基于美国FAERS数据库的德曲妥珠单抗不良事件挖掘与分析.pdf

第 31 卷第 8 期2023 年 8 月中国医学工程China Medical EngineeringVol.31 No.8Aug.2023基于美国FAERS数据库的德曲妥珠单抗不良事件挖掘与分析彭梦莹1，蔡晓军2，万国兴2（1.锦州医科大学 研究生学院，辽宁 锦州121001；2.十堰市人民医院 肿瘤中心，湖北 十堰 442000）摘要：目的基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）及临床试验对德曲妥珠单抗（T-DXd,DS-8201）相关不良反应（ADR）进行数据挖掘，为其临床安全合理使用提供一定的参考。方法使用OpenVigil 2.1数据平台，收集FAERS数据库中德曲妥珠单抗从美国上市至2022年6月30日的相关ADR报告数据，采用报告比值比（ROR）法和比例报告比值（PRR）法对该药物相关报告进行数据挖掘分析。通过在PubMed、Medline和Ovid上搜索与德曲妥珠单抗安全性相关的临床试验，计算各级ADR的发生率评估药物安全性。结果纳入不良事件报告统计：德曲妥珠单抗735例，共得到ADR信号45个。按系统器官（SOC）分类，胃肠系统疾病和呼吸系统、胸及纵膈疾病中ADR信号最多；按发生频次排序，发生频次最多的ADR是恶心（104例）和间质性肺病（92例），与临床试验中发生率最高的ADR相同；按信号强度排序，粒缺性发热（ROR为278.181）和间质性肺病（ROR为84.534）为前2位。结合发生频次和信号强度排序，美国药品说明书中未提及的ADR包括：腹腔积液、细菌性肺炎、心功能不全、肠梗阻和胸腔积液。结论使用德曲妥珠单抗治疗前应做好患者的用药评估，治疗期间应密切监测患者肺功能、心功能指标，如发生ADR，应及时采取干预措施，避免因ADR导致的相关损伤。关键词：德曲妥珠单抗；不良反应；美国食品药品监督管理局药物不良事件报告系统；数据挖掘中图分类号：R969.3Data mining of adverse event signals of Trastuzumab deruxtecan based on FAERS databasePENG Mengying1,CAI Xiaojun2,WAN Guoxing2(1.Graduate Student Training Base,Jinzhou Medical University,Jinzhou,Liaoning 121001,China;2.Institute of Cancer,Shiyan Renmin Hospital,Shiyan,Hubei 442000,China)Abstract:【Objective】To perform datamining of adverse events associated with Trastuzumab deruxtecan(T-DXd,DS-8201)based on the the FDA Adverse Drug Event Reporting System(FAERS)database and clinical trials,so as to provide reference for clinical medication safety.【Methods】Using the FAERS database and OpenVigil 2.1 data platform,the adverse drug reaction(ADR)of the drug was collected from being approved by FDA to the Jun.30th,2022,and the reporting odds ratio(ROR)and proportional report ratio(PRR)methods were used to analyse reports related to this drug.By searching PubMed,Medline and Ovid for all clinical trials related to the safety of Trastuzumab deruxtecan.Event rates were calculated for all ADR to evaluate the safety of the drug.