电磁脉冲引起人体血脑屏障开放的生物电磁剂量学.pdf

前 言血脑屏障对循环血液中的各种物质具有严格的选择透过机制，从而保证脑内环境的高度稳定以维持中枢神经系统的正常功能1。血脑屏障在阻止微生物、病毒等异物入侵脑组织发挥保护作用的同时，也阻止了大部分治疗药物进入脑病变区域2-4。药物有效吸收因血脑屏障的存在而难以实现，严重制约了脑疾患药物治疗的有效实施3-4。如何安全有效地开放血脑屏障，一直是临床医生和研究者关注的焦点5-7。实验研究表明，电磁脉冲（ElectromagneticPulse,EMP）可导致血脑屏障的通透性可逆性增加8-10。EMP引起血脑屏障开放的研究已在大鼠上实现验证11-13，摸索出了一系列参数规律，为大部分治疗药物进入脑病变区域、安全有效地开放血脑屏障提供一种技术途径，有望用于中枢神经系统疾病的临床治疗14-15。然而，由动物对象向人体临床对象逐步过渡的过程中，量效关系16和生物安全性17是电磁脉冲引起人体血脑屏障开放的生物电磁剂量学林加金，周艳，丁桂荣，李静空军军医大学军事预防医学系辐射防护医学教研室/特殊作业环境危害评估与防治教育部重点实验室，陕西 西安 710032【摘要】目的：对电磁脉冲引起人体血脑屏障开放的生物电磁剂量学进行研究。方法：基于典型暴露平台建立人体脑部剂量学研究环境，利用三维数字化人体模型并结合电磁仿真方法对生物电磁剂量进行仿真评估。结果：头部中心的电场峰值为1.49 kV/m，与激励电场相比衰减41.6 dB；鼻尖皮肤表面处空气中最大电场幅值为1795 kV/m；一次脉冲下头部空间的平均吸收率为4.1610-8J/kg；重复频率1000 s-1的极端条件下的头部平均比吸收率为4.1610-5W/kg。结论：局部高强度电场是临床应用中重要的安全隐患，需要结合血脑屏障开放的量效关系研究抑制局部高强度电场的手段，本研究的人体脑部生物电磁剂量数据可用于临床效应的可行性评估。【关键词】电磁脉冲；血脑屏障；临床应用；剂量；生物安全性【中图分类号】R318；Q64【文献标志码】A【文章编号】1005-202X（2024）02-0241-06Bioelectromagnetic dosimetric study of human blood-brain barrier opening induced byelectromagnetic pulseLIN Jiajin,ZHOU Yan,DING Guirong,LI JingDepartment of Radiation Biology,Faculty of Preventive Medicine,Air Force Medical University/Ministry of Education Key Lab ofHazard Assessment and Control in Special Operational Environment,Xian 710032,ChinaAbstract:Objective To analyze the bioelectromagnetic dose of human blood-brain barrier opening induced byelectromagnetic pulse.Methods A typical exposure platform was used to establish an environment for human braindosimetric study.The bioelectromagnetic dose was evaluated with electromagnetic simulation method using a 3D digitalhuman model.Results The electric field at the centre of the head reached a peak of 1.49 kV/m,and there was a decrease of41.6 dB from the excitation field.The maximum electric field amplitude on the surface of the nose tip was 1795 kV/m.Thehead had an average absorption rate of 4.1610-8J/kg under one pulse,while under extreme conditions with a repetitionfrequency of1000 s-1,the average specific absorption rate of the head was 4.1610-5W/kg.Conclusion Local high-intensityelectric fields pose significant safety risks in clinical application,and it is necessary to study the means of inhibiting localhigh-intensity electric field in combination with the dose-effect relationship of blood-brain barrier opening.The human