离子通道病与药物治疗(医学PPT课件).ppt

离子通道病与药物治疗离子通道病与药物治疗天津医科大学药理学教研室天津医科大学药理学教研室娄建石娄建石 5/25/20241目的及要求：目的及要求：1.了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关 系等。系等。2.熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。3.掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原 理以及临床应用。理以及临床应用。5/25/20242课程内容：课程内容：1.离子通道的基本情况；离子通道的基本情况；2.离子通道病的基本情况；离子通道病的基本情况；3.钠离子通道病；钠离子通道病；4.钾离子通道病；钾离子通道病；5.钙离子通道病；钙离子通道病；6.氯离子通道病；氯离子通道病；7.离子通道病基因检测离子通道病基因检测8.作用于各离子通道的治疗药物。作用于各离子通道的治疗药物。5/25/202431.离子通道的基本情况离子通道的基本情况离离子子通通道道（IonicChannel）离离子子通通道道是是主主管管离离子子进进出出细细胞胞的的一一种种蛋蛋白白质质，广广泛泛分分布布于于可可兴兴奋奋性性与与非非可可兴奋性细胞膜上。兴奋性细胞膜上。特特征征 选选择择性性和和门门控控。各各离离子子顺顺浓浓度度梯梯度度通通过过各各自自离离子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。功能功能 能产生和传导电信号。能产生和传导电信号。5/25/20244离子通道的基本结构离子通道的基本结构S1S2S3S4S5S6NC细胞外细胞外细胞内细胞内5/25/20245离子通道的基本结构离子通道的基本结构离离子子通通道道蛋蛋白白是是多多亚亚基基构构成成的的复复合合体体。构构成成孔孔道道的的是是亚亚基基，它它在在膜膜上上形形成成个个跨跨膜膜区区，每每区区由由个个呈呈螺螺旋旋形形式式的的跨跨膜膜肽肽段段16，其其间间由由肽肽链链连连接接。56的的肽肽链链贯贯穿穿于于膜膜内内构构成成亲亲水水性性选选择择性性离离子子通通道道，称称孔孔道道区区（poreregion），简简称称区区，是是药药物物影影响响的的重重要要部部位位。4含含有有一一些些带带正正电电荷荷的的氨氨基基酸酸残残基基，可可随随膜膜电电位位变变化化而而在在膜膜内内移移动动，称称为为电电压压感感受器（受器（voltagesensor）。不同的通道结构稍有不同。）。不同的通道结构稍有不同。5/25/202465/25/20247离子通道的分类离子通道的分类按照出入的离子分类按照出入的离子分类Na通道通道K通道通道Ca2通道通道Cl通道通道5/25/20248离子通道与动作电位的关系离子通道与动作电位的关系5/25/20249按照门控机制分类按照门控机制分类电电压压门门控控离离子子通通道道（Voltage-gatedIonicChannels）又又称称电电压压依依赖赖性性离离子子通通道道（Voltage-dependentIonicChannels）其其开开关关由由膜膜电电位位决决定定（电电压压依依赖赖）并并与与电电位位变变化化时时间间有有关关（时时间间依依赖赖）。后后者者在在维维持持可可兴兴奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。化化 学学 门门 控控 离离 子子 通通 道道（Chemically-gated IonicChannels）又又称称配配体体门门控控离离子子通通道道（Ligand-gatedIonChannels），其其开开关关由由相相应应配配体体（如如神神经经递递质质、激素、自体活性物质、药物等）控制。激素、自体活性物质、药物等）控制。5/25/202410机机 械械 门门 控控 离离 子子 通通 道道（Mechanically-gated IonicChannels）其其开开关关由由机机械械刺刺激激引引起起通通道道开开放放。如如触触觉和听觉感受器。觉和听觉感受器。其其他他门门控控离离子子通通道道 如如容容积积敏敏感感性性钾钾通通道道在在细细胞胞肿肿胀胀时时开开放放；H H+门门控控性性阳阳离离子子通通道道与与酸酸中中毒毒有有关关；肽肽类类门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。非非门门控控离离子子通通道道 始始终终处处于于开开放放状状态态，不不受受外外界界信信号号刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。