【Results】A total of 735 ADR reports related to Trastuzumab deruxtecan were collected,45 ADR signals were detected.By system organ class(SOC),gastrointestinal disorders and respiratory,thoracic and mediastinal disorders were the most frequent ADR signals.According to the occurrence frequency,the most frequent ADR of the drug was nausea(104 cases)and interstitial lung disease(92 cases),which were consistent with the most frequent ADR in the clinical trial.According to the signal strength,the febrile neutropenia(report odds ratio of 278.181)and interstitial lung disease(report odds ratio of 84.534)ranked first were the top two.Combination with the occurrence frequency and the signal strength,ADRs were not mentioned in the US Drug Formulary included:ascites,pneumonia bacterial,cardiac dysfunction,ileus and pleural effusion.【Conclusion】Before using Trastuzumab deruxtecan,drug evaluation should be performed well,and during treatment,the indexes of pulmonary and cardiac function should be closely monitored,timely intervention measures should be taken to avoid related injury caused by ADR when ADR occurs.DOI:10.19338/j.issn.1672-2019.2023.08.001 论著 收稿日期:2022-11-10 通信作者 蔡晓军,E-mail:X 1第 31 卷第 8 期2023 年 8 月中国医学工程China Medical EngineeringVol.31 No.8Aug.2023Keywords:Trastuzumab deruxtecan;adverse drug reaction;FDA Adverse Drug Event Reporting System;data mining乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率位居全球第一。虽然乳腺癌治疗取得一定进展，但部 分 患 者 仍 易 复 发 转 移。抗 体 药 物 偶 联 物（antibody drug conjugate,ADC）的出现进一步延长了患者无进展生存期和总生存期。这是一类通过连接子将细胞毒性药物偶联到单克隆抗体的靶向生物制剂，即以单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中1。德曲妥珠单抗自美国食品药品管理局批准上市后，在 HER2 阳性肿瘤的治疗中发挥了重要作用，尤其是在乳腺癌、胃癌的治疗中。近年来，ADC 类药物在乳腺癌治疗领域占有越来越重要的地位，但该药物在国内外的临床使用时间较短，所以全面了解其结构特点和作用机制，更有助于临床有效的管理其可能出现的不良反应。德曲妥珠单抗由重组人源化抗 HER-2 IgG1 单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT 或称拓扑异构酶抑制剂）组成2。与最早研发的抗 HER2 的 ADC 药物，恩美曲妥珠单抗相比，其细胞毒性药物含量较高，药物抗体比高达 8 1，并且细胞毒性载荷的半衰期短，因此在保证对肿瘤细胞的特异杀伤作用的同时，限制了正常细胞的脱靶毒性3。但仍有可能在应用中出现一定的毒性，在关于此药治疗乳腺癌的安全性研究中4，有 20%的患者发生严重不良事件，包括：间质性肺病（ILD）、肺炎、呕吐、恶心、蜂窝组织炎、低钾血症和肠梗阻。因此，全面系统地研究德曲妥珠单抗可能带来的其他潜在不良事件是必要的，这对了解其潜在不良事件并做好预防和管理有着重要意义。本文通过对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）收集到的德曲妥珠单抗数据进行挖掘和筛选，结合该药物安全性临床试验研究结果，分析该药物上市后的不良反应（adverse drug reaction,ADR）信号，以期为该药物的临床合理应用提供参考。1 资料与方法1.1 数据来源本研究所用数据来源于 PubMed、Medline、Ovid 以及美国 FAERS 数据库，其中美国 FAERS数据库中的数据来源于不同地区医疗保健专家、制药厂商或患者等自发呈报5。1.2 数据提取和筛选OpenVigil 2.1（http：/ BHM 等6学者验证的药物警戒工具，本研究通过该工具来查询 FAERS 数据库，以德曲妥珠单抗的药品通用名为检索词进行检索，具体检索词为“trastuzumab deruxtecan”“fam-trastuzumab deruxtecannxki”。