氨氯地平过量致多器官功能障碍综合征1例分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2204DOI:10.19803/j.1672-8629.20230190 中图分类号：R969.2;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0204-04基金项目：国家重点研发计划（2022YFF1203201）。作者简介：郭清华，女，副主任医师，急诊医学与全科医学。*通信作者：陈志海，男，主任医师，感染性疾病。E-mail:氨氯地平是一种长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB），用于高血压及心绞痛治疗，既往氨氯地平药物过量中毒相对罕见1。随着其临床广泛应用，不良反应报道逐渐增多，有些不良反应为过量中毒引起。2020 年美国中毒控制中心数据显示致死病例暴露物质排名中 CCB 居第 6位，其中氨氯地平最多见2。我国基层医疗卫生机构调查显示 CCB 的处方数和用药频度在 7 类降压药物中均最多，其中氨氯地平和硝苯地平使用量大3。因此临床要警惕 CCB 类药物引起的不良反应或过量中毒。本文分析了1 例氨氯地平因重复用药导致过量中毒出现多器官功能障碍综合征（MODS）的患者，对其临床特征进行分析，旨在提醒临床医生和患者合理用药。氨氯地平过量致多器官功能障碍综合征 1 例分析郭清华1，彭笑笑1，朱萍1，刘西霖1，杨颖华1，陈志海2*（1首都医科大学大兴教学医院急诊科，北京 102600;2首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病临床中心，北京 100102）摘要：目的强调独居老人氨氯地平的规范化使用，提高临床医生对药品不良反应或过量的认识。方法分析1例独居老人氨氯地平过量引起多器官功能障碍综合征（MODS）的临床资料，查阅国内外相关案例报道，总结临床特征、治疗方法和预后。结果氨氯地平过量可能会引起 MODS，主要表现为心率减慢、严重的心肌抑制、高乳酸血症、难治性休克、肝肾功能不全。治疗方法以停用责任药物，脏器功能支持为主，包括呼吸支持、循环支持、肾脏替代治疗等。结论氨氯地平在特殊人群中存在 MODS 风险，对于不明原因 MODS患者要警惕药品不良反应或过量中毒的风险，尽早识别并采取相应的治疗措施可改善预后。关键词：氨氯地平；中毒；多器官功能障碍综合征；药品不良反应；血浆置换；体外膜氧合；过量One case of multiple organ dysfunction syndrome caused by amlodipine overdose GUO Qinghua1,PENG Xiaoxiao1,ZHU Ping1,LIU Xilin1,YANG Yinghua1,CHEN Zhihai2*(1Emergency department,Daxing Teaching Hospital,Capital Medical University,Beijing 102600,China;2 Clinical Center of Infectious Diseases,Beijing Ditan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100102,China)Abstract:Objective To emphasize the standardized use of amlodipine in the elderly living alone,and to improve clinicians awareness of adverse drug reaction or overdose.Methods The clinical data of a case of multiple organ dysfunction syndrome(MODS)caused by amlodipine overdose in an old man living alone was analyzed,relevant case reports at home and abroad were reviewed,and the clinical features,treatment methods and prognosis were summarized.Results Amlodipine overdose may cause MODS,mainly manifested as slow heart rate,severe myocardial depression,hyperlactic acidemia,refractory shock,liver and kidney insufficiency,and the treatment method is to stop the responsible