5/25/202411化学门控和电压门控离子通道示意图化学门控和电压门控离子通道示意图5/25/202412在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即静息关闭状态（静息关闭状态（closedrestingstate，R）开放状态（开放状态（openstate，O）失活关闭状态（失活关闭状态（closedinactivestate，I）刺激后激活刺激后激活依时逐渐失活依时逐渐失活刺激后复活刺激后复活5/25/2024135/25/202414A.L.Hodgkin和和A.F.Huxley提提出出“模模型型”，他他们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即门状态门状态门状态门状态通道状态通道状态关关开开开开开开开开关关5/25/2024152.离子通道病离子通道病离子通道病离子通道病（IonicChannelpathies）是离子通道结是离子通道结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，导致质时，导致细胞激活、失活功能异常、细胞激活、失活功能异常、机体生理功机体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。5/25/20241619901990年年美美国国FontaineFontaine等等首首次次报报道道高高钾钾性性周周期期性性麻麻痹痹是是因因钠钠通通道道 亚亚基基基基因因突突变变所所致致，研研究究结结果果刊刊登登在在当当年的年的科学科学上，从而揭开了离子通道病研究序幕。上，从而揭开了离子通道病研究序幕。离子通道病的基本性质离子通道病的基本性质5/25/202417先先天天因因素素：随随着着分分子子生生物物学学技技术术的的发发展展，近近年年来来大大量量研研究究表表明明细细胞胞膜膜上上的的电电压压门门控控钠钠、钙钙、钾钾和和氯氯离离子子通通道道的的分分子子结结构构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。19951995年年SchottSchott等等在在法法国国一一家家族族中中发发现现一一些些特特殊殊类类型型的的长长QTQT综综合合征征病病例例，该该家家族族成成员员中中先先后后有有2 2人人发发生生心心脏脏猝猝死死，存存活活的的5656人人中中，有有2121人人受受累累。随随后后出出生生的的8 8人人，其其中中4 4人人携携带带该该基基因因，第第4 4代代未未出出生生者者经经宫宫内内诊诊断断，发发现现均均有有窦窦房房结结功功能能异异常常。后后来来发现是细胞内锚蛋白异常所致。发现是细胞内锚蛋白异常所致。离子通道病的病因离子通道病的病因5/25/202418锚锚蛋蛋白白：是是细细胞胞骨骨架架锚锚蛋蛋白白（简简称称锚锚蛋蛋白白，AnkyrinAnkyrin），具具有有细细胞胞万万能能适适配配器器的的美美称称，广广泛泛的的存存在在于于细细胞胞内内，不不同同种种属属的的锚锚蛋蛋白白具具有有高高度度同同源源性性，表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。脊脊椎椎动动物物的的锚锚蛋蛋白白分分3 3类类，即即锚锚蛋蛋白白-R-R、锚锚蛋蛋白白-B-B及及锚锚蛋蛋白白-G-G，它它们们分分别别由由不不同同的的基基因因编编码码，基基因因亦亦位位于于不不同同的的染染色色体体，其其中中锚锚蛋蛋白白-R-R在在神神经经元元及及横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白-B-B和锚蛋白和锚蛋白-G-G在绝大多数细胞表达。在绝大多数细胞表达。由由于于3030-45-45的的遗遗传传性性心心律律失失常常未未找找到到病病因因，说说明明还还有有许许多多致致病病基基因因尚尚不不为为人人所所知知。锚锚蛋蛋白白基基因因突突变变的的发发现现可可导导致致遗遗传传性性心心律律失失常常，使使人人们们第第一一次次关关注注离离子子通通道道以以外外的的领领域域，拓拓宽宽了了人人们们的的思思路路，为为心心律律失失常常的的研研究究提提供供了一套新的思维模式。了一套新的思维模式。离子通道病的病因离子通道病的病因5/25/202419疾疾病病因因素素：同同时时某某些些疾疾病病又又可可引引起起离离子子通通道道功功能能的的继继发发性性改改变变。如如高高龄龄、心心脏脏疾疾病病、电电解解质质紊紊乱乱（尤尤其其是是低低钙钙血血症症和和低低镁镁血血症症）、肾肾脏脏或或者者肝肝脏脏功功能能衰衰竭、心动过缓或者长间歇等。竭、心动过缓或者长间歇等。