基于内皮细胞Ang_Tie2轴抗炎作用探讨化疗性静脉炎发病机制.pdf

CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 202318 2023年9月第13卷第18期综 述 基金项目 国家自然科学基金（81973672）；山西省卫生健康委员会“四个一批”科技兴医创新计划（2020SYS06）。山西省中医药研究院 2020 级中西医结合基础在读硕士研究生通讯作者基于内皮细胞Ang/Tie2轴抗炎作用探讨化疗性静脉炎发病机制王淑敏冯玛莉吉海杰山西省中医药研究院，山西太原030012 摘要 化疗性静脉炎一般是指静脉内长期输入浓度较高、刺激性较强的药物，导致血管内皮及周围组织存在炎性细胞浸润的一种常见并发症。受损的血管内皮细胞和炎性细胞均可产生多种炎性因子，从而激活炎症相关的信号通路，介导炎症的发展。与此相反，有一类保护性细胞因子或其他蛋白可抑制炎症的发生发展，维持血管的稳定状态，例如酪氨酸蛋白激酶-2（Tie2）。Tie2 是血管生成素家族蛋白（Ang）的受体，其介导的 Ang/Tie2 轴调节出生后的血管生成、血管重塑、血管通透性和炎症，以维持血管的稳态。本文描述了Ang/Tie2 信号传导的生物学功能，总结了 Ang/Tie2 信号传导对血管内皮细胞的调节作用，以此来探讨 Ang/Tie2 轴在化疗性静脉炎中的抗炎机制。关键词 化疗性静脉炎；内皮细胞；血管生成素 1；血管生成素 2；酪氨酸蛋白激酶-2 中图分类号 R363.2+1 文献标识码 A 文章编号 2095-0616（2023）18-0018-05DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2023.18.04Exploration of the pathogenesis of chemotherapeutic phlebitis based on the anti-inflammatory effect of the Ang/Tie2 axis of endothelial cellsWANGShuminFENGMaliJIHaijieInstitute of Traditional Chinese Medicine of Shanxi Province,Shanxi,Taiyuan 030012,ChinaAbstract Chemotherapeutic phlebitis generally refers to a common complication of long-term infusion of drugs with high concentration and strong stimulation into the vein,leading to inflammatory cell infiltration in the vascular endothelium and surrounding tissues.Damaged endothelial cells and inflammatory cells can produce various inflammatory factors,thereby activating inflammation-related signaling pathways and mediating the development of inflammation.On the contrary,there is a type of protective cytokines or other proteins that can inhibit the occurrence and development of inflammation,maintaining the stable state of blood vessels,such as the tyrosine-protein kinase receptor(Tie2).Tie2 is the receptor of angiopoietins(Ang),which mediates the Ang/Tie2 axis to regulate postnatal