基于CiteSpace的中...化疗后白细胞减少可视化分析_尹佳钰.pdf

浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期JOURNAL OF ZHEJIANG CHINESE MEDICAL UNIVERSITY VOL.47NO.2 Feb.2023临床研究基于 CiteSpace 的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析尹佳钰1吕欣妮1钱丽君1金梦洁1张振生1方志军1，21.南京中医药大学附属中西医结合医院南京2100282.江苏省中医药研究院摘要：目的探究中医药治疗化疗后白细胞减少的研究现状、热点及前沿趋势。方法检索2001年1月1日至2021年12月31日中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）中关于中医药治疗化疗后白细胞减少的相关文献，采用CiteSpace 5.8.R3软件绘制作者及机构的合作网络图谱，关键词共现、聚类、时间线及突现视图。结果共纳入442篇文献，存在张喜平、刘博及张颖3个合作紧密的作者群；机构间合作较少，但存在少数跨机构、跨地区之间的合作。热点关键词有临床疗效、升白汤、乳腺癌、环磷酰胺等，10个聚类可分为中医临床研究、中医辨证论治、机制研究、中药研究及用药规律4组。近20年来中医药辨证论治一直是临床研究的重点与热点，2013年后研究热点逐渐由单纯中药内服向中医特色治疗转变，2019年以来以环磷酰胺、组学等机制研究为主。结论中医药治疗化疗后白细胞减少的研究热点分为中医药辨证论治、中医特色技术治疗及高关联癌种研究三个方面；前沿趋势分为以环磷酰胺为代表的化疗药诱导致白细胞减少的免疫功能及多组学研究、中药用药规律及机制研究。中医药治疗化疗后白细胞减少领域发展前景良好，但关注度不足，研究有待深入，交流合作有待加强。关键词：化疗；白细胞减少；中医药；CiteSpace；可视化分析；科学知识图谱中图分类号：R552文献标志码：A文章编号：1005-5509（2023）02-0190-08DOI:10.16466/j.issn1005-5509.2023.02.015Visualization Analysis of Leukopenia after Chemotherapy in TCM Based on CiteSpace YIN Jiayu，LYU Xinni，QIAN Lijun，et alAffiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing(210028)，ChinaAbstract:ObjectiveTo explore the research status，hot spots and frontier trends of traditional Chinese medicine(TCM)treatment ofleukopenia after chemotherapy.MethodsThe literature related to the treatment of leukopenia after chemotherapy by TCM was retrievedfrom China National Knowledge Infrastructure(CNKI)from January 1，2001 to December 31，2021，CiteSpace 5.8.R3 software was usedto draw the collaborative network graph of authors and institutions，and keywords co-occurrence，clustering，time line and emergentview.ResultsA total of 442 papers were included，and there were three close collaboration groups：ZHANG Xiping，LIU Bo andZHANG Ying.There was less inter-agency cooperation，but there was a small number of cross-agency and cross-regional cooperation.The hot keywords were clinical efficacy，Shengbai Decoction，breast cancer，cyclophosphamide，etc.The 10 clusters could be dividedinto 4 groups：clinical research of TCM，syndrome differentiation and treatment of TCM，mechanism research，Chinese drug researchand medication rule.In recent 20 years，TCM syndrome differentiation and treatment had