基于两样本孟德尔随机化研究探究ω-3脂肪酸与年龄相关性黄斑变性之间的因果关系.pdf

老年医学与保健 年第 卷第 期 ，基于两样本孟德尔随机化研究探究 脂肪酸与年龄相关性黄斑变性之间的因果关系朱露，蒋洪湖，朱静吟复旦大学附属华东医院眼科，上海 通信作者：朱静吟，电子信箱：摘要 目的通过两样本孟德尔随机化研究（）评估 脂肪酸与年龄相关性黄斑变性（）之间的关联。方法 基于全基因关联研究数据，以 为暴露因素，及干性 为结局，通过 评估 对 的因果效应。结果 的逆方差加权法分析结果显示，水平与 风险降低相关（，：，）；水平与干性 风险降低相关（，：，），且结果无异质性和多效性。结论 在两样本 假设下，对 可能具有保护作用。关键词 年龄相关性黄斑变性；脂肪酸；孟德尔随机化研究；因果关系 ，：，：（）（），（，：，）（，：，），；年龄相关性黄斑变性（，）是老年人视力障碍和视力丧失的主要原因。据统计，当前我国 岁及以上人群 的患病率为 。随着我国人口老龄化程度加剧，的患者数也在持续上升。临床上常根据是否有新生血管将 分为干性 和湿性。目前，靶向血管内皮生长因子（，）治疗湿性 已取得重大突破，但对视力丧失的晚期 患者暂无有效的防治手段。脂肪酸是生命活动所必需的多不饱和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（，）和 二 十 二 碳 六 烯 酸（，）等。由于人体内 的转化能力十分有限，因此经由饮食摄入丰富的 和（如鱼类和海产品）是获得足够 脂肪酸的重要途径。研究显示，饮食中富含与较低风险的 相关。然而，年龄相关性眼病研究（，）和营养性 治疗（，）发现，补充 并不能防止 进展。孟德尔随机化研究（，）利用与暴露因素强相关的遗传变异作为工具变量，评估暴露因素与结局之间的关系。虽然 会对 的发生发展产生影响，但是各项研究结果间存在很大的异质性。因此本研究采用两样本 设计，将 相关的遗传变异作为工具变量，通过 来研究 与 是否存在关联，以期为防治 发生发展提供循证依据。老年医学与保健 年第 卷第 期 ，资料与方法一般资料本研究设定 为暴露因素，以 和干性 为结局，使用两样本 评估 与 的因果效应。其中，数据来自 全基因关联研究（，）数据库（：）。包括 例欧洲个体，单核苷酸多态性（，）数量为 个。数据来自 研究（：）。截至 年该数据包括 例 病例和 例对照，数量为 个，人群年龄中位数为 岁（其中男性 岁，女性 岁）。干性 数据（：）包括 例干性 病例和 例对照，数量为 个，人群年龄中位数为岁（其中男性 岁，女性 岁）。见表。工具变量 筛选从 的 数据库中筛选出 的。设置连锁不平衡参数（，区域宽度 ），确保选定的 之间相互独立。从 的 数据库中提取与 密切相关的，将 组 数据集合并，同时移除与 直接相关（）的，去除存在回文变异的。回文变异定义为相同的等位基因出现在正链和负链。本研究通过 计算统计强度，避免出现弱工具偏倚，定义为无弱工具偏倚，去除 的。两样本 分析 因果效应的主要估计方法为逆方差加权法（，），在无异质性和水平多效性存在的情况下，这种方法可以提供最准确的分析结果。水平多效性定义为 通过与暴露无关的途径影响结局。异质性定义为 之间的差异。此外，本研究还使用了 回归和加权中位值（，）作为 结果的补充证据。当水平多效性和异质性存在的情况下，这 种方法可以提供相对准确的估计，本研究中更关注其方向和效应大小。敏感性分析 使用敏感性分析评估潜在的异质性和水平多效性是否对结果有显著影响。检验评估 之间的差异，差异越小提示异质性越小，表示具有异质性。通过 回归中 的截距评估潜在的水平多效性，若截距与 相隔较远，则存在水平多效性，反之则无，表示存在水平多效性。通过 多效性残差和离群值（，）检验中的全局测试检测 中水平多效性和异常值的存在（）。留一法逐一剔除，并计算其余 的合并效应，以此评估每 个 对结局的效应。统计学分析 所有统计学分析均在 版本 中进行，比值比（，）和 置信区间（，）用以估计由暴露存在引起的相对风险。