angiogenesis,vascular remodeling,vascular permeability and inflammation to maintain vascular homeostasis.This review describes the biological functions of Ang/Tie2 signal transduction and summarizes the regulatory effect of Ang Tie2 signal transduction on vascular endothelial cells,in order to explore the anti-inflammatory mechanism of Ang Tie2 axis in chemotherapeutic phlebitis.Key words Chemotherapeutic phlebitis;Endothelial cells;Angiopoietin 1;Angiopoietin 2;Tyrosine-protein kinase receptor-2化疗性静脉炎发生机制主要是指强刺激性药液进入静脉后刺激血管壁，使血管内皮细胞（endothelial cells，ECs）脱水、缺氧、充血、坏死，临床表现为局部组织发生的片状红斑、疼痛、红肿、硬化，甚至静脉条索状，严重者可见静脉栓塞、组织坏死。美国静脉输液护理学会将静脉炎分为五个等级，其中最严重的标准为输液部位疼痛伴有发红或水肿，可触摸的条索状物长度 2.5 cm，并有脓液流出1，这些炎症体征都是由 ECs 通过局部血管屏障功能变化介导的。CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 202319 2023年9月第13卷第18期综 述ECs 排列在所有血管的内部，形成一个静态的单层细胞，一旦静态消失就会导致内膜层发生炎症改变。有研究发现通过调节 ECs 的控制途径可以使 ECs 在静态和激活状态之间自由切换，这个控制途径就是血管生成素（angiopoietins，Ang）/酪氨酸蛋 白 激 酶-2（tyrosine-protein kinase receptor-2，Tie2）轴，在生理状态下，Tie2 维持 ECs 处于相对静止状态，其特征是动态屏障功能和抗白细胞黏附功能。在炎症状态下，ECs 被激活并表达黏附分子，这些黏附分子可引导白细胞移动到炎症部位，被激活的 ECs 分泌 Ang-2，通过与 Ang-1 竞争 Tie2 受体，诱导 ECs 失稳，导致血管通透性增加2。因此本文描述了 Ang/Tie2 信号传导的生物学功能，包括Ang-1、Ang-2 和 Tie2 受体的结构信息，生化和生物学作用，总结了 Ang/Tie2 信号传导对 ECs 的调节作用，以此来探讨 Ang/Tie2 轴在化疗性静脉炎中的抗炎机制。1Ang-1、Ang-2/Tie2信号通路的生物学功能1.1Tie2受体的结构及生理作用Tie2 受体具有独特的用于与配体结合的细胞外结构域，由免疫球蛋白、表皮生长因子样结构域和三个纤维粘连蛋白（Fn1、Fn2、Fn3）组成。膜近端 Fn3可与 Ang-1 结合诱导 Tie2 二聚化和激活，Fn3 结构域的突变会导致 Ang-1 诱导的 Tie2 磷酸化降低3。Ang-1 和 Tie2 结合形成二聚体后，Tie2 受体可发生自磷酸化激活，将信号传递给通路下游分子，参与ECs 增殖过程。被激活的 Tie2 可增加 ECs 的存活率、细胞连接的黏附性和稳定性，从而使血管系统稳定。Tie2 主要在 ECs、周细胞和被称为 TEMs 的单核细胞亚群中存在特异性表达，最近研究表明 Tie2 在小脑和海马分化的神经元中也存在表达4。当 Tie2 均匀表达于胚胎时期血管内皮细胞时，缺乏 Tie2 的转基因小鼠具有较早的致死表型，小鼠均死于子宫内，其内皮完整性存在缺陷。其中最突出的缺陷包括心脏的内皮层无法正常发育，相反不缺乏 Tie2 的转基因小鼠血管结构正确。最新研究表明在一种以成熟微血管内皮为靶点的诱导性Tie2 敲除小鼠模型中，肾、肺、心脏、主动脉和肝脏随着 Tie2 敲除，所有研究器官的小动脉、肾小球和肺毛细血管中 Tie2 mRNA 和蛋白表达的特异性、器官依赖性降低5。