always been the focus and hotspot of clinicalresearch.Since 2013，the focus of research had gradually shifted from simple internal administration of TCM to treatment withcharacteristic technology of TCM.Since 2019，studies had focused on cyclophosphamide，omics and other mechanisms.ConclusionThe research focuses for treatment of leukopenia after chemotherapy are divided into three aspects：TCM syndrome differentiation andtreatment，TCM characteristic treatment and research on highly related cancer species.The frontier trends are divided intoimmunological function and multiomics research on leukopenia induced by chemotherapeutic drugs represented by cyclophosphamide，and study on the law and mechanism of TCM.The field of TCM treatment of leukopenia after chemotherapy has a good developmentprospect，but attention is not enough，research needs to be in-depth，and exchanges and cooperation need to be strengthened.Key words：chemotherapy；leukopenia；traditional Chinese medicine；CiteSpace；visualization analysis；scientific knowledge graph基金项目：江苏省重点研发（社会发展）计划（BE2021753）Fund project:Jiangsu Provincial Key Research and Development(Social Development)Project(BE2021753)通信作者：方志军，E-mail:190浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期2020年全球约有1 930万例新发和1 000万例死亡恶性肿瘤病例，其中我国发病数和死亡数分别为456.9万和300.3万1。化疗作为恶性肿瘤最重要的治疗手段之一，在抗肿瘤的同时也会抑制骨髓造血功能，尤其以白细胞减少为多见2。白细胞减少患者轻者表现为头晕、乏力、低热等，重者可能导致严重的感染甚至死亡3。目前，西医针对化疗后白细胞减少的治疗主要有两种：一种是给予重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimu-lating factor，rhG-CSF）治疗，另一种是使用利血生、鲨肝醇、维生素B4等口服升白药物，前者需多次用药，并可能引起骨痛、发热等不良反应4；后者作用缓慢，而且疗效不理想。白细胞减少属于中医学“虚劳”的范畴，中医药治疗不仅能较稳定升高白细胞，还能显著改善相关临床症状和中医症候5。因此，本研究对相关文献进行整理，提取核心信息，为后续研究提供理论参考6。CiteSpace是当下较为流行的可视化科研数据软件，可挖掘、识别某学科领域的热点前沿及主题演化趋势7。本研究运用CiteSpace软件对近20年发表在中国 知 网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）的中医药治疗化疗后白细胞减少的相关文献进行可视化分析，以期科学地呈现其发展现状和热点前沿，为该领域的深入研究提供新思路。1资料和方法1.1数据来源检索CNKI中收录的中文学术期刊，时间设置为2001年1月1日至2021年12月31日，选择高级检索，主题“白细胞减少+白细胞减少症”和主题“中医+中药+汤+方+丸+散+中西医结合”。1.2文献处理先将CNKI数据库检索出的所有文献导入NoteExpress 3.7.0软件进行去重处理，再进行标题及摘要阅读。1.2.1纳入标准与中医药治疗化疗后白细胞减少相关的期刊论文或学位论文。1.2.2排除标准（1）非恶性肿瘤化疗所致白细胞减少；（2）综述如研究进展、评述、治疗概况等；（3）会议、报纸、图书、专利、专家共识类文献；（4）信息不全或重复文献。文献筛选流程见图1。1.3数据分析纳入文献以Refworks格式导出，使用CiteSpace 5.8.R3软件对数据进行转换和分析，设置时间为2001年1月至2021年12月，Years Per Slice设置为1，Top N设置为50，剪切方式选取Pathfinder，分次勾选作者、机构、关键词三个节点类型，进行可视化知识图谱分析。