离子通道病的病因离子通道病的病因5/25/202420药药物物因因素素：在在过过去去的的2020多多年年中中多多达达2323种种易易引引起起通通道道功功能能改改变变。抗抗心心律律失失常常药药奎奎尼尼丁丁、双双异异丙丙吡吡胺胺、普普鲁鲁卡卡因因酰酰胺胺、索索他他洛洛尔尔、多多非非利利特特、伊伊布布利利特特(胺胺碘碘酮酮除除外外）；抗抗生生素素红红霉霉素素、克克拉拉霉霉素素、斯斯帕帕沙沙星星；抗抗疟疟药药氯氯喹喹、卤卤泛泛群群；抗抗精精神神失失常常药药氟氟哌哌啶啶醇醇、甲甲硫硫哒哒嗪嗪、匹匹莫莫齐齐特特；抗抗抑抑郁郁药药去去甲甲咪咪嗪嗪；胃胃肠肠动动力力药药西西沙沙必必利利；抗抗过过敏敏药药特特非非那那定定、阿阿司司咪咪唑唑；镇镇痛痛药药美美沙沙酮酮。其其中中特特非非那那定定、阿阿司司咪咪唑唑、美美沙沙酮酮、西西沙必利被撤市或严格限制应用。沙必利被撤市或严格限制应用。离子通道病的病因离子通道病的病因5/25/202421离子通道病的分类离子通道病的分类钠通道病钠通道病 骨骼肌钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病 心心脏脏疾疾病病：第第三三类类长长QT间间期期症症(LQT3)、原原发发性性心心室室纤纤颤颤(IVF)钾通道病钾通道病 Adersens 综合征综合征 神经性耳聋神经性耳聋 阵发性共济失调阵发性共济失调高血钾性周期麻痹高血钾性周期麻痹（HyperPP）先天性肌强直病先天性肌强直病（PC）钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（PAM）非典型肌强直病非典型肌强直病（AM）5/25/202422钙通道病钙通道病低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、发作性共济失调发作性共济失调型、脊髓小脑共济失调型、脊髓小脑共济失调型、中央轴空症型、中央轴空症氯通道病氯通道病ClC-1的突变引起肌强直、的突变引起肌强直、ClC-K与人类与人类Bartters 综合征综合征ClC-5的的突变引起突变引起Dents 病病5/25/2024233.钠离子通道病钠离子通道病电压门控性钠通道（电压门控性钠通道（VGSCs）特性：特性：电压依赖性：电压依赖性：去极化去极化通道激活通道激活通道失活；通道失活；对对Na+的的高度选择性；高度选择性；激活和失活速度快；激活和失活速度快；有特异性激活剂和阻滞剂有特异性激活剂和阻滞剂。内向钠电流内向钠电流达最大效应达最大效应5/25/202424分类：分类：根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为神经类钠通道神经类钠通道骨骼肌类钠通道骨骼肌类钠通道心肌类钠通道心肌类钠通道5/25/202425功能：功能：心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的激活；激活；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；维持细胞膜的兴奋性及其传导。维持细胞膜的兴奋性及其传导。5/25/202426基因学基础：基因学基础：研研究究资资料料表表明明人人类类染染色色体体17q23(17号号长长臂臂23带带)位位上上钠钠通通道道亚亚基基SCN4ASCN4A基基因因突突变变可可诱诱发发骨骨骼骼肌肌钠钠通道疾病；通道疾病；分分子子病病理理学学研研究究表表明明位位于于染染色色体体3p21-24上上编编码码心心肌肌通通道道（hH1）SCN5A突突变变后后可可诱诱发发LQT3、SQT、IVF(原原发发性性室室颤颤)、Brugada综综合合征征(右右束束支支传传导导阻阻滞滞-多多行行性性室室速速-晕晕厥厥综综合合征征、意意外外夜间猝死综合征夜间猝死综合征)和进行性心肌传导缺陷。和进行性心肌传导缺陷。5/25/2024275/25/202428临床表现：临床表现：骨骼肌钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病高血钾性周期性麻痹（高血钾性周期性麻痹（HyperPP）：）：呈呈一一过过性性肌肌无无力力或或麻麻痹痹，以以及及在在发发作作前前出出现现肌肌强强直直征征兆兆，通通常常发发作作于于运运动动后后休休息息时时或或摄摄入入富富K+食食物物造造成血钾浓度升高引起。成血钾浓度升高引起。先天性肌强直病（先天性肌强直病（PC）：）：肌肌肉肉强强直直，寒寒冷冷环环境境加加剧剧，被被动动的的高高强强度度肌肌肉肉活活动动会引起长时期的肌无力。会引起长时期的肌无力。