brainbioelectromagnetic doses provided by the study can be used to evaluate the clinical efficacy.Keywords:electromagnetic pulse;blood-brain barrier;clinical application;dose;biosafety【收稿日期】2023-07-21【基金项目】国家自然科学基金（31770905，31500679）【作者简介】林加金，博士，讲师，研究方向：生物电磁学，E-mail:【通信作者】李静，博士，教授，博士生导师，研究方向：生物电磁学、辐射生物学，E-mail:JDOI:10.3969/j.issn.1005-202X.2024.02.018第41卷第2期2024年 2月中国医学物理学杂志Chinese Journal of Medical PhysicsVol.41 No.2February 2024医学生物物理-241临床技术方案必须解决的关键问题。本研究以动物实验暴露参数18-19为参考依据，在自研平台上开展人体血脑屏障开放暴露的生物电磁剂量学研究，探究人体暴露条件下体外、体内电场及剂量学特征，对电磁安全性问题进行评估，为EMP引起血脑屏障开放的临床研究提供量效关系和生物安全性评价的基础。1 暴露平台基本参数1.1 电气参数图1给出了暴露平台电气结构示意图，主要包括高压脉冲源、传输线变压器、有界波模拟器和吸收负载等4部分。其中，高压脉冲源的核心系统为三级磁压缩型脉冲发生器，高压脉冲源和有界波模拟之间通过传输线变压器进行阻抗变换和电压叠加升压。传输线变压器的阻抗为150，匹配阻抗上可输出幅值90 kV、脉宽65 ns、上升沿20 ns的脉冲高压20。图2给出了脉冲高压的时域和频域分析波形。在频域分析中，高压脉冲的能量主要集中于50 MHz以下，吸收负载的阻抗为150。有界波模拟器需要满足的匹配要求为：（1）特征阻抗与150 输入源、150 负载形成匹配；（2）脉冲信号在空间中实现低衰减激励。高压脉冲源初级电容电容1电容2电容3传输线1传输线2传输线3磁开关3磁开关2磁开关1晶闸管功率源传输线变压器有界波模拟器吸收负载图1 暴露平台电气结构示意图Figure 1 Electrical structure of the exposure platform1.2 有界波模拟器结构有界波模拟器的设计结构如图3所示，主要分为工作空间、前过渡段和后过渡段。工作空间为平行板传输线，空间高度为H0，空间宽度为W0，空间长度为L0。前过渡段为平行板传输线，空间高度为H1，空间宽度为W1，空间长度为L1；后过渡段为锥角形双极板，空间长度为L2。对于平行板传输线，在考虑边缘效应的情况下，特征阻抗21可表示为：Z=376.62HWHW+11+lnWH+1+ln(HW+1)（1）式中，Z为平行板传输线的阻抗（单位：），H为传输线的空间高度（单位：m），W为传输线的空间宽度（单位：m）。平行板传输线的最高可用极限频率21可表示为：fc=150H（2）050100150200V/kV40f/MHz3020100b：频域050100150200250300350100V/kV80-20t/ns6040200a：时域图2 激励脉冲波形Figure 2 Excitation pulse waveform中国医学物理学杂志第41卷-242式中，fc为最高可用极限频率（单位：MHz），H为传输线的空间高度（单位：m）。式（1）和式（2）表明：平行板传输线的阻抗与空间高度、宽度的比值H/W有关，最高可用极限频率与空间高度H相关。为了满足阻抗匹配和低衰减激励的条件，经过优化设计，得到有界波模拟器各结构的尺寸大小，具体参数如表1所示。其中，有界波模拟器的特征阻抗为149.6，最高可用极限频率为300MHz，满足暴露平台的匹配要求。2 有界波模拟器的电磁仿真2.1 仿真设置采用生物电磁软件Sim4life进行有界波模拟器的电场仿真分析。仿真软件 Sim4life 由瑞士 ZmtZurich Medtech集团推出，可分别通过有限元法和时域有限差分法进行电磁场的低频算法和高频算法计算仿真。基于图3和表1中的结构尺寸参数，建立有界波模拟器的模型（图 4）；求解模块为高频算法模块；背景环境为空气，上极板和下极板为导体；边界条件为理想开放条件；激励源在图4中输入位置处，激励条件为图 2中的时域波形，考虑到阻抗匹配条件，实际激励幅值为图2中幅值的2倍；吸收负载在图4中的输出位置处，阻抗为150 电阻。设置两处观察区域，观察点位于有界波模拟器内部空间的中心处，观察盒位于有界波模拟器内部空间中心区域，尺寸为400 mm400 mm400 mm。L2L1W1L0W0L2L1H1H0图3 有界波模拟器的结构示意图Figure 3 Structure of bounded-wave simulator结构工作空间前过渡段后过渡段高度/mm500100100500宽度/mm675135135675长度/mm1000100400阻抗/149.6149.6149.6最高可用极限频率/MHz3001500300表1 有界波模拟器中各结构的尺寸及参数Table 1 Dimension and parameter of each structure in the bounded-wave simulator2.2 电场激励特性经过电磁仿真运算，对仿真结果进行分析，图5给出了观察点处的电场时域波形，并与激励电压波形进行比对。