2结果2.1年发文量分析CNKI数据库共检索到相关文献1 372篇，依据纳入和排除标准，最终纳入文献442篇，其中期刊论文396篇、学位论文46篇。对发表时间进行分析，结果显示中医药治疗化疗后白细胞减少相关文献的年发文量总体相对偏低，但整体呈上升趋势。大致可分为2个阶段：第一阶段为2001至2008年，年发文量较低平；第二阶段为2009至2021年，年发文量波动上升，并于2016年达最高发文量94篇。见图2。2.2作者合作网络图谱以作者为节点，生成作者合作网络知识图谱。该图谱由538个节点、513条连线组成，共现图谱密度（Density）为0.0036。发文量居前8位的作者为刘博、于佳宁、林海燕、张喜平、唐镔镔、孙金鹏、何向明、邹德宏，人均发文3篇，各位作者发文量图1文献筛选流程图尹佳钰，等：基于CiteSpace的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析191浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期较接近。发现3个合作关系紧密的团队，分别为张喜平团队、刘博团队及张颖团队。见图3。2.3机构合作网络图谱将机构的曾用名统一规范为现用名称，以机构为网络节点，绘制机构合作网络知识图谱。该图谱由461个节点、234条连线组成，共现图谱密度（Density）为0.0022，提示机构间合作较少。发文量排名前5的机构依次为：湖南中医药大学（4篇）、河北省沧州中西医结合医院（4篇）、湖南中医药大学第一附属医院（3篇）、浙江省立同德医院（3篇）、成都中医药大学附属医院（3篇）。除了中医药院校与其附属医院之间存在合作外，还有少数跨机构、跨地区之间的合作，如四川大学华西医院、重庆市中西医结合医院、十堰市人民医院，以及广东省中医院、甘肃省肿瘤医院、北京中医药大学东直门医院等。见图4。2.4关键词2.4.1关键词共现规范关键词并进行合并处理，如“化疗后”“化学疗法”“肿瘤化疗”“化学治疗”合并为“化疗”，“中药疗法”“中药治疗”合并为“中药”，“疗效”“临床观察”“疗效观察”合并为“临床疗效”等。以关键词为网络节点，得到关键词共现知识图谱。该图谱由291个节点、609条连线组成，共现图谱密度（Density）为0.0144。高中心性（0.10）的关键词为化疗、恶性肿瘤、临床疗效、中药、骨髓抑制、环磷酰胺，与主题词相关的关键词有化疗、恶性肿瘤、中药、中医、白细胞，结合图表分析余下热点关键词可知：（1）化疗后白细胞减少在西医学上属于化疗后骨髓抑制不良反应，中医学中属于“虚劳”范畴，中医辨证论治多以益气养血、健脾补肾为大法，代表方有八珍汤、升白汤、六君子汤等，代表中药有黄芪、鸡血藤、女贞子等，此外中医特色技术有穴位注射、艾灸、针药并用等，且多偏于临床研究，关注免疫功能及生活质量；（2）与化疗后白细胞减少高关联的癌种为乳腺癌和肺图22001至2021年中医药治疗化疗后白细胞减少文献发文趋势图图3研究作者合作知识图谱尹佳钰，等：基于CiteSpace的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析192浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期癌；（3）机制研究关注环磷酰胺、代谢组学。见图5。前20位关键词及其中心性见表1。2.4.2关键词聚类通过对数似然比（log-likelihoodratio，LLR）算法对关键词进行聚类，得到10个聚类标签。见图6。聚类模块（modularity Q，Q）值=0.62020.3，聚类平均轮廓（mean silhouette，S）值=0.87860.7，表明聚类结果可信。将10个聚类分为4组，分组及聚类标签信息见表2。2.4.3关键词时间线视图及突现图时间线视图将每一聚类按时间顺序排列，突现图用于分析一定时间内词频变化高的关键词，两者结合可判断该领域的研究热点及发展趋势。见图7、8。聚类#0、#1、#2几乎涵盖整个时间跨度，结合关键词突现可见，中医辨证论治一直是临床研究的重点与热点，近年来临床研究多遵循循证医学原则，采用严格的随机对照试验；2013至2019年食疗方、脐敷方、耳穴按压、艾灸等关键词相继出现，表明研究热点向中医特色治疗转变；2019至2021年，则以环磷酰胺、组学、氧化应激等机制研究为主。3讨论3.1中医药治疗化疗后白细胞减少的研究现状基于CNKI数据库，本研究提示中医药治疗化疗后白细胞减少领域的年发文量整体呈上升趋势，但总体关注度不高。作者发表论文的数量均不多，说明该领域缺乏进行深入研究的专家；三个联系紧密的团队中张喜平8-10团队侧重实验研究，对多种中药注射液及多种口服升白药物开展动物实验；刘博和张颖团队偏重临床研究，分别研究了足三里穴位注射11和生血宝合剂治疗化疗后白细胞减少的临床疗效12。从机构合作关系上来看，虽然各机构之间的联系较少，但已有学者和机构打破了学科与地域的局限，能更好地促进该领域的发展进步。