认为差异有统计学意义。结果工具变量共有 个 纳入本研究，所有 与 密切相关（），统计量均，提示 个 均为有效工具变量，而由弱工具变量所造成的偏倚不会对 分析的因果推断产生影响。两样本 分析结局为 的两样本 分析，结果显示遗传预测的 水平与 风险降低相关（，：，）。结局为干性 的两样本 分析，结果显示遗传预测的 水平与干性 风险降低相关（，：，）。回归和 结果显示 ，提示因果效应方向一致。见表。敏感性分析 检验结果显示，之间无异质性（，干性）。漏斗图显示纳入的 基本对称，提示因果关联受到潜在偏倚的影响较小。回归的截距显示不存在表 两样本 研究中 数据库项目 数据库中的 样本量（例）年龄（岁）族群 数量（个）脂肪酸 欧洲 （干性或湿性）病例：对照：欧洲 干性（包括地图样萎缩）病例：对照：欧洲 老年医学与保健 年第 卷第 期 ，表 与 风险之间的关联结局 数量（个）回归 干性 回归 水平多效性（，干性 ），说明 只能通过 影响。检验未检测到异常的，且不存在水平多效性（，干性）。逐个剔除 后 分析结果与全部 的分析结果相似，提示不存在对因果效应影响较大的。见表。表 与 风险之间关联的敏感性分析结局（）截距（）（）（）干性 讨论 本次研究结果显示，水平与 风险降低相关（，：，）；水平与干性 风险降低相关（，：，）。与传统的观察性研究和随机对照试验相比，是一种兼具灵活性和稳健性的统计方法，通过使用遗传变异作为工具变量，从而减少观察性研究中的混杂、反向因果关系和回归稀释偏倚。该研究中的 数据来自 数据集，数据来自 研究，以上数据人群分层相对集中，且病例群体主要为 岁左右的老年人，上述因素可以最大限度减少人群分层偏差的可能性，这种相似性提升了两样本 假设的可行性，即遗传关联结果是从相同或可比人群的样本中获得的。此外，通过 回归分析和 检验来估计效果，为验证研究结果的非水平多效性提供了依据。回归截距显示不存在水平多效性（，干性 ），检验显示未检测到异常 且不存在水平多效性（，干性 ），以上结果提示所筛选的 个 只能通过 影响 及干性。对视网膜结构的保护具有重要作用，在光感受器的膜上富集达到最高浓度，对光感受器的分化和存活以及视网膜功能具有重要影响。而炎症因子也是 的发病因素之一，和 的抗炎特性对 有益。可能会增加黄斑色素密度，这种色素可以过滤蓝光，并具有局部抗氧化和抗炎活性，对黄斑区视网膜有保护作用。而在和 中发现，单纯补充 并不能直接预防 进展。考虑 中的样本量是基于 的预期进展率所获得，研究将试验组相较于安慰剂组进展为晚期 的发生率减少 定义为有意义，如补充 的有益效能低于 的预期进展率，则 显示结果无意义。此外，中超过 的受试者受过本科及以上教育，日常饮食营养丰富；而对照组中超过 的受试者自行服用，违反了协议指导方针，这些受试者并未按照干预组管理细则进行进一步分类，这种错误分类可能导致主要结果无效。事实上，受试者的一些关键基线营养参数（包括血清叶黄素、玉米黄质、和）高于一般人群，以上干扰因素并未在 研究中排除。而在 中假设 组和安慰剂组 年内发生脉络膜新生血管形成（，）的风险分别为 和 ，检验效能为 ，计算样本量。组 年以上 发生率（）高于预期，安慰剂组 年以上 发生率（）低于预期，其样本量估算的参数设置不合理，不符合临床实际情况，这可能导致主要结果无效。此外，补充分析发现 对 非风险等位基因纯合的患者有显著保护作用（，：，），但 对纯合子（，：，）或杂合子风险等位基因（，：，）均无显著影响。可见补充 和 之间的联系可能受到遗传易感性的影响，特别是与 变异有关，所赋予的 遗传易感性可能限制 补充剂所提供的益处。膳食补充剂 配伍的不同也可影响人体的生物利用度，例如 中 与 的比例为 ，而 中 与 的比例。是导致老年人失明的主要原因，岁以上人群的发病率与年龄呈正相关。中国约有 多万 患者，随着我国经济、医疗水平和平均预期寿命的提高，的患病率一直在上升。严重老年医学与保健 年第 卷第 期 ，影响患者视力功能，致使其阅读和驾驶等重要活动减少，抑郁和情绪障碍等疾病发生率增加。