非小细胞肺癌患者衰弱特点及其影响因素.pdf

临床研究非小细胞肺癌患者衰弱特点及其影响因素闫沛1,张娟2,杨卫华3,殷鹏4,王治海1(山西省肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院山西医院山西医科大学附属肿瘤医院:1药学部,3呼吸内科,太原 030013;2山西省中医院肾内一科,太原 030012;4山西省心血管病医院药学部,太原 030024)【摘 要】目的 对表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性、非鳞状不可手术期非小细胞肺癌(NSCLC)老年患者序贯化放疗后奥希替尼维持治疗和期 NSCLC 老年患者局部立体定向放疗联合奥希替尼维持治疗后的衰弱状况进行评估,并分析其影响因素。方法 回顾性分析 2020 年 6 月至 2021 年 12 月山西省肿瘤医院收治的 238 例老年期 EGFR 突变阳性、非鳞状NSCLC 非手术患者的临床资料,对连续 3 个月奥希替尼靶向维持治疗后的疼痛数字评分(NRS)、深静脉血栓量表(Caprini)、抑郁量表(PHQ-9)、老年 8 项筛查工具(G8)进行评估,并依据 G8 评分将患者分成衰弱组(n=197)和非衰弱组(n=41)。采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。根据数据类型,分别采用 t 检验、2检验或 Fisher 确切概率法检验进行组间比较。采用logistic 回归分析衰弱的影响因素。结果衰弱组高龄、Caprini 评分高危及以上、共病患者比例高于非衰弱组;合并静脉血栓栓塞(VTE)患者比例低于非衰弱组;抑郁评分、NRS 评分、胱抑素 C 水平高于非衰弱组;G8 评分低于非衰弱组,差异均有统计学意义(均 P0.05)。logistic 回归分析显示,年龄(OR=1.395,95%CI 1.1331.717)、抑郁(OR=1.525,95%CI 1.2901.803)、疼痛(OR=7.908,95%CI 2.30127.181)、共病(OR=5.490,95%CI 1.18125.522)、合并 VTE(OR=7.530,95%CI 1.02255.501)及胱抑素 C(OR=1.215,95%CI 1.0841.361)是老年不可手术期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者衰弱的危险因素。结论 EGFR突变阳性非鳞状不可手术期 NSCLC 老年患者衰弱率高,存在营养流失、疼痛、躯体活动和认知能力受损、负性情绪、共病等老年综合征及肾功能损伤,快速识别其影响因素并采取有效的康复治疗干预措施对患者有积极意义。【关键词】老年人;非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;老年综合评估;衰弱【中图分类号】R734.2 【文献标志码】A 【DOI】10.11915/j.issn.1671-5403.2024.01.009收稿日期:2023-03-28;接受日期:2023-05-23通信作者:杨卫华,E-mail:pander222 Characteristics of frailty status and its influencing factors in non-small cell lung cancer patientsYan Pei1,Zhang Juan2,Yang Weihua3,Yin Peng4,Wang Zhihai1(1Department of Pharmacy,3Department of Respiratory Diseases,Shanxi Province Cancer Hospital,Shanxi Hospital Affiliated to Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences,Cancer Hospital Affiliated to Shanxi Medical University,Taiyuan 030013,China;2First Department of Nephrology,Shanxi Hospital of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030012,China;4Department of Pharmacy,Shanxi Provincial Cardiovascular Hospital,Taiyuan 030024,China)【Abstract】ObjectiveTo assess the frailty status in elderly patients with non-operative stage epidermal growth factor receptor(EGFR)mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer(NSCLC)who were treated with sequential chemoradiotherapy followed by osimertinib treatment,and in those with stage NSCLC who were treated with stereotactic body radiotherapy(SBRT)combined with osimertinib,and analyze the influencing factors.Methods A retrospective analysis was conducted on 238 elderly patients with stage-EGFR mutation-positive non-squamous NSCLC admitted to the Shanxi