全球首例活体人类移植猪肾脏手术完成.pdf

94Chinese Journal of Nature 2024 Vol.46 No.2 INVITED SPECIAL PAPER21 VOLLGER M R,GUITART X,DISHUCK P C,et al.Segmental duplications and their variation in a complete human genome J.Science,2022,376:eabj6965.22 XIAO J,YU J.T2T-Yao,T2T-Shun,and more J.Genomics Proteomics Bioinformatics,2023.DOI:10.1016/j.gpb.2023.09.002.23 PENNISI E.Upstart DNA sequencers could be a game changer J.Science,2022,376:1257-1258.T2T human reference genomes mark the new starting point of the precision medicine eraKANG YuBeijing Institute of Genomics,Chinese Academy of Sciences/China National Center for Bioinformation,Beijing 100101,China Abstract Driven by the rapid advancement of DNA sequencing technology,human genome research entered the era of“telomere to telomere(T2T)”.The central hallmark of this era is achieving high-quality and high-continuity linear assembly of every human chromosome molecule,from telomere to telomere,which could be served as the gold standard for quality control in precision medicine.This enables accurate and stable identification of individual variation information.The complete assembly of an increasing number of individual genomes has revealed significantly higher levels of human genome variations than initially anticipated.It has also provided a crucial theoretical foundation for each population to utilize its own reference genome for variation analysis.By employing a closely matched reference genome,it would be more precise in identification and locating individual variations.Dataset of accurate variation information forms the fundamental basis for studying the association between variations and phenotypes in precision medicine.This novel paradigm based on population-based genome analysis and research will undoubtedly have a significant impact on the future development of precision medicine.Key words Human Genome Project,sequencing technology,telomere to telomere(T2T)genome assembly,reference genome,precision medicine,big data of medical genomics,genomic diagnosis and therapy(编辑：段艳芳)全球首例活体人类移植猪肾脏手术完成全球首例活体人类移植猪肾脏手术的初步成功，让研究人员燃起了对猪器官进行更大规模临床试验的希望。这样的试验可能会将“异种移植”带入临床。手术在美国马萨诸塞州总医院进行。接受猪肾移植的是一位名叫Richard Slayman的62岁终末期肾衰竭患者。据他的移植医生说，2024年3月16日手术后，患者恢复得很好。移植的肾脏取自一只进行了69次基因组编辑的小型猪，这些编辑的基因组旨在防止捐赠器官的排斥反应，并降低器官中的病毒自然信息感染接受者的风险。中国杭州启函生物科技有限公司首席执行官杨璐菡表示，这个事例表明，至少在短期内，这些器官是安全的，功能类似肾脏。杨璐菡也是生产这些猪的美国生物技术公司eGenesis的创始人之一。据悉，该公司正与美国食品和药物管理局(FDA)讨论其猪肾、猪肝移植项目的临床试验事宜。美国所有将动物器官移植到活体的手术包括Slayman的移植手术，都获得了FDA的“同情使用”许可，即允许在病人生命处于危险之中且没有其他治疗方法的情况下使用。但杨璐菡希望新的结果能推动FDA批准全面的临床试验，因为异种移植可以“为患者及其家人带来生的希望”。这项手术还使临床医生更可能通过使用动物器官缓解人体器官短缺。仅在美国，就有近9万人在等待肾脏移植，每年有3 000多人在等待期间死亡。“这对该领域来说是个好消息。”美国马里兰大学巴尔的摩分校医学院外科医生和研究员、国际异种移植协会主席Muhammad Mohiuddin说，临床试验将产生急需的关于异种移植安全性和有效性的严格数据。