收集该药物从在美国上市（2019 年 12 月）至 2022年 6 月 30 日的 ADR 报告，删除重复报告，排除非药物导致的不良事件，并从中筛选出以该药物为首要怀疑药物的报告。根据国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）23.1 版中的首选术语（preferred term,PT）和系统器官分类（system organ class,SOC）对ADR 进行分类、描述7。德曲妥珠单抗于 2016 年首次报道，本研究在XU 等8研究的基础上，在 PubMed、Medline 和Ovid 中检索 2016 年至 2022 年 7 月期间的所有与德曲妥珠单抗的安全性相关的临床试验，并参考Cochrane meta 分析指南进行文章回顾。具体检索词为“DS-8201a”“Trastuzumab deruxtecan”。然后从这些临床试验中提取并汇总各级 ADR 以及 3 级以上 ADR 的发生率，随后以同样的方法对 ADR进行分类、描述。1.3 数据挖掘目前，国内外常用的挖掘药品 ADR 信号的方法 主 要 是 比 例 失 衡 分 析 法（measures of disproportionality）9。当目标药物-事件组合的出现频率明显高于整个数据库的背景频率的阈值，就代表产生了 1 个信号10。本研究同时采用比例失衡分析法中的报告比值比法（reporting odds ratio,ROR）和比例报告比值法（proportional reporting ratio,PRR）进行信号挖掘。两种方法均基于四格表（见表 1），通过比较目标药品（德曲妥珠单抗）的不良事件发生比例与其他所有药品的目标事件发生比例，以检测 2第 31 卷第 8 期2023 年 8 月中国医学工程China Medical EngineeringVol.31 No.8Aug.2023其潜在不良事件信号。ROR(a/c)/(b/d)，ROR 的95 置 信 区 间（confidence interval,CI）elnROR 1.96(1/a+1/b+1/c+1/d)，a3 且 ROR 的 95CI 下限1，则为 1 个 ADR 信号；PRRa/(a+b)/c/(c+d)，2(ad-bc)2(a+b+c+d)/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)，a3、PRR2 且24，则为 1 个 ADR 信号6。将同时满足上述 ROR 和 PRR 信号要求的 ADR 纳入本研究，并按照 ADR 发生频次和信号强度（ROR 值）进行排序，文中仅展示前 15 位的 ADR。事件发生率是所有接受治疗的患者中出现该 ADR 患者的比率，文中只列出排名前 15 位的各级 ADR、3 级及以上 ADR。1.4 统计学方法采用 Microsoft Excel 2019 软件进行统计学分析，并对标准化后的结果进行统计和计算。2 结果2.1 ADR 报告情况及人口学特征提取 FAERS 数据库中 2019 年 12 月 20 日到2022 年 6 月 30 日的不良事件数据，删除重复报告后，共获得首要怀疑药物为德曲妥珠单抗的 ADR 735 例。由于该药物最先批准用于 HER2 低表达的乳腺癌患者，所以女性患者较多，是男性患者的2.68 倍，患者的年龄M(P25，P75)为 64(53,72)岁。上报国家、患者性别与年龄等基本信息见表 2。2.2 ADR 发生频率按照发生频次降序排列，德曲妥珠单抗发生频次前 15 位的 ADR 依次为恶心、间质性肺病、疲乏、呕吐、中性粒细胞计数减少、食欲下降、乏力、脱发、贫血、骨髓抑制、发热、腹腔积液、粒缺性发热、肺炎、中性粒细胞减少，其中腹腔积液未在美国药品说明书中出现，见表 3。表 1比例失衡法四格表药品种类目标药物其他药物合计目标不良事件报告数aca+c其他不良事件报告数bdb+d合计a+bc+da+b+c+d表 2ADR 报告情况及人口学特征（n=735）项目性别 男 女 不清楚年龄 39岁 4059岁 60岁 不清楚报告国家 美国 日本 法国 巴西 其他德曲妥珠单抗报告数/例1453882021895189433378263211558构成比/%19.752.827.52.512.925.758.951.435.82.92.07.9表 3德曲妥珠单抗发生频次排名前 15 位的 ADRPT恶心间质性肺病疲乏呕吐中性粒细胞计数减少食欲下降乏力脱发贫血骨髓抑制发热腹腔积液粒缺性发热肺炎中性粒细胞减少症PRR(2)5.252(363.072)74.106(6 