Province Cancer Hospital from June 2020 to December 2021.After 3 continuous months of targeted osimertinib maintenance therapy,Numerical Rating Scale(NRS)score,Caprini risk assessment model for venous thromboembolism(Caprini)score,patient health questionnaire-9(PHQ-9)score,geriatric 8(G8)score were applied to these participants.According to their G8 score,they were divided into frail group(n=197)and non-frail group(n=41).SPSS statistics 19.0 was used to perform the statistical analysis.Students t test,Chi-square test,or Fisher exact test was employed for intergroup comparison depending on data type.And the related risk factors were identified by logistic regression analysis.ResultsThe frailty group had higher proportion of advanced age,risk of high Caprini score and above,comorbidity;lower proportion of venous thromboembolism(VTE);higher depression level,NRS score and serum cystatin C level,but lower G8 score when compared with the non-frail group(all P14 分为非衰弱),将患者分成衰弱组(197 例)和非衰弱组(41 例)。纳入标准:(1)年龄65 岁;(2)依据美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第 8 版肺癌临床分期系统,通过增强 CT 或胸部增强核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或纤维支气管镜或经皮肺叶穿刺取活检或抽胸水取脱落细胞经病理组织学检查,初次确诊为非鳞状NSCLC 期;(3)经免疫组织化学法检测 EGFR基因 19 号外显子缺失突变,21 号外显子 L858R 点突变;(4)只接受非手术治疗,期 NSCLC 一线方案序贯化放疗及维持至少 3 个月奥希替尼靶向治疗,期 NSCLC 靶向治疗方案同上,并依据个体情况及病灶数量、位置、大小联合进行常规分割或短期高剂量立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT),无论后期是否进行免疫治疗;(5)患者意识清楚,本人或家属能记录并叙述其自身精神心理状态、生活日常状况,自愿接受相关研究项目评估。排除标准:(1)合并或继发于其他恶性肿瘤;(2)既往有化疗史及禁忌证;(3)入院期间没有遵医嘱导致治疗中断;(4)治疗前已有 VTE 病史;(5)治疗后心肝肾功能严重异常或死亡;(6)随访中断致资料不94中华老年多器官疾病杂志 2024 年1 月28 日 第23 卷 第1 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly,Vol.23,No.1,Jan 28,2024完整无法完成评估;(7)患者因精神疾病无法准确完成评估。本研究获得山西省肿瘤医院伦理委员会批准(202211),研究对象均知情同意。1.2 方法1.2.1 治疗方案EGFR 突变阳性非鳞状不可手术期 NSCLC 治疗方案:患者进行序贯化放疗,先诱导化疗 2 周期。卡铂(齐鲁制药股份有限公司,H20020180)+培美曲塞(齐鲁制药股份有限公司,H20060672)静脉滴注,每个周期 21d。具体用法为卡铂:药时曲线下面积(area under the curve,AUC)=5mg/(mlmin),d1;培美曲塞:500 mg/m2,d1,共8001000mg。放疗方案为对原发病灶进行根治性适形调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT),总剂量 6066Gy,持续 67 周,共 3033 次,每日常规分割照射 1.82.0 Gy/次。完成后再进行2 周期化疗,方案同上。化放疗结束后口服甲磺酸奥希替尼(阿斯利康制药公司,HJ20170167,80mg/片)靶向维持治疗,每次80mg,1 次/d。期 NSCLC 治疗方案:靶向治疗方案同上,寡转移患者同步对局限性病灶进行根治性 SBRT,依据寡转移的位置、大小确定放疗方案;非寡转移患者同步进行个体化姑息放疗。1.2.2NRS 评分NRS 使用一条等分成 10 段的直线,0 到 10 分代表疼痛程度不同,由患者评估自身的疼痛。0 分表示无痛,10 分表示无法忍受的剧烈疼痛,分值越高,疼痛越剧烈。1.2.3 Caprini 量表 Caprini 量表是重要的评估患者发生 VTE 风险的模型,包括一般资料、VTE 病史、其他病史等 40 个风险因素,依据不同因素对发生VTE 影响的不同,给每个因素从 15 分赋值,总分12 分为低风险,34 分为中风险,59 分为高风险,9 分为极高风险。高风险及以上需联合药物预防和物理预防。1.2.4 PHQ-9 量表 PHQ-9 由9 个自评项目组成,每个项目按程度由轻到重分为“没有”“有几天”“一半以上时间”“几乎每天”,对应 0 3 分。