RAS系统简介.ppt

RAS百年降压保护需“思源”DIO1604016有效期2017-04-01，过期资料，视同作废幻灯片内容仅限医学学术会议使用RAASMasterClass大师讲堂回望历史：RAS百年探索未来可期：RAS药物研究进展目录2 2当前认知：RAS全貌1 13 3回望历史：RAS百年探索罗浩罗浩 医学沟通经理 MSL北京诺华制药医学部高血压事业部RAASMasterClass大师讲堂RobertTigerstedt(1896-1897)芬兰裔俄籍生理学家将肾皮质提取液注入4只兔子体内，都引起了血压缓慢升高1898年在SkandArchPhysiol上发表论文,宣布发现了肾素1897年RobertT.发现肾素HarryGoldblatt(1891-1977)美国病理学家1934在JExpMed上发表论文，公布了肾血管性高血压模型部分钳闭犬肾动脉可诱发慢性高血压1934年HarryG.建立肾血管高血压模型JohnVane19272004英国药理学家英国药理学家JohnVane发现从巴西毒蛇毒液中提取的物质可阻断AngI转化为AngII，注入志愿者体内可成功降低血压巴西毒蛇1970年,John Vane 证实阻断AngII的形成可降低血压确立AngII的重要地位，提示ACEI可治疗高血压1970年，确立了RAS系统一个重要的降压治疗干预靶点AngIIRAS发展中的里程碑事件Dr.Timmermans&Dr.Wong研发成功氯沙坦(ARB)1986Dr.Cushman&Dr.MiguelOndetti研发成功卡托普利(ACEI)1977Dr.AliceHuxley研发成功阿利吉仑(DRI)20001957年，Skeggs提出了抑制RAS的三个途径，并预言抑制肾素将是最有效的途径当前认知：RAS全貌殷跃殷跃辉辉 教授 博士生导师重庆医科大学附属第二医院心内科RAASMasterClass大师讲堂RAS全貌肾素血管紧张素原(1-14)血管紧张素(1-10)ACE血管紧张素(1-8)糜蛋白酶组织蛋白酶等血管紧张素(2-8)APN血管紧张素(3-8)APA血管紧张素1-7血管紧张素1-9ACE2ACE等NEPACE2糜蛋白酶血管紧张素1-12ACE?APAPNEPCP等血管紧张素1-4血管紧张素2-7血管紧张素3-7血管紧张素3-4AP等ACE血管紧张素1-5血管紧张素5-8血管紧张素5-7APCPCP血管紧张素A(8肽)脱羧酶Anamandine(7肽)ACE2DPP3经典途径非经典途径最新途径RAS：三条途径AngII及其受体Ang1-7的相反作用Ang1-12相关内容经典RAS途径ACE血管紧张素原AngIAngIIAT1受体肾素AT2受体AT3受体AT4受体AngAng组织蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR组织蛋白酶A1.GibbonsGH.AmJHypertens.1998;11(11Pt2):177S-181S2.MllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol.2006;1(2):221-8血管收缩醛固酮、钠水潴留交感神经兴奋心肌肥厚，心室重构血管舒张作用未知调节内皮功能（PAI-1释放等）抗增生凋亡一项人体研究，纳入48例急性心梗首发，且未接受再灌注治疗患者，在心梗发生后135小时检测血小板AT1受体密度，测量左室收缩末容积指数(LVESVI)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)，与射血分数(EF)作为心室重构指标，评估AT1受体密度与心梗后心室重构的关系研究显示，AT1受体密度与左心室收缩末容积指数(LVESVI)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)呈正比，与射血分数(EF)呈反比AT1受体高表达可作为早期预测左室重构的检测指标AT1受体密度(结合位点/血小板)LVESVI(ml/m2)AT1受体密度(结合位点/血小板)LVEDVI(ml/m2)AT1受体密度(结合位点/血小板)EF(%)MaczewskiM,etal.EurJHeartFail.2006;8(2):173-8AT2受体超表达可抑制心梗后心室重构与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠在心梗后的左室收缩末容积指数更小，故该研究提示AT2-R超表达可抑制心梗后心肌重构*P0.05vs野生型小鼠；P0.05vs基线；P0.05vs心梗后第1天；#P0.05vs心梗后第7天纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