445.564)2.448(47.06)3.746(82.991)25.708(778.927)4.884(89.46)2.477(23.548)4.464(66.922)5.644(91.344)19.576(420.832)3.037(31.101)35.558(732.000)14.634(278.181)33.877(695.669)3.878(40.135)ROR5.95184.5342.5643.91226.9035.0492.5354.5915.80720.2293.10636.672278.18134.9363.95995%CI4.8367.32367.818105.371.9483.3762.8645.34219.04837.9983.5037.2781.7383.6993.1036.7913.8968.65513.56230.1722.0684.66624.16455.6539.94322.84923.02253.0132.5386.175n1049255423430282625252423232320SOC胃肠系统疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病全身性疾病及给药部位各种反应胃肠系统疾病各类检查全身性疾病及给药部位各种反应全身性疾病及给药部位各种反应皮肤及皮下组织类疾病血液及淋巴系统疾病血液及淋巴系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应胃肠系统疾病血液及淋巴系统疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病血液及淋巴系统疾病注：PT 为首选术语；PRR 为比例报告比；ROR 为报告比值比；SOC 为系统器官分类；为药品说明书中未提及的 ADR。3第 31 卷第 8 期2023 年 8 月中国医学工程China Medical EngineeringVol.31 No.8Aug.20232.3 ADR 信号强度共检测到 45 个 ADR 信号，ROR 信号强度排名前 15 位的 ADR 依次为粒缺性发热、间质性肺病、腹腔积液、细菌性肺炎、肺炎、肺毒性、中性粒细胞计数减少、骨髓抑制、心力衰竭、胆红素升高、肠梗阻、胸腔积液、肝衰竭、弥散性血管内凝血和射血分数下降，其中有 5 个新的可疑高风险信号，见表 4。2.4 ADR 的系统器官根据 MedDRA 对有信号的 PT 进行 SOC 分类排序，发现有信号的 SOC 共 11 个，分类后各 SOC的信号数及其构成比情况，见图 1。在 11 个 SOC中，胃肠系统疾病的占比最多，共计 211 个信号，占比为 27.19。此外，信号数较多的 SOC 还有呼吸系统、胸及纵膈疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、血液及淋巴系统疾病等，分别占比为21.13%、15.72%、14.56%。2.5 临床试验不良反应汇总基于 XU 等8的研究，在 PubMed、Medline和 Ovid 中共检索到 148 篇文章，删除重复试验、排除不相关试验以及动物实验后，11 篇文章纳入本研究。在各级 ADR 中，事件发生率20%的不良反应包括恶心、食欲减退、呕吐、疲乏、贫血、中性粒细胞计数降低、脱发、腹泻、血小板计数降低、便秘、白细胞计数降低、萎靡不安、口腔炎和发热，与说明书中常见 ADR 基本一致。在 3级及以上仅中性粒细胞计数降低发生率较高，事件发生率为 20.3%，其中胆管炎、肠穿孔在美国药品说明书中未提及，见表 5、表 6。表 4德曲妥珠单抗信号强度排名前 15 位的 ADRPT粒缺性发热间质性肺病腹腔积液细菌性肺炎肺炎肺毒性中性粒细胞计数减少骨髓抑制心功能不全胆红素升高肠梗阻胸腔积液肝衰竭弥散性血管内凝血射血分数下降PRR(2)14.634(278.181)74.106(6 445.564)35.558(732.000)35.558(294.986)33.877(695.669)26.755(123.261)25.708(778.927)19.576(420.832)15.878(28.153)13.217(67.114)12.624(21.470)12.084(161.71)11.938(69.451)11.990(20.168)10.641(43.120)ROR278.18184.53436.67235.52234.93626.96626.90320.22915.93913.33412.67212.34512.05812.03410.72095%CI9.94322.84967.818105.3724.16455.65318.97766.49323.02253.01312.04160.39319.04837.99813.56230.1725.11749.6556.32628.1074.07039.4567.62619.9856.00124.2313.86537.4684.79523.967n23922310236342537317836SOC血液及淋巴系统疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病胃肠系统疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病各类检查血液及淋巴系统疾病心脏器官疾病各类检查胃肠系统疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病肝胆系统疾病血液及淋巴系统疾病各类检查注：PT 为首选术语；PRR 为比例报告比；ROR 为报告比值比；SOC 为系统器官分类；药品说明书中未提及的 ADR。