治疗 的首要目标是提高视功能，最大限度减少患者视力丧失或延缓病情进展。的主要非遗传危险因素是年龄、高血压、高胆固醇血症、吸烟、缺乏运动、肥胖和饮食中抗氧化剂的低摄入。相关的主要遗 传 变 异 是 补 体 因 子 （，）和补体因子，补体成分、以及年龄相关性黄斑病变易感基因。根据眼底表现，分为湿性 和干性，湿性 约占 的，可通过玻璃体注射抗 药物治疗，然而对于更常见的干性 尚无有效的药物。针对危险因素中抗氧化剂的低摄入，研究者选用类胡萝卜素、姜黄素、锌、等营养素作为膳食补充剂，结果证实类胡萝卜素（即叶黄素和玉米黄质）与 的膳食补充组合对延缓或改善早 中期 患者进展的效果最好。此外，有证据表明携带 不同风险等位基因的患者可能受益于个性化营养补充。然而目前对遗传表型和不同营养补充剂对 的进展影响了解仍十分有限。高分辨率视网膜成像技术的进步使 在体内可以精确表型，结合临床病理和遗传相关性，强调了 的异质性。目前众多学者认为 代表一种由不同表型和不同发病机制组成的疾病谱。综上，针对特定的表型和阶段量身定制营养支持方法，可能是未来预防 发生发展的有效措施，但需更多临床研究数据来验证。本研究通过两样本 探讨 是否对 有影响，结果与 对黄斑区视网膜的保护作用一致，提示 患者可能缺乏 的保护，而通过补充剂或饮食富集提供，可能有助于延缓 的发生发展。然而本研究仍有局限性：（）研究无法精准评估、等 脂肪酸与 之间的因果关联；（）的 效应大小是基于血浆浓度计算的，无法准确反映细胞膜的 浓度，这些膜浓度可能会直接影响 的风险；（）鉴于难以直接确定饮食对 的因果关系，需要更多高水平研究来验证 对各类 亚型的具体影响。鉴于现有研究的局限性和结果的多样性，亟待确定 补充需要的剂量和维持时间等对各类型 患者的影响，进而为改善 患者生活质量提供临床诊疗思路。参考文献 ，：，（）：王敏，宣懿，周瑶 年龄相关性黄斑变性的诊断和影像学检查新进展 老年医学与保健，（）：，（）：，（）：，（）：（），（）：，：，（）：高雪，薛付忠，黄丽红，等 孟德尔随机化模型及其规范化应用的统计学共识 中国卫生统计，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：老年医学与保健 年第 卷第 期 ，（）：，：，（）：，（）：（），（）：（），：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：朱音）（上接第 页）谷恋秋，廖秀成 强脉冲光联合积雪苷防治颜面部烧伤后色素沉着的临床观察 激光杂志，（）：赵瑾，叶怡，庄园，等 老年烧伤患者心理状况多维度调查及影响因素分析 国际老年医学杂志，（）：孙金芝 循证护理模式在脑梗死偏瘫患者肢体康复训练中的应用效果 中华养生保健，（）：冯晓萌 阶段目标性护理对老年脑梗死偏瘫患者康复能力的改善探讨 中华养生保健，（）：王孟成，蔡炳光，吴艳，等 项目表述方法对中文 自尊量表因子结构的影响 心理学探新，（）：，（）：，（）：张作记 行为医学量表手册 北京：中华医学电子音像出版社，：梁晓丽 以时效性激励理论为基础的护理对老年 型糖尿病患者遵医行为和自我护理能力的影响研究 临床研究，（）：，（）：王娇，蒋红英，余曦，等 自体富血小板血浆联合湿性愈合敷料治疗老年深度烧伤难愈合创面的临床观察 老年医学与保健，（）：，（）：孙伟 心理护理干预在面部烧伤整形患者中的应用效果观察 中国冶金工业医学杂志，（）：马宁侠，李双双，周琴，等 聚焦解决模式对女性颜面部烧伤患者负性情绪及生活质量的影响 护理管理杂志，（）：余小定 基于人文关怀护理理念的心理干预在精神分裂症康复期患者中的应用效果 中华现代护理杂志，（）：刘馨 中医移情护理联合视频教育护理模式对类风湿关节炎稳定期患者功能恢复及整体健康的影响 中国当代医药，（）：陈红欣，赵婷，刘丹，等 加速康复外科指导下视频健康宣教在老年髋关节置换术患者康复中的应用观察 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