5/25/202429钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（PAM）：）：与与PC相似，肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状，不相似，肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状，不表现温度依赖性，但可被摄入的表现温度依赖性，但可被摄入的K+所加剧。所加剧。非典型肌强直病（非典型肌强直病（AM）：）：肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的K+浓度升高浓度升高引起的影响。引起的影响。5/25/202430心脏钠通道疾病心脏钠通道疾病第三类长第三类长QTQT间期症间期症 (LQT3)(LQT3)：心心律律失失常常，心心电电图图QT间间期期延延长长，心心肌肌细细胞胞复复极极化化异异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。原发性心室纤颤原发性心室纤颤 (IVF)(IVF)：心心跳跳陡陡然然过过速速（200400次次/min）且且无无规规律律，导导致致心心脏对大脑和整个机体供血紊乱。脏对大脑和整个机体供血紊乱。5/25/2024315/25/202432Brugada综合征：综合征：患患者者大大多多为为男男性性，且且以以亚亚洲洲人人为为好好发发人人群群，临临床床特特征征是是昏昏厥厥、心心跳跳停停搏搏，发发作作时时心心电电图图监监测测几几乎乎均均为为室室颤颤（VF）。心心电电图图QT间间期期延延长长，心心肌肌细细胞胞复复极极化化异异常常。病病人人意意识识突突然然丧丧失失、抽抽搐搐、惊惊厥厥、甚甚至至猝猝死。死。5/25/2024335/25/2024345/25/202435神经钠通道疾病神经钠通道疾病钠通道与癫痫、惊厥：钠通道与癫痫、惊厥：各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。钠通道与疼痛：钠通道与疼痛：三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。5/25/2024364.钾钾离子通道病离子通道病分类：分类：瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（Ito）延迟外向整流钾通道（延迟外向整流钾通道（IK）内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）钙激活钾通道（钙激活钾通道（KCa）ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（KACh）超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（IKur）5/25/202437瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（Ito）特性：）特性：电压依赖性：电压依赖性：Ito电流在细胞膜去极化时激活为外向钾电流在细胞膜去极化时激活为外向钾电流，其大小与细胞膜电位有关；电流，其大小与细胞膜电位有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；失活：是心脏失活：是心脏Ito电流的标志性特征，指通道在去极化电流的标志性特征，指通道在去极化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非导电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非导通状态。通状态。5/25/202438瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（Ito）功能：）功能：Ito是是心心肌肌细细胞胞动动作作电电位位复复极极的的重重要要因因素素，决决定定心心电电图图上上T波波的的形形成成，并并与与缺缺血血损损伤伤的的细细胞胞反反应应有有关；关；参参与与控控制制钙钙电电流流密密度度，Ito通通过过影影响响平平台台期期起起始始部部分，影响分，影响L-型钙电流。型钙电流。5/25/202439延迟外向整流钾通道延迟外向整流钾通道（IK）特性：特性：在在阶阶跃跃电电压压去去极极化化后后，其其膜膜电电导导变变化化有有一一段段明明显显的延迟而命名；的延迟而命名；时间依赖性；时间依赖性；电压依赖性。电压依赖性。5/25/202440延迟外向整流钾通道延迟外向整流钾通道（IK）功能：功能：Ik具具有有明明显显的的种种属属差差异异性性。