除此之外 Tie2 突变可引起皮肤和内部静脉畸形，只是畸形病变的程度和并发症方面有所不同。1.2Ang-1/Tie2的结构及生理作用Ang-1 由周细胞和血管平滑肌细胞分泌，含有3 个结构域，其中 N 末端结构域有助于形成 Tie2激活所必需的低聚物；卷曲螺旋结构域可以使血管生成素单体二聚化；C 末端的纤维蛋白原样结构域可以与 Tie2 结合6。Ang-1 作为一种间充质细胞表达的旁分泌 Tie2 激动剂，可在 ECs-ECs 连接处和 ECs 与细胞外基质连接处诱导 Tie 簇形成，共同作用促进 ECs 完整性，有利于血管形成、成熟和稳定7。Ang-1 在生理性血管重塑过程中具有血管生成活性，参与胚胎血管的发育和生成阶段，血管缺损是 Ang-1 敲除小鼠胚胎致死的主要原因，但也有研究表明胚胎期 13.5 d 敲除小鼠 Ang-1 不会导致任何明显的异常表型，然而当与损伤或微血管应激相结合时，Ang-1 缺乏会导致严重的器官损伤，加速血管生成和纤维化。换言之，它在静态血管中是可有可无的，但在血管损伤后具有强大的调节血管反应能力，通过影响对细胞内信号、细胞骨架和相关分子来限制 ECs 连接处形成间隙的数量和大小，从而增强 ECs 紧密连接，抑制炎性细胞因子和生长因子诱导的血管渗漏。1.3Ang-2/Tie2的结构及生理作用Ang-2 有一个分泌信号肽，一个 NH2末端的卷曲螺旋结构域，和一个 COOH 末端的纤维蛋白原样结构域。Ang-2 与 Ang-1 有 60%的同源性，储存于 ECs 特有的 Weibel Palade 小体中，炎症等因素可促使其快速释放。在 ECs 中 Ang-2 为无信号传导功能的 Tie2 配体，通常不引起 Tie2受体的磷酸化，而是竞争性地阻断 Ang-1 的效应，破坏 Ang-1 信号建立的血管保护系统，并促进病理性血管生成。对于 Ang-2 缺陷小鼠血管系统只有轻微异常，功能上未受影响。与之相反，Ang-2 过度表达的转基因小鼠具有胚胎致死表型。在脓毒血症模型中 Ang-2 抗体封闭、基因敲除或 RNA 沉默后，血管渗漏减少，器官功能有所改善，存活率也相应提高8。Ang-2 诱导的人真皮淋巴管内皮细胞迁移独立于 Tie 受体，但依赖于 1 整合素拉长基质黏附和肌动蛋白应力纤维，调节 ECs-ECs 连接处的钙粘蛋白来促进血管通透性和不稳定性9。Ang-2 的 作 用 依 赖 于 血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF），在缺乏VEGF 的情况下，Ang-2 具有血管失稳作用，并诱导微血管退化。相反，在存在 VEGF 的情况下，基质金属蛋白酶表达增加，Ang-2 通过 ECs 增殖等方式促进新生血管形成。在主动脉环试验与乳腺CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 202320 2023年9月第13卷第18期综 述癌脑转移模型均证实 VEGF 和血管生成素-2 的联合诱导血管生成，减少血管分支，缩短内皮伤口闭合时间10。同样在发育中的视网膜和缺血视网膜模型中 Ang-2 和 VEGF-A 共同表达，促进新生血管形成11。除此之外，Ang-2 的激动和拮抗活性之间的转换由炎症信号调节，而 Tie1 在此起重要作用。在非炎症条件下 Tie1 被激活以触发 Ang-2作为激动剂促进 Tie2 磷酸化；而在炎症中，Tie1外结构域被迅速切割导致 Ang-2 激动剂活性和血管稳定性丧失。1.4Ang/Tie2体系中信号间相互作用在生理条件下，Ang-1 快速自动磷酸化 ECs 中的 Tie2 受体，但不直接促进 ECs 的生长，而 Ang-2主要抑制 Ang-1 诱导的 Tie2 磷酸化12。Ang-2 仅由叉头盒蛋白 O1（forkhead box protein O1，FoxO1）调节，FoxO1 是调节细胞生长、发育和代谢的转录因子，主要在 ECs 中表达，是血管生成的负调节因子，抑制 ECs 迁移和血管形成13。Ang-1 通过激活丝氨酸激酶（protein kinase B，Akt）抑制 FoxO1，使其磷酸化，导致 Ang-2 表达降低。磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制可阻断Akt 激活，抑制 FoxO1 磷酸化，导致 Ang-2 mRNA水平显著升高14。所以 PI3K/Akt 信号转导通路是Ang-1 诱导 ECs 存活的关键因素，Ang-1 以 PI3K依赖的方式诱导 Akt 的磷酸化，从而显示 Ang-1 诱导的抗凋亡作用，促进非渗漏性静脉重塑15。与此相反，Tie2 和 PI3K 突变可以使 Tie2-Akt 激活，导致实验小鼠模型和患者的静脉畸形。除此之外，Tie1 的缺失也可降低 Tie2 磷酸化和下游 Akt 激活，增加了 FoxO1 核定位和转录激活，并阻止 Ang-1 诱导的血管重塑。2Ang/Tie2轴调节内皮细胞抗炎作用ECs 作为一个动态结构，在体内的生理作用是保护运输物、控制血管通透性和调节血管张力。当强刺激性药液进入静脉后刺激血管壁，导致 ECs 存在炎性细胞 如肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）浸润，这些外源性刺激可通过激活 ECs 诱导黏附分子的表达，使 ECs 变得渗漏和发炎，天然免疫细胞和体液效应分子因此进入感染部位。当 ECs 暴露于 TNF-等炎性细胞因子时，Ang-2 的作用是削弱细胞间的连接，使炎性黏附分子在细胞表面表达，白细胞流出血管进入组织；而Ang-1 作为抗炎剂发挥血管封闭作用，增强 ECs 间连接，降低 ECs 高通透性从而阻断血浆渗漏，减轻细胞炎症，抑制细胞凋亡（图 1）。图 1 Ang-1/Tie2 轴对内皮细胞调节过程及方式2.1Ang-1/Tie2降低内皮细胞高通透性Ang-1 是一种生长因子，具有促进血管完整性和阻断血浆渗漏的潜力。在 Ang-1 刺激下，相邻ECs 之间的缝隙减少，形成一个紧密的屏障，抵抗多种配体的泄漏并防止 ECs 受损。在脂多糖诱导的内毒素休克小鼠中检测到过量的 Ang-1 可预防血管渗漏和细胞炎症，Ang-1 过度表达可以抵抗炎症因子引起的渗漏，在糖尿病大鼠中也检测到 Ang-1可上调皮下基质细胞间连接蛋白的表达，抑制TNF-刺激的白细胞迁移，增强血管内皮屏障功能16。对屏障防御炎症应激源更为关键的是黏附连接蛋白VE 钙粘蛋白，通过肌动蛋白细胞骨架的动态重组增强血管屏障功能17。Ang-1 刺激有利于 VE 钙粘蛋白的结合积累，具体而言，Ang-1激活 Tie2 诱导屏障防御是通过信号转导肌动蛋白细胞骨架的重组和内皮间连接处 VE 钙粘蛋白的积累来实现的。Ang-1/Tie2 信号通过 ECs 形状和细胞间连接的保守下游调节器 PI3K 和 Akt向内皮肌动蛋白细胞骨架调节器发出信号，除了通过支架蛋白 IQGAP1 使得 Rac1 被激活外，还抑制 RhoA 来降低血管通透性，诱导 F-actin 骨架蛋白形成。被 Ang-1 磷酸化的 RhoGAP 是 Rac1的激活和 RhoA 的抑制所必需的调节蛋白，失去这种双重作用的任何一部分都会消除 Ang-1 诱导细胞骨架形成和抗渗透作用。除此之外 Ang-1/Tie2可通过核因子（nuclear factor，NF）-B 调节细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达发挥抗炎作用，最新研究证实 Ang-1/Tie2 可抑制新冠肺炎患者血浆诱导的内皮细胞血栓性炎症变化，对新冠肺炎血栓前内皮功能具有保护作用18。这表明Ang-1 对增强 ECs 间连接、维持血管壁完整性，降低 ECs 高通透性是必要的。CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 202321 2023年9月第13卷第18期综 述2.2Ang-1/Tie2抗血管内皮细胞凋亡Ang-1 作为血管发育的重要调节因子，与其受体Tie2 结合保护 ECs 免受凋亡。研究表明 Ang-1/Tie2抑制体外脐静脉 ECs 的凋亡是通过上调 PI3K/Akt 信号转导通路来达到稳定血管状态，发挥抗血管炎症的作用19。