中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2013版.ppt

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范20132013版主要内容乳腺癌分子分型更新与治疗推荐一辅助10年他莫昔芬治疗获首肯二晚期乳腺癌内分泌治疗进展三HER-2阳性乳腺癌治疗进展四乳腺癌的概况u全球：2002年，约1,151,298新发乳腺癌病例被确诊；410,712人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）u中国：l每年约有20多万新发乳腺癌病例l2002年全国乳腺癌年龄标化发病率18.7/100,000；死亡率5.5/100,000l发病率：城市农村l高发年龄段：45-50岁，65岁 乳腺癌临床治疗指南与规范l美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌治疗指南l欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期乳腺癌治疗指南lStGallen共识l乳腺癌临床实践指南中国版（cNCCN）l中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2013版l中国卫生部乳腺癌诊疗规范（2011年版）和市、县级医院常见肿瘤规范化诊疗指南（试行）改良根治术、保乳术、区段切除、乳房重建等部分乳房照射、短程放疗、乳腺切除术后放疗和放疗、化疗序贯等早期辅助化疗、术前新辅助化疗、术后辅助化疗等雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、芳香化酶抑制剂等 分子靶向：曲妥珠单抗等乳腺癌治疗方法个体化综合治疗支持治疗心脏毒性保护剂、5-HT3RAs、双膦酸盐等第第1代代第第4代代第第2代代第第3代代未治疗未治疗15%20%?20%乳癌术后辅助化疗的进步乳癌术后辅助化疗的进步死亡风险不断下降死亡风险不断下降0%15%30%45%CMF CA*4 FE(50)C FE(100)C FAC CA*4+Txl*4TAC CA(Q2W*4)+Txl(Q2W*4)Dd A dd T-ddC(Q2W*4)主要化疗方案主要化疗方案EvolutionofChemotherapyinBreastCancerCMFMilanACB-15FEC50ICCG=CEFMA.5FACGEICAMTACBCIRG001TCUS9735AC-PC9344B-28AC-TE1199AC-PwE1199AC2w-P2wC9741FEC100FASG05FEC-PwG9906FEC-TPACS01EC-TWSGBCIRG005BCIRG005B-302007StGallen共识共识乳癌术后辅助化疗选择乳癌术后辅助化疗选择Roy Herbst，MDl腋淋巴结阳性lHer-2阳性lER/PR 阴性l原发肿瘤大于 2cml年龄小于 35岁l中分化lKi-67 15%如何合理选择辅助化疗2011中国乳腺癌临床实践指南cNCCNl需要化疗的中低危患者TC/AC(CE)l中危(三阴性LN=0)CAF/CEF/A(E)CTlHER-2(+)AC(CE)THA(E)CTHTCHl中/高危HER-2(-)TACAC(CE)-P1/D3FEC-T乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen共识）分子亚型分子亚型定义定义治疗类型治疗类型Luminal A型型（管腔或激素受体阳性）（管腔或激素受体阳性）ER/PR阳性阳性/HER-2阴性阴性Ki-6714%单纯内分泌治疗单纯内分泌治疗Luminal B型型（管腔或激素受体阳性）（管腔或激素受体阳性）（HER-2阴性）阴性）ER/PR阳性阳性/HER-2阴性阴性Ki-6714%内分泌内分泌化疗化疗Luminal B型型（管腔或激素受体阳性）（管腔或激素受体阳性）(HER-2阳性阳性)ER/PR阳性阳性/HER-2阳性阳性化疗化疗+抗抗HER-2治疗治疗+内分泌治疗内分泌治疗Erb-B2(HER-2)过表达型过表达型ER和和PR阴性阴性/HER-2阳性阳性化疗化疗+抗抗HER-2治疗治疗Basal-like(基底样基底样)型型ER/PR/HER-2阴性阴性化疗化疗关于乳腺癌分子分型代用定义的更新(St.Gallen 2013)Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2013 in press.典型LuminalAvs.LuminalB肿瘤间的基因表达差异l观察到1,539个基因(LuminalA肿瘤中348个上调和1,191个下调)差异化表达的(阳性发现错误率20%Prat A,et al.J Clin Oncol 2013;31:203-209.