在在豚豚鼠鼠心心房房和和心心室室肌肌细细胞胞存存在在Ik通通道道，大大鼠鼠心心室室肌肌细细胞胞缺缺乏乏Ik通通道道，故故而而ADP短；短；限限制制Na+内内流流，IKr和和Iks参参与与心心肌肌细细胞胞动动作作电电位位的的复复极化过程，极化过程，IKs为复极为复极2期的主要复极电流；期的主要复极电流；IKr和和IKs通通道道是是心心律律失失常常发发生生及及抗抗心心律律失失常常药药物物作作用用的重要靶点。的重要靶点。5/25/202441内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）特性：特性：整整流流特特性性：Ik1电电流流在在负负于于翻翻转转电电位位时时的的内内向向部部分分与与电压呈线性关系，而正于翻转电位时不呈线性关系；电压呈线性关系，而正于翻转电位时不呈线性关系；电电压压依依赖赖性性：细细胞胞膜膜超超极极化化时时激激活活为为内内向向钾钾电电流流，复极化过程表现为外向电流；复极化过程表现为外向电流；时间依赖性；时间依赖性；失活：极度超极化时，失活：极度超极化时，Ik1有快、慢两相失活表现；有快、慢两相失活表现；5/25/202442内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）功能：）功能：决定细胞的兴奋性；决定细胞的兴奋性；防防止止由由于于Na+-K+泵泵的的作作用用而而使使膜膜超超极极化化大大于于钾的平衡电位和减少钾的丢失；钾的平衡电位和减少钾的丢失；减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；调节血管平滑肌的舒缩活动。调节血管平滑肌的舒缩活动。5/25/202443内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）功能）功能：5/25/202444钙激活钾通道钙激活钾通道（KCa）特性：特性：分为大分为大(B)、中、中(I)、小、小(S)电导型电导型KCa；对电压和钙敏感；对电压和钙敏感；BKCa的的门门控控机机制制表表现现出出对对胞胞内内钙钙浓浓度度的的敏敏感感性性和和对对膜膜电电位位的依赖性；的依赖性；IKCa具有内向整流特性；具有内向整流特性；SKCa的的门门控控机机制制有有别别于于BKCa和和IKCa，明明显显缺缺乏乏电电压压依依赖赖性性，而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。5/25/202445钙激活钾通道钙激活钾通道（KCa）功能：）功能：分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；在在VSMC除直接参与膜电位形成外，其主要功能在除直接参与膜电位形成外，其主要功能在于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；神经元表达多种神经元表达多种Kca通道，在调节神经元兴奋性，放通道，在调节神经元兴奋性，放电频率和膜振荡中起重要作用。电频率和膜振荡中起重要作用。5/25/202446钙激活钾通道（钙激活钾通道（KCa）分类：）分类：5/25/202447ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）特性：特性：不不同同的的Kir6.X和和SUR（磺磺酰酰脲脲受受体体）亚亚基基组组成成的的KATP对对KATP阻滞剂和开放剂的定性及定量反应不同；阻滞剂和开放剂的定性及定量反应不同；SUR1/Kir6.1所得的所得的KATP可被代谢产物及二氮嗪激活；可被代谢产物及二氮嗪激活；SUR1/Kir6.2和对低浓度的磺酰脲类药物敏感；和对低浓度的磺酰脲类药物敏感；SUR2A/Kir6.1表表现现出出天天然然胰胰腺腺细细胞胞KATP在在核核苷苷调调节节、生生物物物理特性和药理学特性方面相似；物理特性和药理学特性方面相似；SUR2A/Kir6.2的爆发放电模式与心肌细胞的爆发放电模式与心肌细胞KATP相似；相似；SUR2B/Kir6.1在在Mg2+存存在在时时，ATP是是维维持持通通道道调调控控状状态态下下所所必需的，但生理浓度必需的，但生理浓度ATP并不显著抑制通道活性。并不显著抑制通道活性。5/25/202448ATP敏感钾通道敏感钾通道（KATP）功能）功能：在在心心肌肌缺缺血血、缺缺氧氧或或代代谢谢抑抑制制胞胞浆浆中中ATP/ADP比比值值下下降降时时KATP通通道道开开放放，保保护护心心肌肌免免受受缺缺血血损损伤伤，是已知产生缺血预处理诸因素的靶部位；是已知产生缺血预处理诸因素的靶部位；胰胰腺腺细细胞胞KATP通通道道对对胰胰岛岛素素分分泌泌起起十十分分重重要要的的调调节作用；节作用；KATP通通道道在在缺缺氧氧时时调调节节血血管管的的张张力力，对对血血流流代代谢谢调节起重要作用。