Akt 失活将会逆转 Ang-1 诱导的 ECs 抗凋亡作用，因此 Ang-1 诱导的 PI3k激酶激活和 Akt 磷酸化可能是 Ang-1 抗 ECs 凋亡作用的关键步骤。PI3K/Akt 信号通路是重要的细胞存活机制，通过激活其下游通路使 Akt 磷酸化为 p-Akt 以此调控其下游靶蛋白胱天蛋白酶-3（Caspase-3）、B 细 胞 淋 巴 瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）与 Bcl-2 相关 X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）等，从而调节 ECs 的凋亡、增殖、迁移作用20。2.3Ang-2/Tie2增强内皮细胞促炎基因的表达Ang-2 具有较强的血管生成作用，对内皮细胞具有高度特异性，是血管生成的关键角色，通过控制 ECs 对炎性细胞因子的反应，调节炎性细胞因子从滚动到牢固黏附的转变。Ang-2 缺乏并不影响白细胞黏附，而是与白细胞迁移有关21。Ang-2 缺陷小鼠不能诱导快速炎症反应，也不能诱导黏附分子表达，而是增强了 TNF-对炎症基因转录的诱导作用。当 ECs 暴露于炎性细胞因子时，Weibel Palade 小体释放预先形成的 Ang-2 蛋白竞争性地阻断 Ang-1/Tie2 的效应22，Tie2 信号的下降使FoxO1 重新定位到细胞核并转录 Ang-2，发炎的ECs合成更多的Ang-2蛋白，进一步促进Tie2抑制，同时 FoxO1 转录激活导致紧密连接蛋白 claudin-5表达降低，连接稳定性降低。除 Tie2 外，VE 钙粘蛋白也可调节 PI3K/Akt 活性和 FoxO1 的下游效应调节 Ang-2 表达。研究表明在小鼠心肌梗死急性期模型中，内皮源性 Ang-2 拮抗 Ang-1/Tie2 信号，这与血管渗漏、周细胞分离、黏附分子表达增加，梗死边缘区域中性粒细胞浸润密切相关；在心肌梗死后的慢性重塑阶段，ECs 和巨噬细胞衍生的 Ang-2 通过整合素51 信号持续促进异常血管重塑和促炎性巨噬细胞极化，加重心脏炎症和缺氧23。3总结与展望化疗性静脉炎主要是由于刺激性药物对 ECs的刺激而引起血管壁炎症，产生 ECs 破坏，血管扩张瘀血、间质水肿、炎细胞浸润、表皮角化等一系列症状。当 ECs 暴露于炎性细胞因子时，Ang-2 的反应是削弱细胞间的连接，导致 ECs 激活，促进血管活化、血管炎症、微血管渗漏。有研究表明在脓毒症小鼠模型中使用抗 Ang-2 抗体时，可以增强内皮糖萼、减少细胞因子、防止血管渗漏、减轻器官损伤使得存活率提高24。相反 Ang-1 作为抗炎剂发挥血管封闭作用，促进内皮细胞存活、血管生长和稳定，抑制炎症发生发展。有研究表明用 Ang-1预处理新生小鼠可以减弱脓毒症诱导的肺部炎症，减少炎症因子和黏附分子表达、降低毛细血管通透性，通过保护内皮屏障功能改善器官功能障碍、延长生存时间25。由此可知 Ang-1/2 与 Tie2 协同维持 ECs 稳态，所以提出假说 Ang-1/Ang-2 的失调是化疗性静脉炎的基础，静脉内膜受药物刺激快速释放 Ang-2，其拮抗 Ang-1 与 Tie2 结合阻断生理性Ang-1/Tie2 轴介导的下游级联反应影响 ECs 黏附分子、细胞间紧密连接蛋白的表达及血管活性因子的合成与分泌，诱导 ECs 功能障碍发生红肿热痛。由此推断化疗性静脉炎与 Ang/Tie2 信号传导的关系具有潜在的研究价值，可以为临床用药提供理论基础。参考文献 1 Gorski LA，Hadaway L，Hagle ME，et al.Infusion therapy standards of paracticJ.J Infus Nurs，2021，44（suppl 1）：S1-S224.2 Jongman RM，Zwiers PJ，van de Sluis B，et al.Partial deletion of Tie2 affects microvascular endothelial responses to critical illness in a vascular bed and organ-specific 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