代谢及营养类疾病全身性疾病及给药部位各种反应各类检查各类神经系统疾病呼吸系统、胸及纵膈疾病心脏器官疾病感染及侵染类疾病皮肤及皮下组织类疾病肝胆系统疾病胃肠系统疾病血液及淋巴系统疾病（n=7，0.9%）（n=113，14.56%）（n=211，27.19%）（n=122，15.72%）（n=92，11.86%）（n=164，21.13%）（n=10，1.29%）（n=16，2.06%）（n=26，3.35%）（n=12，1.55%）（n=3，0.39%）图 1各 SOC 的信号数及其构成比 4第 31 卷第 8 期2023 年 8 月中国医学工程China Medical EngineeringVol.31 No.8Aug.20233 讨论本研究基于 FAERS 数据库中德曲妥珠单抗的ADR，采用比例失衡法中的 ROR 法和 PRR 法进行信号挖掘分析，获得的常见 ADR 信号及 ADR 累及系统与药品说明书收录基本一致，也与一些文献分析、临床研究的结果相似11-13，主要集中于胃肠道、呼吸、全身疾病等方面，包括恶心、ILD、疲乏、呕吐等，证明了本研究方法的可行性及结果的可靠性。由于德曲妥珠单抗上市时间较短，在我国尚未建立 ADR 数据库，缺乏此类研究数据，因此借助 FAERS 数据可为我国患者合理使用该药提供客观资料，有助于降低用药风险。3.1 已知的 ADR 信号本研究分析该药物报告频次排名前 15 位的ADR 发现，德曲妥珠单抗的 ADR 基本被药品说明书收载，说明该药物上市后应用过程中的常见ADR 发生情况与药品说明书较为一致。但是在信号强度方面，该药物近一半的 ADR 在药品说明书中未被提及，提示新的可疑高风险信号较多，临床应予以关注。基 于 XU 等8的 研 究，笔 者 在 PubMed、Medline 和 Ovid 中检索得到的临床安全性试验结果表 5各级 ADR 发生率排名PT恶心食欲下降呕吐疲乏贫血中性粒细胞计数降低脱发腹泻血小板计数降低便秘白细胞计数降低萎靡不安口腔炎发热谷草转氨酶升高ADRNauseaDecreased appetiteVomitingFatigueAnemiaDecreased neutrophil countAlopeciaDiarrhoeaDecreased platelet countConstipationDecreased white blood cell countMalaiseStomatitisPyrexiaIncreased aspartate aminotransferaseSOC胃肠道系统疾病代谢及营养类疾病胃肠道系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应血液及淋巴系统疾病各种检查皮肤及皮下组织类疾病胃肠道系统疾病各种检查胃肠道系统疾病各种检查精神病类胃肠道系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应各种检查发生率/%72.344.339.238.537.236.435.629.52926.926.124.322.920.419.5注：PT 为首选术语；ADR 为不良反应；SOC 为系统器官分类。表 63 级及以上 ADR 发生率排名 PT中性粒细胞计数降低贫血白细胞计数降低淋巴细胞计数降低血小板计数降低低钾血症疲乏恶心胆管炎中性粒细胞减少症低钠血症碱性磷酸酶升高肠穿孔食欲下降谷草转氨酶升高ADRDecreased neutrophil countAnemiaDecreased white blood cell countDecreased lymphocyte countDecreased platelet countHypokalaemiaFatigueNauseaCholangitisNeutropeniaHyponatraemiaIncreased blood alkaline phosphataseIntestinal perforationDecreased appetiteIncreased aspartate aminotransferaseSOC各种检查血液及淋巴系统疾病各种检查各种检查各种检查代谢及营养类疾病全身性疾病及给药部位各种反应胃肠道系统疾病肝胆系统疾病血液及淋巴系统疾病代谢及营养类疾病各种检查各类损伤、中毒及操作并发症代谢及营养类疾病各种检查发生率/%20.315.010.38.68.67.16.05.85.55.14.23.83.83.32.7注：ADR 为不良反应；SOC 为系统器官分类；药品说明书中未提及的 ADR。5第 31 卷第 8 期2023 年 8 月中国医学工程China Medical EngineeringVol.31 No.8Aug.2023与 FAERS 数据库中筛选得到的 ADR 信号对比发现，发生频率最高 ADR，均为以恶心、呕吐、食欲下降为主的胃肠道反应和中性粒细胞计数减少的血液毒性。