因此，新提出的基于IHC的 Luminal A 定义为 ER+和/或 PR+HER2-Ki6720%基于IHC的 Luminal B 定义为ER+和/或 PgR+/HER2-/Ki6714%/PgR14%或ER+和/或 PgR+/HER2+然而，上述定义1)没有完全概况内在亚型；和2)在技术上面临挑战(即Ki-67和PgR精确评分)，因此我们需要建立评分标准并加以控制Perou CM.Presented at 2013 St.Gallen.LuminalA型乳腺癌的治疗化疗推荐更为明确2011St.Gallen2013St.GallenGoldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2013 in press.GnRH=gonadotropin-releasing hormone;LH=luteinizing hormone;FSH=follicle-stimulating hormone.Adapted with permission from Tellez et al.Surg Oncol Clin N Am.1995;4:751.绝经前绝经前绝经后绝经后卵巢卵巢雌激素雌激素雄烯二酮雄烯二酮外周芳香化作用外周芳香化作用Adrenal乳腺癌乳腺癌ACTH乳腺癌乳腺癌Ovary雌激素雌激素雄烯二酮雄烯二酮AdrenalACTHLHFSH雌激素雌激素外周芳香化作用外周芳香化作用女性体内雌激素的来源辅助内分泌治疗的方法抗雌激素类药物（用于绝经前、后）他莫昔芬；托瑞米芬减少雌激素生成卵巢切除（绝经前）LHRH类似物：诺雷得（绝经前）芳香化酶抑制剂（绝经后）第三代芳香化酶抑制剂非甾体类来曲唑阿那曲唑甾体类依西美坦AnastrozoleNNNNCH3CCH3H3CCH3CNExemestaneOCH2ONCNNNCN第三代芳香化酶抑制剂特异抑制芳香化酶对醛固酮、皮质醇没影响快速稳定降低雌二醇及雌酮水平较三苯氧胺进一步降低乳腺癌的复发不良反应雌激素缺乏症状：潮热长期应用骨质疏松的危险长期应用对脂质代谢的影响2013年，NCCN指南对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗连续作出调整绝经前对于绝经前女性，他莫昔芬治疗5年后，无论绝经前还是绝经后，都可考虑持续他莫昔芬治疗5年(共10年)1类证据2013年，NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗连续作出调整绝经后对于绝经后女性，如初始他莫昔芬4.5-6年或不适合AI，可考虑他莫昔芬治疗10年1类证据ATLAS研究支持10年他莫昔芬较5年的优势ATLAS,Lancet 2013;381:805-816.ATLAS：10年他莫昔芬显著降低复发率和乳腺癌死亡率激素受体阳性乳腺癌妇女完成5年他莫昔芬治疗(N=6846)继续5年他莫昔芬治疗停止他莫昔芬治疗R10年组5年组05101501020304050复发率5-9年：RR 0.90(0.79-1.02)10年以后：RR 0.75(0.62-0.90)所有年份：Logrank p=0.002时间(年)患者(%)5年 25.1%10年 21.4%05101501020304050乳腺癌死亡率5-9年：RR 0.97(0.79-1.18)10年以后：RR 0.71(0.58-0.88)所有年份：Logrank p=0.01时间(年)5年 15.0%10年 12.2%n毒性子宫内膜癌：n3.1%vs.1.6%n绝经前极少n子宫内膜癌死亡0.4%vs.0.2%ATLAS,Lancet 2013;381:805-816.2013St.Gallen:投票问题5年他莫昔芬治疗支持率88.9%l对于仍然处于绝经前的患者，应延长他莫昔芬治疗至10年Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2013 in