图4研究机构合作知识图谱图5关键词共现知识图谱尹佳钰，等：基于CiteSpace的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析193浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期表1前20位关键词及其中心性关键词频次中心性化疗1990.67恶性肿瘤850.40临床疗效440.33中药330.23升白汤230.06穴位注射170.07乳腺癌160.09骨髓抑制120.16八珍汤110.08白细胞100.04中医100.03足三里80.00环磷酰胺80.12免疫功能80.04肺癌70.04艾灸70.02汤剂60.04益气养血60.06药物疗法50.01治疗组50.03图6关键词聚类图谱尹佳钰，等：基于CiteSpace的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析194浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期3.2中医药治疗化疗后白细胞减少的研究热点与前沿趋势通过分析高频关键词、聚类图、时间线视图及突现图可知，中医药辨证论治、中医特色治疗和高关联癌种研究为该领域的研究热点，以环磷酰胺为代表的化疗药诱导致白细胞减少的免疫功能和多组学研究、中药用药规律和机制研究正在成为该领域的前沿趋势。3.2.1研究热点近年来，中医学者将化疗后白细胞减少归咎于“药毒”13，其主要病机是脾肾亏虚、气血不足，与心、肝密切相关，可分为心脾两虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、肾精亏虚等证型，临床辨治上多从健脾补肾、益气养血、滋补肝肾、化瘀解毒等方面入手，代表方有八珍汤、当归补血汤、二至丸等，自拟方有升白汤、益血汤等14。也有学者认为白细胞减少并不全属于“虚证”，如赵伟鹏等15认为其病机为“湿热内藏，郁抑卫阳”，治应清热解毒、宣通卫气，配以三仁汤、藿朴夏苓汤、栀子豉汤、连苏饮等方剂；刘倩倩等16指出，“枢机不畅，阳气郁滞”是其发病过程中的一个重要因素，可从少阳、厥阴论治，选择小柴胡汤、四逆散、乌梅丸等。“辨证论治”是中医学几千年来的核心治则，基于“辨病-辨证-辨症”理论，从整体上调节患者体质，可为改善患者的生活质量提供新的益处17。其次，中医特色技术如艾灸、食疗等也逐渐引起学者的关注。雷火灸是遵循经络学说原理的灸法，闻表2关键词聚类标签分组聚类号规模S值标签研究方向#0450.846临床研究、疗效分析、生活质量、肺癌、大肠癌、白血病、八珍汤、正源方、艾灸、穴位注射、足三里中医临床研究#2340.902#7190.881#1440.789中医疗法、虚劳、健脾补肾、益气养血中医辨证论治#5210.915#6200.930环磷酰胺、小鼠、造血功能、免疫功能、细胞周期素机制研究#890.991#3290.903抗肿瘤药、中药疗法、黄芪、鸡血藤、枸杞子、女贞子、山茱萸中药研究及用药规律#4220.897#970.972图7关键词聚类时间线图谱尹佳钰，等：基于CiteSpace的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析195浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期图8关键词突现图谱尹佳钰，等：基于CiteSpace的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析朋浩等18研究显示，雷火灸作为中、晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）化疗后白细胞减少症的辅助治疗，能够提高临床疗效、升高白细胞水平，还能够减轻中医证候，而且安全性较高。杨淑艳等19研究发现，二仙升白汤联合黄芪鳝鱼汤能促进化疗患者体内白细胞数量的恢复，还能稳定自然杀伤（nature killer，NK）细胞和T细胞免疫功能。传统的中医特色治疗与使用药物比较，具有疗效稳定、不良反应少等优点，患者接受度高，有非常广阔的应用前景，临床上应多加研究推广，惠及患者20。此外，与化疗后白细胞减少高关联的癌种有乳腺癌和肺癌，近年来相关研究内容以艾灸治疗为主21-22。乳腺癌辅助化疗常用的AC-T方案（表柔比星、环磷酰胺、序贯多西他赛）是造成中性粒细胞减少症的高风险化疗方案23；而对于不可手术的晚期NSCLC患者，在接受了长春瑞滨联合顺铂化疗后，其白细胞减少的发生率高达80.88%24。艾灸作为中医特色技术的一种，不仅能活化人体内的各种酶，还能持续增加中性粒细胞和淋巴细胞的数量，近年来已被广泛应用于临床25。叶强26研究发现，艾灸“足三里”能调控Notch信号通路上的转录因子CBF1/无毛抑制基因/长寿保障基因-1（transcriptional factor CBF1/suppressorof hairless/longevity-assurance gene-1，CSL）、Notch信号配体1（Jagged1）和Notch信号受体1（Notch1）因子水平，以起到升高白细胞数量及增强免疫功能的作用。更有学者提出，今后应针对化疗后白细胞减少，制定专门的灸法治疗方案，探索其最佳的干预时机以达到未病防病的效果27。