调节起重要作用。5/25/202449ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）功能）功能：5/25/2024505/25/202451乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（KACh）特性：特性：M受体钾通道（受体钾通道（KM）具有时间和电压依赖性；具有时间和电压依赖性；心心房房毒毒蕈蕈碱碱激激活活钾钾通通道道一一种种电电导导大大、门门控控过过程程快快的的钾通道，具有内向整流特性；钾通道，具有内向整流特性；非非选选择择性性阳阳离离子子通通道道同同时时允允许许Na+、Ca2+或或K+通通过过，由由配配体体作作用用于于相相应应受受体体使使之之开开放放，属属于于配配体体门门控控离离子通道。子通道。5/25/202452乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（KACh）功能：）功能：KM能能够够维维持持静静息息电电位位，降降低低神神经经元元的的兴兴奋奋性性和和限限制重复放电频率；制重复放电频率；ACh作作用用于于M受受体体激激活活KACh，增增加加舒舒张张电电位位，导导致致负性频率作用；负性频率作用；非非选选择择性性阳阳离离子子通通道道能能够够通通过过兴兴奋奋-收收缩缩耦耦联联引引起起骨骼肌收缩。骨骼肌收缩。5/25/202453超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（IKur）特性：）特性：Ikur通道对四乙铵（通道对四乙铵（TEA）、）、Ba2+及及类抗心律失常类抗心律失常药不敏感，但对药不敏感，但对四氨基吡啶（四氨基吡啶（4-AP）高度敏感；高度敏感；4-AP对对Ikur选择性抑制可以延长人心房的动作电位及选择性抑制可以延长人心房的动作电位及心房的折返，而对心室无影响。心房的折返，而对心室无影响。5/25/202454超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（IKur）功能：）功能：Ikur通道可能是新一代安全的抗心律失常药物的靶通道可能是新一代安全的抗心律失常药物的靶点；点；阻滞阻滞Ikur通道的药物不仅可以防止房颤或房扑，且通道的药物不仅可以防止房颤或房扑，且不会导致室上性心律失常；不会导致室上性心律失常；选择性选择性Ikur抑制剂对抑制剂对QT间期无影响，并且能使心房间期无影响，并且能使心房颤动的病人恢复到窦性频率。颤动的病人恢复到窦性频率。5/25/202455基因学基础基因学基础KCNJ2基因是引起基因是引起Adersens综合症的首要基因；综合症的首要基因；KCNQ1突变除可引起突变除可引起LQT综合征外，综合征外，KCNQ1/KCNE1突变时还会产生一种隐性的先天性耳聋；突变时还会产生一种隐性的先天性耳聋；阵发性共济失调与阵发性共济失调与KCNA1基因突变有关，该基因位于基因突变有关，该基因位于染色体染色体12p13上，编码电压依赖性钾离子通道上，编码电压依赖性钾离子通道。家族性高胰岛素血症是胰腺家族性高胰岛素血症是胰腺细胞细胞SUR1/Kir6.2亚基亚基1479位甘氨酸突变为精氨酸所致。位甘氨酸突变为精氨酸所致。5/25/202456临床表现临床表现Adersens综合征综合征主主要要是是内内向向整整流流钾钾通通道道（Kir）变变异异引引起起周周期期性性麻麻痹痹、心律不齐和骨骼结构异常三联征。、心律不齐和骨骼结构异常三联征。神经性耳聋神经性耳聋与与内内向向整整流流钾钾通通道道（Kir）变变异异有有关关，临临床床表表现现以以听听力障碍，减退甚至消失为主要症状。力障碍，减退甚至消失为主要症状。阵发性共济失调阵发性共济失调与与内内向向整整流流钾钾通通道道（Kir）变变异异有有关关，患患者者首首发发症症状状是是双双腿腿行行走走不不稳稳，产产生生共共济济失失调调，有有时时还还伴伴有有短短暂暂的认知丧失和运动失调。的认知丧失和运动失调。高胰岛素血症高胰岛素血症主要是由于主要是由于KATP变异导致高胰岛素血症。变异导致高胰岛素血症。5/25/202457临床表现临床表现SQT综合征综合征2000年年，Gussak等等首首次次正正式式提提出出了了SQTS的的概概念念，该该类类患患者者的的心心电电图图以以缩缩短短的的QT间间期期和和高高尖尖T波波为为主主要要特特征征，主主要要与与编编码码钾钾离离子子通通道道的的基基因因相相关关，如如KCNH2(SQTS1)、KCNQ1(SQTS2)、CNJ2(SQTS3)。这这些些基基因因被被证证实实与与LQTS和和SQTS均均有有关关联联。