在德曲妥珠单抗的 ADR 报告中，发生频次和信号强度中排名均为前 3 位的 ADR 为 ILD。有研究分析14，10.9%的患者发生了药物相关的 ILD，3 级或以上 ILD 1.8%。乳腺癌或肺癌患者发生 ILD的时间在 129193 d 之间。而 ILD 发生在胃癌或结直肠癌的 ILD 发生相对较早，范围为 7784.5 d。在美国药品说明书中，ILD 是其黑框警告的 ADR，且已有关于该 ADR 致命病例的报道15，故对发生2 级及以上该 ADR 的患者须永久停药。因此临床用药前及用药过程中，需监测并及时观察体征和症状，包括咳嗽、呼吸困难、发热和其他新的或恶化的呼吸系统症状。如果患者出现肺部症状，并怀疑为 ILD，应进行进一步的检查查找病因。若考虑为治疗相关 ILD，应尽早行对症处理，并根据ILD 的分级，决定是否停药。因为早期数据表明，及时识别和积极处理 ILD 可能会降低高级别 ILD的风险12。3.2 新的 ADR 风险信号本研究对德曲妥珠单抗和信号强度排名前 15位的 ADR 报告进行分析，发现了 5 个新的可疑高风险信号。虽然胃肠道反应该药物是最常见的ADR，但是腹腔积液（a 为 23，ROR 为 36.672，95CI 下限为 24.164）、肠梗阻（a 为 3，ROR 为12.672，95CI 下限为 4.070）在药品说明书均未见报道，而肠梗阻在药物安全性临床研究中也未提及。腹腔积液和肠梗阻虽然是新 ADR，具有强烈的信号，但现有文献中没有相关报道，这可能与疾病本身有关。没有证据表明它们是由药物本身引起的，因此建议进一步观察。胸腔积液也是新 ADR，不管在发生频率方面，还是在信号强度方面均不低，因此需在临床应用中加强管理。而心功能不全、细菌性肺炎虽然发生率不高，但是ADR 信号强，与德曲妥珠单抗的相关性比较强，且未在药品说明书及临床研究中提及，因此在用药过程中需密切监测患者心脏及肺脏情况变化。3.3 本研究的局限性本研究对德曲妥珠单抗进行了 ADR 信号挖掘，但仍存在一些局限性：德曲妥珠单抗在全球范围内上市时间较短，有关 ADR 监测数据还相对缺乏。与所有药物警戒研究类似，本研究无法证明药物暴露与 ADR 之间的因果关系；并且由于 FAERS 为自发呈报系统，ADR 数据常出现低报、漏报、患者临床信息缺失及偏倚等情况。已知的药物 ADR 报告频率往往更高，从而稀释了新信号，报告的不完整限制了药物与新信号之间关联强度的判断。本研究采用 PRR 法和 ROR法产生的信号仅能表明药物与 ADR 信号存在统计学关联，具体还要结合文献和临床使用情况加以证明。综上所述，本研究基于 FAERS 数据库以及临床药物安全性试验，使用 OpenVigil 2.1 数据平台，剔除了上报不完整的信息，使数据分析更加完整、可靠，对德曲妥珠单抗的 ADR 信号进行挖掘并进行对比。德曲妥珠单抗的 ADR 发生频次与美国药品说明书中常见不良反应的报道较为一致。根据ADR 信号强度显示，有 5 个潜在的危险信号且均为美国药品说明书未提及的 ADR。建议临床在使用相关药物时，应关注患者腹腔积液、细菌性肺炎、心功能不全、肠梗阻、胸腔积液等 ADR 的症状、体征和相关检查指标，如发生相关 ADR，应及时采取干预措施，以保障患者用药安全。参 考 文 献1中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)J.中华肿瘤杂志,2021,43(1):78-91.2曾铖,张剑.抗体偶联药物应用于乳腺癌治疗的研究进展J.中国临床新医学,2022,15(6):477-481.3OGITANI Y,AIDA T,HAGIHARA K,et al.DS-8201a,A novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor,demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1J.Clin Cancer Res,2016,22(20):5097-5108.4INDINI A,RIJAVEC E,GROSSI F.Trastuzumab deruxtecan:changing the destiny of HER2 expressing solid tumorsJ.Int J Mol Sci,2021,22(9):4774.5MIKAMI T,LIAW B,ASADA M,et al.Neuroimmunological adverse events associated with immune checkpoint inhibitor:a retrospective,pharmacovigilance study using FAERS databaseJ.J Neurooncol,2021,152(1):135-144.6BHM R,BULIN C,WAETZIG V,et al.Pharmacovigilance-based drug repurposing:the search for 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