3.2.2前沿趋势环磷酰胺是构建白细胞减少动物模型中最常用的药物之一28，当前，相关研究主要集中在环磷酰胺致白细胞减少的相关免疫功能研究及多组学研究方面。魏琳等29研究芪归补血颗粒对环磷酰胺致小鼠免疫功能降低的影响，发现其能促进干扰素-（interferon-，IFN-）分泌，抑制肿瘤坏死因子-（tumour necrosis factor，TNF-）分泌，中高剂量治疗后小鼠脾脏及胸腺指数明显升高，从而起到免疫调节作用。此外，越来越多的研究者借助多组学技术来探索中药的生物学机制和分子机制。转录组学技术通过研究mRNA在特定细胞系或特定组织状态的表达，从而间接了解基因组的不同状态特征，以揭示多基因疾病的发生机制，并对药物干预治疗提供帮助3020。田赛赛3033-34采用转录组学结合网络药理学技术，在基因层面上对芪精升白颗粒进行机制研究，发现其能够促使Cd3d和 肿 瘤 坏 死 因 子 超 家 族 成 员13B（tumor196浙江中医药大学学报2023年2月第47卷第2期尹佳钰，等：基于CiteSpace的中医药治疗化疗后白细胞减少可视化分析necrosis factor superfamily member 13B，TNFSF13B）表达上调，并显著升高小鼠骨髓细胞内整合素M（integrin subunit alpha M，Itgam）和E26转录因子1（E26 tansformation specific 1，Ets1）基因的表达，从而促进小鼠的骨髓造血干细胞增殖、淋巴细胞分化以及转化生长因子的产生。代谢组学能够从整体水平上反映体内小分子的代谢变化，在研究多成分多靶点的复合机制方面有着明显优势3137。何小燕3144应用1H核磁共振（1H-nuclear magnetic resonance，1HNMR）代谢组研究了驴胶补血颗粒对小鼠白细胞减少症的影响，发现其可以显著提高异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的含量，从而促进白细胞增殖，增强免疫力。未来将更积极地从分子微观层面进行探索，使患者获得精准个体化治疗和良好的预后32。唐镔镔等33对中药复方治疗恶性肿瘤放化疗后白细胞减少症进行了用药规律研究，发现高频中药有黄芪、鸡血藤、女贞子、枸杞子等，其中黄芪-鸡血藤为三大常用药对之一。以上中药治疗化疗后白细胞减少的作用，可能与其均具有良好的抗肿瘤、免疫调节及造血系统调节功效相关。林飞等34通过网络药理学探索黄芪-鸡血藤治疗白细胞减少症的分子机制，得出黄芪、鸡血藤中槲皮素（quercetin）、（+）-儿茶素（+）-catechin等主要成分能直接或间接作用于磷酸肌醇3激酶的p110催化亚基（p110 catalytic sub-unit of phosphoinositol 3 kinase，PIK3CA）、TNF-、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等靶点和通路，从而调控激活机体内造血功能，提升白细胞数量。女贞子超临界萃取物能刺激IL-2及IFN-分泌，促进淋巴细胞增殖，提高CD4+CD8-细胞的比例，增强免疫35。枸杞子多糖能激活小鼠T淋巴细胞及B淋巴细胞，从而起到免疫调节功能，同时还具有直接拮抗环磷酰胺所致的白细胞减少的作用36。因此，希望能有更多学者投入对单味药或中药单体的药效及机制研究，进而创新优化方药、简化处方。综上所述，中医药治疗化疗后白细胞减少的研究呈上升趋势，各研究团队和机构间需加强合作整合资源，临床研究方面，重视辨证论治和中医特色技术的应用，同时关注高发病癌种；实验研究方面，化疗药物致白细胞减少的免疫功能及多组学研究、中药机制研究可能成为未来的研究方向。此外，本研究仅纳入了CNKI数据库2001至2021年的文献，可能存在文献漏检和偏倚，导致可视化结果有一定偏差，期望今后能扩大研究对象的范围，以更准确全面地掌握该领域的研究现状和发展趋势。参考文献：1SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.GlobalCancer Statistics 2020：GLOBOCAN estimates of inci-dence and mortality worldwide for 36 cancers in 185countriesJ.CA Cancer J Clin，2021，71(3):209-249.2胡艳萍.恶性肿瘤药物治疗毒副反应及处理M.北京：人民卫生出版社，2016.3陈志国，郑秋慧.化疗后骨髓抑制中西医研究现状J.世界最新医学信息文摘，2018，86（18）：27-28.4ZHAO C L，ZHANG G P，XIAO Z Z，et al.Recombi-nant human granulocyte colony-stimulating factor promotespreinvasive and invasive estrogen receptor-positive tumordevelopment in MMTV-erbB2 miceJ.J Breast 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