可以看出，电场激励主要集中于上下极板间的Y方向上。激励电场波形与激励电压波形保持一致，时间位移是由空间距离导致的时延。此外，对电场的理论值也进行了估算。在阻抗匹配条件下，平行板传输线的空间电场峰值可表示为：Emax=UpH（3）式中，Emax为电场的理论峰值（单位：kV/m），Up为极板电压值（单位：kV），H为上下极板之间的距离（单位：m），Up为90 kV，H为0.5 m。图4 电场仿真建模示意图Figure 4 Electric field simulation modeling输入观察点观察盒下极板上极板输出200150100500-50电场/kVm-1200150100500-50V/kV050100150200t/ns电场-X轴电场-Y轴电场-Z轴电压图5 中心点处时域波形及对比Figure 5 Time domain waveform of the center point and the comparison第2期林加金,等.电磁脉冲引起人体血脑屏障开放的生物电磁剂量学-243图5中上下极板之间的电场峰值为179.3 kV/m；电场的理论峰值Emax为180 kV/m。经计算，电场峰值的仿真值与理论值的差值为0.03 dB。以中心点处判断，有界波模拟器电场激励的衰减较小，符合设计预期。2.3 电场均匀性考虑到实际暴露对象的尺寸，对图4中观察盒内的电场均匀性进行比较分析。其电场均匀性可表示为：C=20lg(EiEm)（4）式中，C为电场均匀性系数（单位：dB），Ei为观察点处电场幅值（单位：kV/m），Em为观察区域内的电场最大值（单位：kV/m）。以观察盒的观察点为位置原点，设定坐标为（0,0,0）。图6给出以观察点为位置原点，X、Y、Z 3个方向上的电场均匀性。可以看出，在X方向上原点处的幅值最大，均匀系数最大为-0.45 dB；在Y方向上两端处的幅值最大，均匀系数最大为-0.17 dB；在Z方向上两端处的幅值最大，均匀系数最大为-0.04 dB。以观察盒内空间的分析结果判断，有界波模拟器暴露目标区域内的电场均匀性较好，远低于IEC-61000-4标准22中6 dB的阈值标准，符合设计预期。3 人体暴露仿真3.1 人体仿真环境利用Sim4life软件提供的Duke人体模型建立了三维电磁仿真环境。Duke模型的性别为男性，年龄34岁，身高1.77 m，体质量70.2 kg，模型尺寸精度为0.5 mm，含有319种器官组织，各生物组织的电参数可调用内部ITIS数据库。图7给出了加载人体模型的暴露平台电磁仿真示意图，Duke的头部暴露于有界波模拟器中，头部中心与有界波模拟器的中心（观察点）重合，面部朝向接地极板。可按照第2.1节中的设置参数开展电磁仿真。3.2 电场特征以图2中的时域波形作为激励，模拟高压脉冲激励下人体模型的瞬态过程。图8给出头部中心处电场时域波形。与图5中的空间暴露电场对比，电场方向发生散射，暴露电场只有上下极板的Y方向激励，体内电场除了Y方向外，X和Z方向均有散射电场分量。此外，头部中心的电场峰值为1.49 kV/m，与激励电场相比衰减41.6 dB。为分析暴露空间内的电场分布特征，采用谐振激励进行电磁模拟仿真，激励频率为10 MHz，激励电压为180 kV。图9给出头部附近的二维电场空间分布。由图9可知，在人体鼻尖空气附近产生明显的电场增强现象。通过划线法取样，得到鼻尖处附近一维电场分布，如图10所示，空间最大电场幅值为1795 kV/m。3.3 能量沉积特征对电磁脉冲作用下头部空间的能量吸收值进行仿真计算，得到一次脉冲作用下各主要组织的能量吸收值，如图11所示。进一步地，对一次脉冲下能量的吸收率（Specific Absorption,SA）23进行计算。其中，吸收率可定义为单位质量下吸收的能量：-200-1000100200均匀系数/dB0.10.0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5位置/mmX轴Y轴Z轴图6 观察盒内电场均匀性系数Figure 6 Uniform coefficient of the electric field in the observed box图7 加载人体模型的建模示意图Figure 7 Loading human model电场/kVm-12000160012008004000-400050100150200t/ns图8 头部中心点处电场时域波形Figure 8 Time domain waveform of electric field at thecenter point of the headX分量Y分量Z分量合成值中国医学物理学杂志第41卷-244SA=dWdm（5）式中，SA为吸收率（单位：J/kg），W为吸收的能量值（单位：J），m为质量（单位：kg）。图 12 给出了头部空间主要组织的吸收率值信息。头部空间的平均吸收率为4.1610-8J/kg。在主要的脑组织中，脑脊液的吸收率最大，为1.2310-7J/kg；其余组织的吸收率均低于头部空间的平均吸收率值。3.4 电磁健康标准比对在 生 物 电 磁 标 准 中，比 吸 收 率（SpecificAbsorption Rate,SAR）是判断电磁暴露安全的标准值。依据电磁脉冲的特征，比吸收率23可由下式表达：SAR=nt SA=PR SA（6）式中，SAR为比吸收率（单位：W/kg），n为脉冲个数，t为暴露的整体时间（单位：s），PR为脉冲重复频率（单位：s-1），SA为一次脉冲下的能量吸收率（单位：J/kg）。