总分越高,抑郁越严重,04 分代表没有抑郁,59 分代表可能有轻微抑郁,10 14 分代表可能有中度抑郁,1519 分代表可能有中重度抑郁,20 27 分代表可能有重度抑郁。1.2.5 G8 工具G8 能快速对老年癌症患者综合评估,反映其衰弱状态,可作为选择治疗方案及患者能否从中获益的依据。G8 由营养状态、体质量下降、躯体活动能力、精神心理状态、体质量指数、服用药物数量、对自我健康评估、年龄 8 个项目构成,每个项目有 24 个条目,每个条目对应 03 分,代表损伤由重到轻,总分 0 17 分,临界值为 14 分,得分14 分为功能受损,视为衰弱,分值越低,受损衰弱越严重,灵敏度为 85%,特异度为 65%。1.2.6 质量控制两名评估人员经培训熟悉问卷及评估工具,一人依纳入标准在患者靶向治疗 3 个月后对其或家属采取一问一答方式,另一人记录结果。另两名研究人员依据纳入名单查阅患者病历收集资料。本调查共完成 244 份问卷,6 份因回答不完整或病历中就本研究关注的内容记录不全被剔除,最终回收 238 份问卷,回收率为 97.5%。1.3 统计学处理 采用 SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数标准差(xs)表示,组间比较采用 t 检验。计数资料以例数(百分率)表示,组间比较采用2检验或 Fisher 确切概率法检验。采用 logistic 回归分析影响衰弱的危险因素。P0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1 两组患者基线资料比较 患者的年龄为(75.036.83)岁。衰弱组高龄、共病、Caprini 评分高危及以上患者比例高于非衰弱组;合并 VTE 患者比例低于非衰弱组;抑郁评分、NRS 评分、胱抑素 C 水平高于非衰弱组;G8 评分水平低于非衰弱组,差异均有统计学意义(均 P 75 years49(24.9)4(9.8)Gendern(%)1.6070.205 Male131(66.5)23(56.1)Female66(33.5)18(43.9)Diploman(%)2.5480.110 Junior school and below161(81.7)29(70.7)High school and above36(18.3)12(29.3)Comorbidityn(%)12.3250.001 067(34.0)26(63.4)1130(66.0)15(36.6)Caprinin(%)4.0310.045 5120(64.5)18(43.9)577(35.5)23(56.1)PHQ-9(points,xs)22.315.818.443.11-21.7640.001VTEn(%)68(34.5)22(53.7)5.2870.021Albumin(g/L,xs)40.835.6339.054.29-1.9070.058Creatinine(mol/L,xs)74.308.7972.767.76-1.0440.298Cystatin C(mg/L,xs)1.360.111.270.10-4.9570.001ALT(IU/L,xs)25.557.1424.124.90-1.5580.123AST(IU/L,xs)19.535.5318.344.62-1.2890.199NRS(points,xs)6.640.945.980.88-4.1560.001G8(points,xs)9.3350.23415.4510.10024.0240.001PHQ-9:patient health questionnaire 9;VTE:venous thromboembolism;ALT:alanine aminotransferase;AST:aspartate aminotransferase;NRS:numerical rating scale;G8:geriatric 8.表 2 两组合并慢性病情况比较Table 2 Comparison of complicated chronic diseases between two groupsn(%)GroupnHypertensionMyocardial infarctionCerebrovascular diseaseDiabetes mellitusChronic obstructive pulmonary diseaseHepatopathyOthersFrail19758(29.4)31(15.7)22(11.2)24(12.2)9(4.57)6(3.05)3(1.52)Non-frail4110(24.4)5(12.2)6(14.6)8(19.5)4(9.76)2(4.88)4(9.76)22.626P value0.1050.5270.0430.0050.0310.1940.155G8:geriatric 8;Fisher exact test.表 3 logistic 回归分析老年 NSCLC 患者衰弱的影响因素Table 3 logistic regression analysis on frailty in elderly NSCLC patientsFactor BSEWald 2OR95%CI P valueAge0.3330.1069.8181.3951.133-1.7170.002PHQ-90.4220.08524.4241.5251.290-1.8030.001NRS2.0680.63010.7767.9082.301-27.1810.001Comorbidity1.7030.7844.718 5.4901.181-25.5220.030VTE2.0191.0193.9247.5301.022-55.5010.048Cystain C0.1940.05811.1771.2151.084-1.3610.001NSCLC:non-small cell lung cancer;PHQ-9:patient health questionnaire 9;NRS:numerical rating scale;VTE:venous thromboembolism.3 讨 论 联合奥希替尼的治疗方案显著提高了局部晚期和转移性 EGFR 阳性非鳞状 NSCLC 患者的 PFS,但除此以外的既往研究多关注治疗相关毒副作用,如间质性肺炎、凝血功能紊乱、血栓栓塞等,较少研究治疗后的衰弱综合征,其实老年癌症患者衰弱发生率较高。