参与手术移植的外科医生Tatsuo Kawai说，为Slayman移植猪肾的手术 下转第104页104Chinese Journal of Nature 2024 Vol.46 No.2 REVIEW ARTICLERecent advances of transcription-translation coupling in bacteria ZHANG Jing,WANG ChengyuanShanghai Institute of Immunity and Infection,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031,ChinaAbstract The central dogma elucidates the process by which genetic information is transferred from DNA to RNA and ultimately to protein.During transcription,messenger RNA(mRNA)is synthesized by RNA polymerase using DNA as a template.Subsequently,ribosomes utilize the newly synthesized mRNA during translation to generate proteins.In contrast to eukaryotes,bacteria and archaea exhibit simultaneous transcription and translation within the same cellular compartment.This co-occurrence of processes is facilitated through transcription-translation coupling,wherein the leading ribosome follows transcribing RNA polymerase.Physical interactions among these macromolecular machines are important for both transcription and translation processes.Extensive research on bacterial transcription-translation coupling has progressively unveiled its pivotal role in gene regulation for last decades while identifying various regulatory factors involved in this process.Recent structural studies investigating different states of the transcription-translation coupling complex have systematically demonstrated dynamic changes occurring under varying mRNA spacing conditions,thereby providing a theoretical foundation for further investigations into the gene regulation mechanisms governed by transcription-translation coupling.Key words transcriptional regulation,transcription-translation coupling,RNA polymerase,ribosome(编辑：温文)花了4个小时。Slayman的右肾是一个捐赠的人类肾脏，Kawai在2018年为其做了肾移植手术，但这个肾脏已经衰竭。因此，Slayman恢复了定期透析。但他出现了并发症，需要经常去医院，这使他成为异种移植的候选人。Slayman最新的肾脏来自一只猪，这只猪经过了eGenesis公司科学家进行的CRISPR-Cas9基因组编辑，修改了69个动物基因。一些食蟹猴在移植了该公司经过相同基因编辑的猪器官后，存活了数月至数年。这些编辑包括去除3个有助于在猪细胞表面产生3种糖的基因。人类免疫系统会攻击携带这3种糖的细胞，并将其视为外来入侵者的标志。此外，编辑时增加了7个基因，后者产生的人类蛋白质有助于防止器官排斥。另外59个基因变化是为了灭活嵌入猪基因组的病毒。这些变化解决了病自然信息毒一旦进入人体就会变得活跃的问题。杨璐菡说，到目前为止，研究人员还没有在活体、临床死亡的人或非人灵长类动物的移植中发现这种情况。但一些实验室实验表明，这些病毒可以从猪的组织传播至人类细胞和免疫系统受损的老鼠身上。第一个成功移植到活体内的转基因猪心脏被发现感染了 一种潜在病毒，这可能导致了器官的最终衰竭。Kawai说，在批准手术之前，FDA主要担心猪病原体感染接受者的风险。据了解，eGenesis公司会定期对猪进行病原体检测，包括猪巨细胞病毒。在手术前，研究人员收集并冷冻了Slayman、他的家人和外科医生的血液样本。Kawai说，如果Slayman感染了病毒，研究人员可以测试这些血液样本，以确定它们是否病原体的来源。Slayman将继续定期接受病原体检测，如果出现症状，他的家人和护理人员也将接受检测。杨璐菡说，这些预防措施很重要，因为一头健康的猪与免疫功能受损的人非常不同。她说，尽管在移植前没有在猪体内检测到病毒、细菌或真菌，但它们仍然可能在免疫功能低下的人体内存在并生长。肾脏过滤体内的有毒物质，产生尿液并帮助控制血压。Kawai说，当外科医生恢复了移植猪器官的血流，它立即变成粉红色并开始产生尿液，这是移植成功的标志。肾脏健康的另一个指标是血液中一种名为肌酸酐的化学化合物水平高水平表明肾脏没有很好发挥废物过滤作用。Kawai说，在移植前，Slayman的肌酸酐水平为10 mg/dL，但到第4天已降至2.4 mg/dL。他希望该指标能降到1.5 mg/dL，这大约是正常范围。Mohiuddin说：“到目前为止，这个肾脏的功能似乎是正常的。”吴玉 编译 上接第94页