i n g a c c e s s t o B P a LM r e g i m e n s a n d r i s k o f r e s i s t a n c eJ.L a n c e t I n f e c t D i s,2 0 2 2,2 2(1 0):1 4 1 1-1 4 1 2.9NYANG WA B T,B E R R Y C,KA Z OUN I S E,e t a l.T B-P R A C T E C A L t e a m.S h o r t o r a l r e g i m e n s f o r p u l m o n a r y r i f a m p i c i n-r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i s(T B-P R A C T E C A L):a n o p e n-l a b e l,r a n d o m i s e d,c o n t r o l l e d,p h a s e 2 B-3,m u l t i-a r m,m u l t i c e n t r e,n o n-i n f e r i o r i t y t r i a lJ.L a n c e t R e s p i r M e d,2 0 2 3,S 2 2 1 3-2 6 0 0(2 3):0 0 3 8 9-0 0 3 9 2.收稿日期:2 0 2 4-0 1-1 8修回日期:2 0 2 4-0 2-0 9本文编辑:高超 潘麒羽4 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期执行编委简介 赵飞,博士,副研究员,硕士研究生导师。就职于北京医院药学部。耶鲁大学首届“星光奖学金”获得者、耶鲁大学医学院高级访问学者,日本国家结核病研究所特邀教师。主要从事药物流行病学、结核病流行病学研究,尤其是空间流行病学的应用研究。于I n f e c t i o u s D i s-e a s e o f P o v e r t y,BMC I n f e c t i o u s D i s e a s e,BMJ O p e n,F r o n t i e r s i n P u b l i c H e a l t h等杂志发表多篇文章并受邀在国际会议做报告。作为课题负责人获得1 0余项课题资助;作为任务负责人和主要课题组成员参加“9 7 3计划”项目、“十一五”“十二五”“十三五”重大专项课题、世界卫生组织T D R项目、北京市科技计划等。以副主编身份编撰2部专著,参编7部专著。发表学术论文1 0 4篇,其中以第一作者或通信作者发表学术论文6 1篇。兼任中国医药教育协会老年药学专业委员会常务委员兼秘书长、中国老年保健医学研究会药事管理与药学创新分会常务委员兼秘书长、中国卫生标准管理杂志编委会副秘书长、中国药学会 中国临床药理学杂志首届千人新苗青年委员一区委员、中国药学会药学服务专业委员会委员等任职。现任 中国医学前沿杂志(电子版)编委、中国心血管杂志编委和 药物流行病学特邀审稿专家。段鸿飞,内科学博士,教授,主任医师,博士研究生导师。现任首都医科大学附属北京胸科医院结核三科主任,国家健康科普专家库成员,中国防痨协会结核病临床专业分会主任委员,北京医师协会结核病专科医师分会会长,中华医学会结核病学分会非结核分枝杆菌病专业委员会主任委员。研究方向:耐药结核病的诊断和治疗;非结核分枝杆菌病的诊断和治疗。