由于大功率半导体开关性能的限制，本次研究中电磁脉冲装置的最大脉冲重复频率为1000 s-1。经估算，头部空间的平均比吸收率为 4.1610-5W/kg。对于公众而言，比吸收率的限制值为0.08 W/kg。因此，由于重复频率限制，比吸收率值远低于公众的人体安全限制。4 结 论目前电磁脉冲引起血脑屏障开放的机制正在探究过程中，而在技术路线可行性研究方面一直缺少系统性研究24-25。从生物电磁剂量学角度分析，首要问题是阐明电磁脉冲暴露条件下人体脑部的剂量学规律16，但相关研究鲜有文献报道。本研究基于典型暴露平台对人体脑部的剂量学规律进行初步挖掘，利用三维数字化人体模型并结合电磁仿真方法对生物电磁剂量学进行仿真评估。对基于有界波模拟器的暴露平台进行分析，其阻抗、电场激励和电场均匀性等特性均满足人体实验的要求。在幅值90 kV、脉宽65 ns、上升沿20 ns的脉冲高压下对人体暴露进行仿真。电场的评估表明，头部中心的电场峰值为1.49 kV/m，与激励电场相比衰减41.6 dB；体内能量沉积的评估表明，一次脉冲下头部空间的平均吸收率为4.1610-8J/kg；此外，本研究还给出头部主要组织的吸收率数据（图12）。在临床应用的量效评估方面，可以结合本研究的剂量结果和动物实验的“剂量-效应”数据14,19,25进行对比，进一步评估电磁脉冲引起人体血脑屏障开放技术的临床可行性。电磁安全性也是临床应用评估的重要因素。尽管第3.4节中电磁健康标准评估表明，比吸收率值远图9 头部附近电场二维分布Figure 9 Two-dimensional distribution of electric field near the head电场/kVm-12000150010005000-400-300-200-1000100位置/mm1795 kVm-1822 kVm-1图10 头部附近电场一维分布Figure10 One-dimensionaldistributionofelectricfieldnearthe head能量吸收值/J10-610-710-810-910-10头部 小脑脑脊液灰质 白质胼胝体海马 中脑 脑桥 丘脑图11 头部主要组织的能量吸收值Figure 11 Energy absorption of the main tissues in the head吸收率/Jkg-110-610-710-810-910-10头部 小脑脑脊液灰质 白质胼胝体海马 中脑 脑桥 丘脑图12 头部主要组织的吸收率Figure 12 Absorption rate of the main tissues in the head第2期林加金,等.电磁脉冲引起人体血脑屏障开放的生物电磁剂量学-245低于公众的人体安全限制。但空间电场仿真分析发现，在高压电场脉冲激励下，人体鼻尖因几何结构的凸起，产生明显的场增强现象。在大鼠实验中，常见的暴露电场峰值为50400 kV/m19。在本次研究中，暴露电场峰值180kV/m条件下，局部场强为1795kV/m，到达MV/m级别。根据纳秒脉冲气体的放电实验研究结果，在高强度场强下存在边缘电晕放电现象和高压击穿问题26-27，可能将高压脉冲能量以电击穿的形式传递至暴露人体28，对人体造成损伤。因此，局部高强度电场是临床应用中重要的安全隐患，在下一步研究中，需要结合血脑屏障开放的量效关系研究抑制局部高强度电场的手段。【参考文献】1 Vijay KS,Ritika S.Drug delivery through blood brain barrier:tamingthe bottleneck in CNS therapeutics J.Int J Med Sci,2018,7(2):1653-1656.2 Rodriguez A,Tatter SB,Debinski W.Neurosurgical techniques fordisruption of the blood-brain barrier for glioblastoma treatment J.Pharmaceutics,2015,7(3):175-187.3 王伯松,郭安臣,王群.体外血脑屏障模型的研究进展及其在新药研发中的作用 J.中国医药指南,2019,17(14):54-58.Wang BS,Guo AC,Wang Q.The development of the BBB model invitro and its effect on drug discovery J.Guide of China Medicine,2019,17(14):54-58.4 程刚,郑金红,李国臣,等.药物血脑屏障通透性体外模型及评价方法的研究进展 J.中国现代药物应用,2022,16(11):178-183.Cheng G,Zheng JH,Li GC,et al.Research advances in vitro modeland evaluation methods of blood-brain barrier drug permeation J.Chinese Journal of Modern DrugApplication,2022,16(11):178-183.5 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