drug and support the organ function.Conclusion Amlodipine has the risk of MODS in special populations.For patients with MODS of unknown cause,we should be alert to the risk of adverse drug reactions or overdose poisoning.Early identification and corresponding treatment measures can improve the prognosis.Keywords:amlodipine;poisoning;multiple organ dysfunction syndrome;adverse drug reaction;plasma exchange;extracorporeal membrane oxygenation;overdose1 病例资料患者，男，66 岁，身高 173 cm,体重 68 kg。因“头晕、乏力1 个月，加重伴喘憋 10 d”于 2023 年 2月1日入院。患者1月前出现头晕、乏力，伴发热、咽痛、咳嗽、食欲减退，自测新冠病毒抗原阳性，居家予以布洛芬退热，未使用小分子抗病毒药物。遗留有咳嗽、头晕、乏力。10 d 前上述症状加重并出现喘憋，伴少尿、腹胀、恶心、呕吐、腹泻。既往高血压、冠心病、2 型糖尿病、酒精性肝硬化病史。入院查体：体温 36.7，心率每分钟 46 次，呼吸每分钟 30 次，血压 116/42 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）,脉搏血氧饱和度：89%。端坐位，嗜睡，双下肺湿啰音，心音低钝，腹膨隆，移动性浊音阳性，全身水肿。入院后血常规：白细胞 20.48109L-1,中性粒细胞百分比 67.9%,血红蛋白 109 gL-1,血小板281109L-1。C-反应蛋白 1.4 mgL-1，降钙素原 0.05 ngdL-1。新冠病毒抗原检测：阴性。生化指中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2205标：谷丙酸转氨酶（ALT）93 UL-1,天冬氨酸转氨酶（AST）115 UL-1,碱性磷酸酶（ALP）81 UL-1：白蛋白 40.3 gL-1,总胆红素（TBIL）53.6 momlL-1,直接胆红素（DBIL）10.3 mol L-1,尿素氮17.5 mmol L-1,肌酐 179 mol L-1，血糖；13.2 mmol L-1。血气分析：PH 7.21,氧分压 60 mmHg，二氧化碳分压 28 mmHg,碱剩余-15.20 mmol L-1，乳酸 13.3 mmol L-1，氧合指数 133 mmHg。D 二聚体 2 780 ngmL-1，B 型脑钠肽 3 600 pgmL-1。肌钙蛋白 T 0.22 ngmL-1，肌钙蛋白 I 0.52 ngmL-1。心脏超声提示心肌运动幅度弥漫性减低，射血分数 44%。心电图提示：窦性心动过缓，无 SIQIIITIII（I 导联出现 S 波，III 导联出现 Q波和 T 波的倒置）表现。胸部 CT：双肺下叶实变，少量胸腔积液。腹部 CT：肝硬化，腹盆腔大量积液。初步诊断为：MODS（心功能不全、I 型呼吸衰竭、急性肝功能不全、急性肾功能不全）；代谢性酸中毒；高乳酸血症；多腔隙积液；高血压；冠状动脉性心脏病；2 型糖尿病；酒精性肝硬化。治疗：呼吸方面予患者无创通气；肾脏方面初始呋塞米注射液联合重组人脑利钠肽泵入减轻容量负荷，治疗12 h 尿量 200 mL，喘憋加重，启动血液净化（CRRT）治疗；循环方面因患者入院后出现血压急剧下降至 70/40 mmHg，初始给予多巴酚丁胺（5 15 gkg-1min-1）强心，效果不佳，联合去甲肾上腺素（0.1 1.8 gkg-1min-1）泵入提高灌注压，次日放置脉搏指示剂连续心排血量监测（PICCO）明确患者以外周血管阻力降低为主的分布性休克，持续泵入大剂量去甲肾上腺素稳定循环，停用多巴酚丁胺；余予患者肠内营养支持、谷胱甘肽保肝、维持水电解质平衡及控制血糖等对症治疗，并积极寻找病因。治疗第5天，患者神志转清，呼吸衰竭纠正，心功能改善，血管活性药物减停，肾功能改善，自主尿量恢复，停止CRRT。肝脏功能仍在恶化，逐渐出现酶胆分离（监护室治疗第1天，AST 6 999 U L-1，ALT 3 304 U L-1,TBIL 67.4 mol L-1，DBIL 27.3 molL-1,治疗第5天，AST 667 U L-1,ALT 1 461 U L-1，TBIL 113 mol L-1,DBIL 61.1 molL-1)，PTA 降至 19%，复查腹部 CT显示腹水量增加，肝脏体积较前缩小，脾大。临床提示慢加急性肝衰竭。实验室检查中微生物培养未找到明确病原微生物。