press.Her-2阳性乳腺癌术后辅助靶向治疗2013版ASCO/CAPHER2testingUPDATE重新修订了IHC和ISH的判读诊断标准，如：-IHC的着色肿瘤细胞比例的阈值重新回归10%；-对IHC染色结果镜下所见的描述更加详细、清晰；-双信号ISH结果的比值的阈值变为2.0，取消了1.8和2.2的阈值；-修改了ISH临界结果的判读标准，更加强调HER2拷贝数的意义：平均单个细胞的HER-2基因拷贝数6.0判定（+）ratio2.0平均单个细胞的HER-2基因拷贝数6.0&4.0判定临界平均单个细胞的HER-2基因拷贝数4.0判定（-）赫赛汀(曲妥珠单抗):人源化抗HER2单克隆抗体高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性95%人源化,5%鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA)全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体（1）曲妥珠单克隆抗体6mg/kg（首剂8mg/kg）每3周方案，或2mg/kg（首剂4mg/kg）每周方案（2）不与阿霉素化疗同期使用，但可以序贯使用（3）与非蒽环类化疗、内分泌治疗及放射治疗可同期应用（4）辅助治疗期限为1年，PHARE研究无法证明6个月的曲妥珠单抗疗程相对于12个月疗程的非劣效性；HERA试验曲妥珠单抗给药2年对照给药1年未获得长期获益。Her-2阳性术后辅助靶向治疗 晚期乳腺癌治疗的挑战l保证生活质量l延长生存时间晚期乳腺癌仍然是不可治愈的晚期乳腺癌的个体化治疗晚期乳腺癌治疗选择依据疾病因素患者因素lDFSl既往治疗和疗效既往治疗和疗效l分子分子marker：ER/PR,HER2l肿瘤负荷肿瘤负荷l需要快速控制的疾病需要快速控制的疾病/症状症状l患者意愿l 年龄l 月经状态l 一般状况和合并症l 社会经济和心理因素l 所在国家的医保状况Diagnosis of metastatic breast cancerDetermination of sites and extent of diseaseAssessment of HER2,HR status,disease-free interval,age,and menopausal statusNo life-threatening disease,hormone responsiveHormone unresponsive orlife-threatening diseaseFirst-line hormonal therapyFirst-line chemotherapyResponseNo responseSecond-line hormonal therapySecond-line chemotherapyProgressionProgressionProgressionProgressionThird-line hormonal therapyResponseNo responseNo responseThird-line chemotherapySupportive care晚期乳腺癌治疗原则晚期乳腺癌内分泌治疗药物l绝经前LH-RH 类似物TamoxifenLH-RH+TamoxifenLH-RH+AILH-RH+氟维斯群？l 孕激素孕激素l绝经后 一线:芳香化酶抑制剂 二线:非甾体AI失败的MBC，依西美坦,氟维斯群，Tamoxifen 氟维斯群作为AI进展后或AI不能耐受的选择依西美坦+依维莫司（BOLERO-2）Tamoxifen+依维莫司（TAMRAD）l 孕激素孕激素依西美坦依西美坦 依维莫司依维莫司 治疗晚期乳腺癌患者治疗晚期乳腺癌患者(III(III期期)依维莫司依维莫司 10 mg PO qd+依西美坦依西美坦 25 mg PO qd(n=485)安慰剂安慰剂 PO qd+EXE 25 mg PO qd(n=239)R研究终点：研究终点：主要:PFS（当地及中央评估）次要:OS,ORR,至ECOG体能状态评分下降时间,安全性,生活质量变化.2:1直到疾病进展或出现严重毒性反应直到疾病进展或出现严重毒性反应 N=705 N=705绝经后后 ER+不可切除的局部晚期或不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌移性乳腺癌 来曲来曲唑或阿那曲或阿那曲唑治治疗后后疾病疾病进展展BOLERO-2(随访12个月):PFS当地评估0204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Time(weeks)Probability(%)of EventHR=0.44(95%CI:0.36-0.53)Log rank P value:1 x 10-16EVE+EXE:7.4 monthsPBO+EXE:3.2 monthsEVE+EXE(E/N=267/485)PBO+EXE(E/N=190/239)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk485436365303246188136966445342113922023919013195634529191286642000Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)BOLERO-2(随访12个月):PFS中央评估Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk485422351284224176119865738322212722023917911274563623188544310000204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Probability(%)of