体超表达对心梗后心室重构的影响左室收缩末容积指数(L/g)心梗后2.52.01.51.00.50基线野生型小鼠心脏AT2受体超表达转基因小鼠*#*第1天第7天第28天YangZ,etal.Circulation.2002;106(1):106-11拮抗AT4受体显著增加动脉厚度一项动物研究，纳入成年瑞士小鼠，200mg/kg链脲佐菌素(STZ)诱导小鼠糖尿病模型(DM)前，用Ang(1.4mg/kg/d)或生理盐水进行预治疗，造模4周后分为4种治疗组治疗2周：Ang1.4mg/kg/d，Ang1.4mg/kg/d+AT4受体拮抗剂Divalinal(Div)2mg/kg/d，Ang1.4mg/kg/d+AT2拮抗剂PD123319，或PD123319，治疗2周。检测胸主动脉和肠系膜动脉厚度研究显示，AT4受体拮抗剂抑制Ang对肠系膜动脉厚度的减少作用*P0.05;*P0.01vs对照组;#P 0.05;#P0.01vs6周DM组,P0.05vs6周DM+Ang组30405060708090胸主动脉厚度(m)对照组6周DM组6周DM+Ang组6周DM+Ang+Div组6周DM+Ang+PD组6周DM+PD组*#厚度(m)肠系膜动脉051015202530对照组6周DM组6周DM+Ang组6周DM+Ang+Div组6周DM+Ang+PD组6周DM+PD组*#NasserM,etal.CardiovascDiabetol.2014;13(1):40SiRNA-对照SiRNA-AT4受体AngAng+-+-+-+-+-+-+-+激活AT4受体可抑制心肌肥厚和纤维化一项细胞研究，纳入雄性SD大鼠和新生SD大鼠，运用Langendorff离体心脏灌流建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，用100nMAng和0-100nMAng治疗心脏心肌细胞和纤维细胞后，检测细胞凋亡和损伤；再通过转染SiRNA-AT1和SiRNA-AT4敲除AT1受体和AT4受体，3H-亮氨酸掺入法评估心肌细胞蛋白质合成，3H-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入法评估心脏纤维细胞的DNA合成研究显示，Ang有效抑制Ang导致的心肌细胞蛋白质合成增加和纤维细胞DNA合成增加，敲除AT4受体后，Ang抑制作用消失SiRNA-对照SiRNA-AT4受体AngAng+-+-+-+-+-+-+-+3H-亮氨酸结合心脏心肌细胞(cpm/well)05001000150020002500*P0.05vs对照组心肌细胞蛋白合成0500100015002000250030003500*P0.05vs对照组3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合心脏纤维细胞(cpm/well)*纤维细胞DNA合成YangH,etal.Peptides.2011;32(10):210815RAS非经典途径非经典途径Ang:血管紧张素;ACE:血管紧张素转化酶;D-Amp:二肽基氨肽酶;AMP:氨肽酶;IRAP:胰岛素调节的氨肽酶NEP:中性内肽酶;PEP:脯氨酰肽链内切酶;PCP:脯氨酸羧基肽酶APA:氨肽酶A;AT:血管紧张素受体(P)RR:(前)肾素受体经典途径Ang-(1-5)Ang-(1-5)Ang-(1-7)Mas受体Ang-(1-9)Ang-(1-9)ACE2ACEACEACE2NEPPEPNEPPEPPCPAng-(2-9)Ang-(2-9)APAACE血管紧张素原AngIAngIIAT1受体肾素AT2受体AT3受体AT4受体AngAng组织蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR组织蛋白酶A1.OcaranzaMP,etal.ClinSci(Lond).2014;127(9):549-572.SantosRA,FerreiraAJ,SimesESilvaAC.ExpPhysiol.2008;93(5):519-27Ang-(1-7)的对抗作用：一个关键的血管保护肽，有重要的超越降压的作用FerrarioCM,TraskAJ,JessupJA.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2281-90SNS=交感神经系统对醛固酮无影响血管舒张减弱SNS活性血管加压素内皮素PAI-1/血栓形成血小板聚集产生超氧化物胶原抗增殖心肌再生逆转重构Ang-(1-7)AngIIAng-(1-7)Ang1-7对抗AngII介导的心室重构和心衰ACE2ACE2AngAng1-7Ang1-7心肌梗塞慢性超负荷糖尿病高血压肥大细胞凋亡氧化应激纤维化交感激活心室扩张收缩功能障碍心律失常心衰正常心脏正性肌力作用JiangF,etal.NatRevCardiol.2014;11(7):413-26Ang1-7在心脏的缓慢产生可减轻高血压引发的心肌重构TGVII-7转基因小鼠(心脏缓慢产生Ang1-7)和野生小鼠，持续注射升压剂量的Ang19天或不进行任何处理。