肝炎病毒系列及免疫相关指标回报均为阴性。外送毒物检测进一步寻找病因：2 月5日，毒物检测（北京朝阳医院）氨氯地平33.8 g L-1（正常值 311 gL-1）。2 月7日，再次送检（北京华耀信安生物技术有限公司）氨氯地平血液浓度为70 g L-1，尿液浓度为1 967 gL-1，均提示为氨氯地平药物过量。追问患者否认大剂量氨氯地平服用史，但患者诉 1月以来，因新冠病毒感染后出现头晕，自测血压升高，以为高血压所致，遂自服氨氯地平降压，具体用量不详，存在重复用药情况。其肝脏方面考虑存在药物性肝损害，因患者呼吸循环已稳定，肾功能恢复，未启动血浆置换，选择继续药物保肝，退黄，输血浆改善凝血功能，引流腹水，胃肠道保护等，停用氨氯地平2 周后胆红素逐渐呈下降趋势，并于 4 周左右其转氨酶及胆红素逐渐回落至正常。住院 32 d 好转出院。2 国内外文献分析氨氯地平是常用的降压药物，口服吸收缓慢，68 h达峰，半衰期为3550 h，血浆蛋白结合率 97.5%；常规剂量下的不良反应主要有头痛、恶心、疲劳、腹痛和水肿等；随剂量增大，药物扩血管作用的增强可导致一系列毒性反应。严重低血压可能会引起脑卒中、癫痫发作、心肌梗死、肾衰竭、肠缺血和急性呼吸窘迫综合征等表现4。由于氨氯地平半衰期较长，急性副作用（低血压、肺水肿和心动过缓）可能会延迟5。ZHONG 等6对 34 例氨氯地平过量中毒分析后发现，中毒反应主要表现为心脏功能抑制、肾功能衰竭、水肿等，严重者可引起多器官衰竭和猝死，中毒的严重程度与血药浓度呈正相关。但也存在中毒剂量小而毒性反应强而持久的现象，可能与个体对毒性反应的敏感度高有关，或可能与合并用药有关。氨氯地平中毒可引起低血压和反射性心动过速，而在严重过量的情况下，患者会出现心动过缓，这可能是由于高浓度氨氯地平导致其受体选择性作用减弱或者氨氯地平的直接心脏毒性7。BRINGGOLD 等8报道了1例过量服用氨氯地平致弥漫性肺泡出血的病例报告。非心源性肺水肿是 CCB 过量的一种相对罕见的并发症，其机制尚不完全清楚，但被认为是由于肺毛细血管前舒张引起的肺血流量增加，导致肺毛细血管梯度和渗漏增加。另有报道，氨氯地平中毒后出现持续低血压，可导致视神经萎缩恶化，从而引起神经性失明9。有关氨氯地平引起肝损伤的病例报告较少。VARGHESE 等10报道了1 例氨氯地平引起肝损伤的病例。肝毒性虽然不是氨氯地平常见副作用，但能以一种特殊方式诱导肝酶升高，其损伤可能是由于其代谢过程中产生毒性中间产物。HAMMERSTROM11报道了1 例干细胞移植后使用中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2206氨氯地平降压引起肝损伤的病例报道。氨氯地平是异体干细胞移植患者常用的药物，这提示在临床上需注意氨氯地平对肝脏的损害。VOGT 等 12报道了1例口服氨氯地平 400 mg 中毒后使用 ECMO 成功治愈的病例。3 讨论 3.1 氨氯地平不良反应关联性分析氨氯地平过量与其不良反应具有同源性，其毒性在很大程度上是药理作用的延伸。根据国家药品不良反应中心制定的药品不良反应关联性判定标准：该患者因高血压长期规律服用氨氯地平日剂量 5 mg,未发生明显器官功能损害。1月前因自觉头晕自行多次重复使用氨氯地平，就诊时出现头晕、乏力、心动过缓、呼吸困难、高乳酸血症、恶心、呕吐等表现。诊疗中除新冠病毒感染急性期、脓毒症外，且无肝炎病毒、自身免疫性疾病，患者临床症状与氨氯地平不良反应虽存在密切的时间关系，但重复用药剂量不明，毒检报告提示药物过量。氨氯地平的国内外说明书中其不良反应涉及多系统-器官，但未提及肝功能受损表现，仅在注意事项中说明用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。对于明确存在肝病患者氨氯地平日剂量增至安全范围最大时，其肝脏损害的不良反应是未知的。患者自入院停用氨氯地平至患者脏器功能恢复后，为控制血压，再次服用氨氯地平日剂量 5 mg，无不适。出院后定期监测肝肾功能正常。患者高血压未行其他联合用药。综合评定患者发生 MODS 可能是多因素的，独居老年患者结合其心理、生理特征，存在误服、多服等可能性，且该患者初始以新冠病毒感染起病，既往存在酒精性肝硬化，临床情况相对复杂，病态情况下，药物内在清除能力减弱，可能造成药物在体内逐渐蓄积，出现过量毒性反应。根据以上 5 条原则，判定该患者MODS 和氨氯地平片的不良反应关联性评价结果为“可能无关”。该临床事件更倾向于过量中毒。3.2 氨氯地平中毒的常见临床特征氨氯地平过量可常常导致血管麻痹并反射性心动过速，可合并呼吸困难、头晕、乏力、意识障碍、癫痫、肾功能不全、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。亦有肝损害的报道10，但肝衰竭报道罕见，重症患者可表现为 MODS。总结分析该患者救治过程中的几个临床特征：入院时血压正常状态下即表现出严重高乳酸血症（13.3 mmolL-1），提示细胞氧代谢障碍，这可能与线粒体 Ca2+内流被阻断导致丙酮酸脱氢酶活性下降，导致乳酸酸中毒程度加重13。