NCCN 姑息治疗(V1.2021)指出晚期癌症患者在治疗中及以后存在快速进展的生理功能下降,包括肌少症、认知缺损和躯体活动能力严重降低、由疼痛、绝望、丧失社会身份等带来的精神、心理问题、共病导致多重药物治疗产生的肝肾功能损伤。NCCN 生存者(V1.2020)主张对癌症治疗后进行CGA 并尽早干预。NCCN 老年肿瘤学(V1.2020)推荐用 G8 工具对老年癌症患者进行 CGA。G8 评分是影响 70 岁及以上老年肺癌患者总生存期的危险因素2。Cavusoglu 等3研究显示 G8 对老年实体肿瘤患者衰弱和潜在肌少症的灵敏度达 93.33%,特15中华老年多器官疾病杂志 2024 年1 月28 日 第23 卷 第1 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly,Vol.23,No.1,Jan 28,2024异度达 86.89%,已广泛用于评估肺癌2、乳腺癌4老年患者生存状况。增龄伴随各种损伤累积影响老年人机体多个系统,导致应激性下降,促进衰弱发生。陈菲菲等5研究发现,年龄是老年肺癌患者衰弱的危险因素。本研究结果也显示年龄是老年 NSCLC 患者衰弱的危险因素,年龄每增加 1 岁,衰弱风险增加 1.395倍。Agemi 等2研究表明 80 岁及以上的老年肺癌患者衰弱比例显著高于 80 岁以下,针对高龄患者采取保护措施延缓衰弱尤为必要。抑郁是老年人发生认知障碍的危险因素6,也是本研究中老年 NSCLC 患者衰弱的危险因素,与既往关于化疗癌症患者衰弱的研究结果一致7。Oude Voshaar 等8研究中,患者较高的衰弱评分意味着更低的抑郁症缓解率。目前抑郁引发衰弱和二者互相影响的机制不明确,但二者存在共同的病理基础,如线粒体功能障碍、脑白质病变、慢性炎症等9。Rodrguez-Snchez 等10研究中,老年人衰弱风险随疼痛强度和发生频率增高而上升,重度疼痛患者衰弱风险是轻度疼痛的 2.39 倍,本研究中疼痛是老年 NSCLC 患者衰弱的危险因素,可能与患者长期服用阿片类镇痛药11、机体对疼痛敏感性增加、耐受力下降并处于炎症状态导致血浆中 C 反应蛋白、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)炎症因子升高12、血清皮质醇水平改变有关13。Chen 等14研究结果显示慢性疼痛是衰弱的危险因素。缓解疼痛对改善该群体衰弱状况意义重大,韩晓燕等15已在化疗中联合125I 放射性粒子植入达到该目标。Salako 等16研究中 26.9%的癌症患者合并至少 1 种慢性非传染疾病(高血压、糖尿病、消化性溃疡等),本研究中共病是老年 NSCLC 患者衰弱的危险因素。Woo 等17研究也显示共病和多重用药是导致老年患者衰弱的危险因素。亚太区老年衰弱管理临床实践指南18建议医师对 70 岁及以上、尤其共病导致多重用药的老年慢性病患者进行衰弱筛查、干预、管理,参考 2019 版 Beers 标准甄选治疗药物、优化治疗方案,使老年患者治疗收益最大化。老年 NSCLC 患者肾功能同时存在生理和病理性减退,既往有关其衰弱与肾功能下降关系的研究较少,对二者关系的研究集中于慢性肾脏病患者19。宋良晨等20研究中,老年男性慢性肾脏病患者肾小球滤过率 估 计 值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)45 ml/(min1.73m2)的患者衰弱率比 eGFR60ml/(min1.73m2)的患者增加1.02 倍,本研究中血清胱抑素 C 水平是老年 NSCLC患者衰弱的危险因素,也表明老年患者衰弱与肾功能下降关系密切。本研究中衰弱组合并 VTE 的患者比例明显高于非衰弱组,logistic 回归分析显示合并 VTE 是老年NSCLC 患者发生衰弱的危险因素。既往研究中靶向治疗是晚期肺癌并发 VTE 的危险因素21,衰弱老年癌症患者与非衰弱者相比,VTE 风险增加30%22,23,这可能与衰弱者多个生理系统机能储备降低有关22。Soysal 等24研究表明 VTE 风险增加也可能是由于衰弱者血管壁损伤,血小板计数、D-二聚体、IL-6 升高,纤维原蛋白降解产物增多。积极监测该群体外周血凝血功能、炎症因子水平,针对性服用抗凝药物预防 VTE 发生,可降低衰弱风险。国内对老年肺癌患者衰弱的研究较少,但衰弱是影响该群体生存期的重要因素。Dai 等25meta分析显示,衰弱是肺癌患者死亡率和治疗毒性的重要预测因子,癌症和衰弱应被等同重视,辨识并科学干预管理衰弱不仅能维持其各项生理功能,还减轻患者家庭支出,提高生存质量。本研究仍存在单中心、没有在整个治疗期持续评估的不足,今后研究应使用改进的专业量表或新的生物标志物评估衰弱。Garca-Snchez 等26研究已通过雌激素酮、芳香化酶活性指数等生物标志物联合衰弱量表分析影响绝经后乳腺癌患者衰弱的影响因素,为今后研究提出方向。【参考文献】1 周彩存,陈晓霞.老年肺癌治疗进展J.老年医学与保健,2008,14(4):202-204.DOI:1008-8296(2008)-03-0202-04.2 Agemi Y,Shimokawa T,Sasaki J,et al.Prospective evaluation of the G8 screening tool for prognostication of survival in elderly patients 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