当当它它们们发发生生突突变变时时，会会导导致致钾钾离离子子外外流流增增加加，复复极极加加速速，动动作作电电位位时时程程缩缩短短，心心房房和和心心室室肌肌复复极极的的离离散散度度增增加加，从从而而容容易易发发生生折折返返性性心心律律失失常常。Gaita等等发发现现，SQTS患患者者的的家家族族成成员员发发生生SCD的的风风险较高险较高5/25/202458分类：分类：根据门控机制分为：根据门控机制分为：电压门控钙通道和受体操纵性钙通道电压门控钙通道和受体操纵性钙通道根据作用方式分为：根据作用方式分为：影响钙内流的钙通道和影响内钙储库释放的钙通道影响钙内流的钙通道和影响内钙储库释放的钙通道根据作用部位分为：根据作用部位分为：细胞膜上的钙通道和细胞器上的钙通道细胞膜上的钙通道和细胞器上的钙通道根据根据CaCa2+2+i i改变的方式分为：改变的方式分为：外钙内流通道和内钙释放通过的钙通道外钙内流通道和内钙释放通过的钙通道 5.钙钙离子通道病离子通道病5/25/202459细胞外钙内流的通过的钙通道分为：细胞外钙内流的通过的钙通道分为：电压门控钙通道（电压门控钙通道（VDC）：有）：有T、L、N、P、Q和和R等等6个亚型个亚型受体操纵性钙通道受体操纵性钙通道(ROC)钙库调控性钙通道钙库调控性钙通道(SOC)内钙释放通过的钙通道分为：内钙释放通过的钙通道分为：三磷酸肌醇受体三磷酸肌醇受体/钙通道（钙通道（IP3R)Ryanodine受体受体/钙通道（钙通道（RyR）5/25/202460电压门控钙通道特性：电压门控钙通道特性：门控电压：各类通道开放时所需的去极化电压不同；门控电压：各类通道开放时所需的去极化电压不同；激活和失活速度慢；激活和失活速度慢；动作电位形状：由钙通道开放引起的动作电位上升缓动作电位形状：由钙通道开放引起的动作电位上升缓慢且有一平台期；慢且有一平台期；离子选择性低；离子选择性低；具有特异性的激动剂和阻滞剂。具有特异性的激动剂和阻滞剂。5/25/202461钙库调控性钙通道特性：钙库调控性钙通道特性：通道的激活不是由受体占领直接触发的；通道的激活不是由受体占领直接触发的；只要能引起内钙库的耗竭就能引起钙通道的开放；只要能引起内钙库的耗竭就能引起钙通道的开放；对典型的对典型的VDC阻滞剂不敏感，在去极化时可以被抑制；阻滞剂不敏感，在去极化时可以被抑制；ICRAC幅幅度度很很小小，很很难难测测量量，加加入入高高浓浓度度Ca+缓缓冲冲剂剂可可以以使使ICRAC增加增加10倍；倍；对阳离子的通透性：对阳离子的通透性：Ca2+Ba2+Sr2+Na+；生生理理条条件件下下，CRAC对对Ca2+的的选选择择性性与与VDC相相近近，甚甚至至有有时时高于高于VDC；虽虽然然对对单单通通道道的的活活性性还还不不清清楚楚，但但有有证证据据显显示示ICRAC的的转转运运体不是载体而是离子通道体不是载体而是离子通道；虽虽然然CRAC对对的的Mn2+通通透透性性很很低低，但但ICRAC的的激激活活常常伴伴有有Mn2+内流的增加；内流的增加；当当Ca2+i增加时，增加时，ICRAC会受到抑制。会受到抑制。5/25/202462IP3R和和RyR共同特性：共同特性：这这两两个个受受体体最最重重要要的的特特性性就就是是对对Ca2+的的敏敏感感性性钙钙致致钙钙释释放放（Ca2+-induced Ca2+release，CICR特特性性），即即当当少少量量Ca2+通通过过VDC内内流流后后，就就会会触触发发大大量量的的Ca2+从从内内钙钙库库释放；释放；5/25/202463IP3R的特性：的特性：无无论论是是在在单单受受体体水水平平、单单细细胞胞水水平平还还是是在在细细胞胞群群中中，当当IP3与与IP3R结合时，就会介导内钙库释放结合时，就会介导内钙库释放Ca2+；把把IP3R嵌嵌入入脂脂膜膜中中，当当IP3与与之之结结合合时时通通道道的的开开放放频频率增加；率增加；应应用用膜膜片片钳钳技技术术研研究究了了纯纯化化的的IP3R单单通通道道电电导导的的特特性，发现其呈四种电导状态，电导值为性，发现其呈四种电导状态，电导值为20pS；IP3介导的介导的IP3R通道开放具有全或无特性。通道开放具有全或无特性。5/25/202464RyR的特性：的特性：低低浓浓度度ryanodine与与高高亲亲和和力力位位点点结结合合激激活活RyR通通道道，高高浓浓度度ryanodine与与低低亲亲和和力力位位点点结结合合抑抑制制RyR功功能能，且两者结合具有使用依赖性；且两者结合具有使用依赖性；RyR含有含有4个不同的结合位点；个不同的结合位点；单单通通道道研研究究显显示示：在在正正常常生生理理情情况况下下，RyR包包括括有有两或三种关闭态和两种开放态两或三种关闭态和两种开放态；通道的门控和电导具有电导依赖性。通道的门控和电导具有电导依赖性。