在严重中毒病例中钙离子拮抗剂对心脏和周围血管效应的选择性降低。心血管效应难以预测，患者可能在早期无症状，但随后可迅速恶化为难治性休克14。该患者入院后急性循环衰竭进展迅速，治疗前期乳酸清除不满意，符合氨氯地平过量中毒的临床特征。这也提示基层医务工作者对于不明原因高乳酸血症及伴随难以解释的循环障碍警惕药物中毒。在休克治疗中获益于 PICCO 血流动力学精细化管理。在出现分布性休克时应优先使用去甲肾上腺素，增加外周血管阻力，增强心肌收缩并提高心率。儿茶酚胺类药物中异丙肾上腺素和多巴酚丁胺虽然能激动心脏的 1肾上腺素能受体，增强心肌收缩力并增加心率，但可能同时激动血管平滑肌 2肾上腺素能受体，使外周血管阻力降低从而加重低血压，在 CCB 中毒出现低血压和休克时应慎用15。该患者救治初期考虑存在心脏抑制，首先给予了多巴酚丁胺强心，效果不佳，随后联用去甲肾上腺素，后续根据 PICCO 监测导向，加大去甲肾上腺素用量，减停多巴酚丁胺。该患者病情逐渐改善情况下，其肝脏功能不全进展为肝衰竭，但可能存在氨氯地平导致的肝毒性。氨氯地平经肝代谢，常规剂量氨氯地平亦具有肝毒性16。DEMIRCI 等16报道中显示患者每日口服氨氯地平10 mg，1 周后其生化指标 TBIL 1.44 mgdL-1,AST 519 UL-1,ALT 923 UL-1。肝脏活检报告为药物引起的肝毒性。停药后患者转氨酶在 3 周内恢复至基线水平。本例中该患者酒精性肝硬化，服药时间较长，而其药物内在清除率下降，导致转氨酶回落到基线约 4周，胆红素呈下降趋势在停药后 2周左右。关于 2 次毒物检测报告情况分析：CCB 类药物为亲脂性，属于高表观分布容积、高蛋白结合率类药物，且分子量500 kD，因此血液透析不能有效去除过量药物，血液灌流、血浆置换可能清除效果更好。当出现液体超载、急性肺水肿、电解质紊乱及急性肾衰竭等并发症时，CRRT 是常规治疗选择。在中毒过量吸收过程中一般存在二次分布现象。该患者血药浓度虽存在反跳现象，但患者呼吸循环稳定，已度过危重期，且尿液浓度显著高于血液浓度，故未予血浆置换，主要靠通过药物自身代谢排泄为主。值得一提的是该患者如入院当日完善毒物检测，可能会更优化治疗措施，但目前多数基层医院不能常规开展毒物检测，外送检查需家属配合，这可能会使临床早期诊断受到一定局限。中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.22073.3 氨氯地平中毒的治疗氨氯地平过量中毒无特效解毒药物，治疗的首要原则是停用责任药物。常规救治措施包括早期胃肠道去污、补充钙剂、静脉应用血管活性药物等，“中毒体外治疗工作组”目前尚不建议使用体外方法来加强严重中毒患者对氨氯地平、地尔硫卓和维拉帕米的清除17。成人CCB 中毒国际专家共识18推荐在一线治疗措施反应不佳、顽固性休克及心搏骤停的患者中使用脂肪乳剂作为挽救性治疗措施。亚甲蓝通过选择性抑制一氧化氮激活的环状鸟苷酸环化酶发挥作用，导致小动脉平滑肌血管舒张减少，改善血管张力和全身血管阻力。在严重氨氯地平过量的情况下，实验模型表明亚甲基蓝可以改善心率和平均动脉压，提高生存率19。个案报道中也显示出较好的临床获益20。胰高血糖素通过增加心肌细胞的cAMP 产生发挥正性肌力和正性频率作用，但临床报道胰高血糖素治疗 CCB 的中毒效果不一致，且使用初期有呕吐等不良反应，增加误吸风险，目前不推荐使用18。对于重症患者早期有效的脏器功能支持是关键，可采用心脏起搏、主动脉球囊反搏、ECMO 等措施逆转心血管衰竭21-23。该患者入院当日停用氨氯地平，前期治疗中积极应用无创通气改善氧合，大剂量血管活性药物稳定循环，CRRT 肾保护，对挽救患者生命至关重要。为规避氨氯地平不良反应或过量中毒，提醒临床医生在应用过程中要特别关注特殊人群，注意其药物使用合理性，可通过用药教育加强其自我管理意识，针对独居老年患者，应结合其身心特征采用分药器，进行小规格包装，使氨氯地平应用更加规范、安全、有效。参考文献1 BRONSTEIN AC,SPYKER DA,CANTILENA LR,et al.2008 Annual report of the American association of poison control centers national poison data system(NPDS):26th annual reportJ.Clin Toxicol(Phila),2009,47(10):911-1084.2 GUMMIN DD,MOWRY JB,BEUHLER MC,et al.2020 Annual report of the American association of poison control centers national poison data 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