EventHR=0.36(95%CI:0.28-0.45)LogrankPvalue:1x10-16EVE+EXE:11.0monthsPBO+EXE:4.1monthsEVE+EXE(E/N=155/485)PBO+EXE(E/N=127/239)Time(weeks)BOLERO-2(随访12个月):反应率&临床获益率P0.0001Percent反应率反应率临床获益率临床获益率Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)P0.0001转移性乳腺癌的化疗（中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2013版）l首选单药蒽环类多柔比星、表柔比星脂质体多柔比星紫杉类紫杉醇、多西他赛白蛋白结合的紫杉醇抗代谢药-卡培他滨、吉西他滨其他微管抑制剂长春瑞滨,Eribulin其他单药-环磷酰胺、米托蒽琨、顺铂、口服依托泊甙、长春花碱酰胺、5-FUCI，埃坡霉素l首选联合用药方案首选联合用药方案CMF(环磷酰胺环磷酰胺/氨甲喋呤氨甲喋呤/氟尿嘧氟尿嘧啶啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶氟尿嘧啶/多柔比星多柔比星/环环磷酰胺磷酰胺)FEC/CEF(环磷酰胺环磷酰胺/表柔比星表柔比星/氟氟尿嘧啶尿嘧啶)XT(卡培他滨卡培他滨/多西他赛多西他赛)AC(多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)EC(表柔比星表柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)AT(多柔比星多柔比星/多西他赛，多柔比多西他赛，多柔比星星/紫杉醇紫杉醇)GT(吉西他滨吉西他滨/紫杉醇紫杉醇)20132013年年NCCNNCCN指南指南不再推荐蒽环类不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌20122012年年NCCNNCCN指南指南20132013年年NCCNNCCN指南指南晚期乳腺癌化疗方案推荐晚期乳腺癌化疗方案推荐2012年NCCN指南保留了保留了“多柔比星多柔比星+多西他赛多西他赛/紫杉类紫杉类”的经典方案最新的2013年NCCN指南中，已经不再推荐蒽环不再推荐蒽环+紫杉紫杉的传统方案NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012&Ver 3 2013.晚期乳腺癌一线化疗：多药联合vs单药lMeta分析，多药联合：分析，多药联合：l增加有效率（oddsratio=1.28；P0.00001）l延长TTP(HR=0.78;P0.00001）l延长OS(HR=0.88;P0.00001）l优先选择联合化疗-有广泛转移-有症状，需快速控制病情-肿瘤进展迅速-患者的耐受性较好l优先考虑单药化疗-无重要脏器转移-无临床症状-转移部位少HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗多西他赛HER-2阳性晚期乳腺癌的主要研究进展lBOLERO-3研究:依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨显著延长既往曲妥珠单抗耐药且经紫杉类治疗HER2+ABC的PFS进展或死亡风险降低22%lCLEOPATRA:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（1类）延长Her2阳性乳腺癌的PFS和OS（FDA批准，2012NCCN推荐）。lCOMPLETE试验:曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗优于拉帕替尼+紫杉醇，PFS分别为11.4个月和8.8个月（P=0.003）。lTDM4450g试验:T-DM1一线治疗优于曲妥珠单抗+紫杉醇，PFS分别为14.2个月和9个月（P=0.035）。lEMILIA试验:T-DM1二线治疗优于拉帕替尼+卡培他滨，OS分别为30.9个月和25.1个月（P=0.0006）。总结l治疗手段的不断进步，乳腺癌死亡率不断降低。l展望未来，乳腺癌的死亡率.breast