5/25/2024655/25/202466功能：功能：主要调节细胞内的钙离子浓度（主要调节细胞内的钙离子浓度（Ca2+i）；）；T T型钙通道参与心脏自律性和血管张力的调节；型钙通道参与心脏自律性和血管张力的调节；L L型型钙钙通通道道主主要要影影响响心心脏脏兴兴奋奋收收缩缩偶偶联联和和血血管管舒舒缩缩调节；调节；P P型型钙钙通通道道在在神神经经递递质质的的释释放放中中起起重重要要作作用用，主主要要参与中枢神经系统的活动。参与中枢神经系统的活动。5/25/202467基因学基础基因学基础低低钾钾性性周周期期性性麻麻痹痹至至少少有有3种种不不同同核核苷苷酸酸替替换换，引引起起CACNL1A3基因片段发生错译突变基因片段发生错译突变；P/Q型型通通道道功功能能损损害害所所致致的的5-羟羟色色胺胺释释放放缺缺陷陷，可可能能提提供供CACNL1A4突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系；突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系；发发作作性性共共济济失失调调型型与与家家族族性性偏偏瘫瘫型型偏偏头头痛痛的的同同一一基基因因CACNL1A4突变有关；突变有关；脊脊髓髓小小脑脑共共济济失失调调型型的的病病变变本本质质是是由由编编码码多多聚聚氨氨酰酰胺胺系系统统的的CAG三核苷酸重复序列扩增所致；三核苷酸重复序列扩增所致；在在有有或或无无恶恶性性高高热热的的中中央央轴轴空空症症家家族族中中都都有有骨骨骼骼肌肌RyR错错译译突变的报道。突变的报道。5/25/202468临床表现临床表现低钾性周期性麻痹低钾性周期性麻痹：发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓肌、呼吸肌通常不受累。肌、呼吸肌通常不受累。家族性偏瘫型偏头痛：家族性偏瘫型偏头痛：头痛伴有偏瘫先兆，典型者为短暂性偏瘫，持续数头痛伴有偏瘫先兆，典型者为短暂性偏瘫，持续数小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共济失调和小脑萎缩等。济失调和小脑萎缩等。5/25/202469 发作性共济失调发作性共济失调型：型：表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行 性，常见发作性眼颤和小脑萎缩等。性，常见发作性眼颤和小脑萎缩等。脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调型：型：眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和 位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。中央轴空症：中央轴空症：婴儿或儿童期出现肌张力低下或近端肌无力，腱反射婴儿或儿童期出现肌张力低下或近端肌无力，腱反射 减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。5/25/202470儿茶酚胺敏感的多形性室速：儿茶酚胺敏感的多形性室速：lCPVTCPVT是是一一种种严严重重的的遗遗传传性性心心律律失失常常，多多发发生生于于健健康康的的青青少少年年，常常由由运运动动或或激激动动诱诱发发，心心电电图图表表现现为为双双向向性性、多多形形性性室室性性心心动动过过速速，临临床床表表现现为为晕晕厥厥或或猝猝死死，猝猝死死率率达达303050%50%。目目前前研研究究发现，发现，CPVTCPVT其致病基因为其致病基因为RyR2RyR2和和CASQ2CASQ2。lCASQ2CASQ2基基因因定定位位于于人人1 1号号染染色色体体pl1pl1一一p13p133 3，其其编编码码的的CASQ2CASQ2蛋蛋白白位位于于心心肌肌细细胞胞肌肌浆浆网网终终末末池池腔腔内内，在在调调节节肌肌浆浆网网内内CaCa方方面面起起着着重重要要作作用用。CASQ2CASQ2基基因因突突变变可可能能降降低低CASQ2CASQ2蛋蛋白白对对CaCa的的结结合合能能力力，降降低低肌肌浆浆网网储储存存和和释释放放CaCa的的能能力力。在在此此基基础础上上，若若发发生生交交感感神神经经兴兴奋奋，容容易易导导致致膜膜电电位位的的剧剧烈烈振振荡荡，从而诱发从而诱发CPVTCPVT。5/25/202471lRyR2RyR2基基因因突突变变呈呈常常染染色色体体显显性性遗遗传传，而而CASQ2CASQ2基基因因突突变变却却属属于于常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传。RyR2RyR2