测定小鼠的血压，心肌细胞横截面积，心肌肥大和胶原化的各项指标*P0.05,*P0.01,*P0.001200150100500收缩压(mmHg)TGV-7TGV-7+Ang对照+Ang*对照0123心室纤维化比例(%)TGV-7TGV-7+Ang对照+Ang*对照050100150200250300TGV-7TGV-7+Ang对照+Ang心肌细胞横截面积(m2)*对照MercureC,etal.CircRes.2008;103(11):1319-26Ang1-7通过不同途径对抗AngII导致的高血压中枢神经系统(室旁核/延髓头端腹外侧区)阻力血管肾高血压心ACE2ACE2AngAng1-7Ang1-7JiangF,etal.NatRevCardiol.2014;11(7):413-26原发性高血压患者与Ang-(1-7)低表达相关尿中Ang-(1-7)排泄量肾源Ang-(1-7)健康志愿者正常原发性高血压0.02.55.07.510.012.515.0P0.01Ang-(1-7)排泄量(pmol/mmol肌酐)39名健康志愿者和18名未经治疗的原发性高血压受试者经体格检查和实验室检查后收集了24小时的尿。血管紧张素放射免疫测定法测量尿和血浆中Ang-(1-7)浓度Ang-(1-7)(pmol/mmol肌酐)血浆尿01020304050P0.01FerrarioCM,etal.AmJHypertens.1998;11(2):137-46血管紧张素原1-12RAS最新途径-Ang(1-12)的发现起免疫反应的血管紧张素原-12(fmol/管)血压(mmHg)保留时间(min)时间(min)RAS是血压调节和体液平衡至关重要的部分，对Ang抗体N端肽的生物活性研究中，从小鼠的小肠内的血管紧张素原分离出了一种新的多肽类物质，它由12种氨基酸组成，因此将其命名为Ang(1-12)NagataS,etal.BiochemBiophysResCommun.2006;350(4):1026-31血压变化值(mmHg)对照组0.03mg/kg卡托普利组0.03mg/kgCV-11974200pmol/kg血管紧张素原1-12*3020100给予小鼠静脉注射血管紧张素原1-12出现的血压升高效应可以被ACEI或AT1 受体阻滞剂所抑制目的：探讨44例(10名女性)由于心脏瓣膜病、心房颤动或缺血性心脏病接受心脏手术的患者心房心耳中是否可以检测到Ang-(1-12)和糜蛋白酶基因的表达和活性？NagataS,etal.TherAdvCardiovascDis.2015;9(4):168-80Ang-(1-12)在接受心脏手术患者中心房的表达差异左心房心耳右心房心耳人左、右心房心耳Ang-(1-12)阳性染色图A、无原发性抗体/阴性对照B、Ang-(1-12)和抗体C、染色前，Ang-(1-12)抗体阻断人Ang-(1-12)左心房右心房010203040P0.01Ang-(1-12)强度左心房右心房0102030P0.03Ang-(1-12)强度NagataS,etal.TherAdvCardiovascDis.2015;9(4):168-80心房附近Ang(1-12)的表达增加，上调糜蛋白酶基因转录和酶的活性，这与心房扩大相关；使心房扩大发生率升高，最终引起心房，心室重构。未来可期：RAS药物研究进展殷跃殷跃辉辉 教授 博士生导师重庆医科大学附属第二医院心内科RAASMasterClass大师讲堂RAS的干预靶点和药物1.ARB、ACEI2.DRI3.LCZ4.AT2-受体激动剂5.AT1受体疫苗6.ACE2相关药物对照组小鼠(n=8)ZDF小鼠(n=9)ZDF+C21小鼠(n=9)ZDF+氯沙坦小鼠(n=8)ZDF+C21+氯沙坦小鼠(n=8)201612408321035302520151050*肾小球纤维化(%)肾小管间质纤维化(%)周围血管纤维化(%)接受氯沙坦治疗的ZDF小鼠肾小管间质与周围血管纤维化比例显著低于未接受任何治疗的ZDF小鼠C21在降低肾小管间质纤维化方面较氯沙坦更有效(P=0.057)C21联合氯沙坦降低肾小管间质纤维化的疗效高于C21单药治组将5-6周大小的老鼠置于恒温22的房间内，分别在5-6周、10、14/19周时收集24小时尿液样本ZDF：ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠；*P0.01CastoldiG,etal.JPhysiolRenalPhysiol.2014;307(10):F1123-31非肽类AT2受体激动剂C21降低肾小球、肾小管间质和周围血管纤维化AT2受体激动剂AT2受体激动剂AT2受体激动剂C21延缓肺动脉高压的进展，抑制心肺纤维化对照MCTMCT+C21020406080100*#对照MCTMCT+C2102468101214*#右室收缩压(mmHg)肺间质纤维化(%)8周龄的雄性SD大鼠，通过单次皮下注射MCT(50mg/kg)建立pH模型，2周后，分别接受0.03mg/kgC21，3mg/kgPD-123319或0.5mg/kgA779，2周治疗后后，测定右心室血流动力学参数和肺部组织学分析P0.05vs.对照；#P0.05vs.MCTMCT：野百合碱BruceE,etal.BrJPharmacol.2015;172(9):2219-312012年11月26日，Hypertension杂志在线发表我国首个自主研发的AT1受体疫苗降压动物研究针对血管紧张素II1型(AT1)受体的治疗性疫苗在高血压动物中的有效性和安全性AHAAHA(美国心脏协会)官方杂志2011影响因子6.2076.207疫苗可诱导特异性抗体对抗高血压相关靶分子，为达到血压控制目标提供了新的途径近年来，抗高血压疫苗的研究重点集中在RAS作用环节，先后研制了作用位点在肾素、Ang、Ang和AT1受体的抗高血压疫苗，但目前尚处于研究阶段通过AngII诱导高血压的BALB/c小鼠及自发性高血压大鼠模型评估ATRQ-001疫苗的降压疗效；通过WistarKyoto(WKY)大鼠和正常BALB/c小鼠评估ATRQ-001疫苗的安全性探究ATRQ-001疫苗的降压机制AT1受体疫苗ChenX,etal.Hypertension.2013;61(2):408-16研究结果表明研究结果表明：ATRQ-001ATRQ-001疫苗可通过抑制疫苗可通过抑制AngAng启动的信号转导过程而有效降低启动的信号转导过程而有效降低AngAng诱导高血压小鼠及自发性高血压大鼠的血压诱导高血压小鼠及自发性高血压大鼠的血压水平水平ATRQ-001ATRQ-001疫苗使疫苗使AngAng诱导高血压诱导高血压小鼠的收缩压显著降低多达小鼠的收缩压显著降低多达35mmHg35mmHg*P0.05,*P0.01vsVLP+Ang组ATRQ-001ATRQ-001疫苗使自发性高血压大鼠的疫苗使自发性高血压大鼠的收缩压降低多达收缩压降低多达19mmHg19mmHg*P0.01vsVLP组抗体半衰期长达14.4天，明显长于目前已知降压药，预示ATRQ-001疫苗可提供更平稳的降压疗效ATRQ-001疫苗显著降低Ang诱导高血压小鼠及自发性高血压大鼠的收缩压水平AT1受体疫苗小鼠收缩压水平(mmHg)时间(天)VLP+AngATRQ-001疫苗+Ang组对照组缬沙坦+Ang组212835100120140160180Ang*大鼠收缩压水平(mmHg)150165180195210时间(天)ATRQ-001疫苗组对照组缬沙坦组VLP组*0285684112140ChenX,etal.Hypertension.2013;61(2):408-16VLP：病毒样携带载体非肽类Ang-(1-7)受体激动剂:AVE0991ACE2相关药物作用剂量离体BAE细胞释放NO和O-210M小鼠主动脉环松弛0.00010.3M在体荷载小鼠抗利尿0.58nmol/g末期器官损害保护24g/kg/hAVE0991对肾脏和心脏的作用SantosRA,FerreiraAJ.CardiovascDrugRev.2006;24(3-4):239-46随着RAAS系统中非经典途径的发现，ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴成为高血压药物治疗的一个新的靶点一个重要的发现是Ang-(1-7)类似物：AVE0991，它是一个非肽类口服有效的Ang-(1-7)MAS受体激动剂。AVE0991开辟了治疗心血管领域相关疾病新途径给予小鼠静脉注射血管紧张素原-12出现的血压升高效应可以被ACEI或AT1受体阻滞剂所抑制回望历史自1898年发现肾素，我们对RAS的探索已超过百年，并不断深入当前认知经典途径：AngII是高血压、心血管性疾病、肾脏疾病的主要发病因素非经典途径：ACE1-7，作为RASS中一个关键的血管保护肽，通过作用于MAS受体，起到血管舒张、抗增生、抗氧化应激的心血管保护作用，有重要的超越降压的作用。最新途径：Ang(1-12)的表达增加，或与心脏扩大相关。未来可期ACEI、ARB和DRI是当前RAS领域的主力军AT2-受体激动剂、抗AT1受体疫苗、ACE2相关药物是目前研究的热点，有望成为未来RAS新星总结