医学ppt--药物性肝病成军教授PPT课件.ppt

医学医学ppt-ppt-药物性肝病成军教授药物性肝病成军教授药物性肝损伤药物性肝损伤 (DILI)(DILI)药物性肝损伤：是指在使用某种或几种药物后，药物性肝损伤：是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。药物性肝病（药物性肝病（Drug-Induced Liver DiseaseDrug-Induced Liver Disease）：是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的和药物热，约占黄疸住院病人中的2%-5%2%-5%，“急性肝炎急性肝炎”住院病人中住院病人中10%10%，老年肝病中可达，老年肝病中可达20%20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%-40%30%-40%。药物性肝损伤药物性肝损伤 (DILI)(DILI)肝脏药物代谢与影响因素肝脏药物代谢与影响因素 进入进入2121世纪，药品世纪，药品 +保健品保健品 33万种万种 加上食品添加剂和环境污染物加上食品添加剂和环境污染物,人类暴露于人类暴露于6 6万种以上万种以上化学物质威胁中化学物质威胁中 影响药物代谢因素影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达个体差异：最高血浆浓度，达CmaxCmax时间，半减期时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+Ca+）,茶（鞣酸）茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄药物性肝损伤流行病学药物性肝损伤流行病学药物性肝损伤药物性肝损伤发病率发病率 对于大多数药物，用药者中约对于大多数药物，用药者中约1/10,000-1 1/10,000-1/100,000/100,000 发生药物性肝损伤发生药物性肝损伤 真实发病率：很难确定，可能更高真实发病率：很难确定，可能更高 （漏报、（漏报、诊断难）诊断难）SeminLiverDis2002;22:145-155.SeminLiverDis2002;22:145-155.因素因素影响影响举例举例年龄年龄年龄年龄60606060岁易患，病情重岁易患，病情重岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类水杨酸类水杨酸类水杨酸类性别性别性别性别女性多见女性多见女性多见女性多见男性多见男性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤呤呤呤剂量剂量剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林林林林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A A A遗传遗传遗传遗传家族史家族史家族史家族史与与与与HLAHLAHLAHLA明显有关明显有关明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素1 1Michael F.Sorrell 主编主编Schiffs Diseases of the Liver第九版第九版2003因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发生肝毒性阈值降低，发生肝毒性阈值降低，发生肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差率增加，预后差率增加，预后差率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖肥胖肥胖增加发生率增加发生率增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿饥饿饥饿增加发生率增加发生率增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病肝脏病肝脏病增加肝损伤增加肝损伤增加肝损伤增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/HIV/HIV/艾滋病艾滋病艾滋病艾滋病过敏反应增加过敏反应增加过敏反应增加过敏反应增加磺胺药磺胺药磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素2 2Michael F.Sorrell 主编主编Schiffs Diseases of the Liver第九版第九版2003 进入进入2121世纪，药品世纪，药品+保健品保健品33万种，加上食品添加剂和环境污万种，加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于染物，人类暴露于6 6万种以上化学物质威胁中万种以上化学物质威胁中 药物经代谢解毒和灭活药物经代谢解毒和灭活药物经代谢解毒和灭活药物经代谢解毒和灭活 但体内过程不限灭活但体内过程不限灭活但体内过程不限灭活但体内过程不限灭活 很多药物先代谢活化很多药物先代谢活化很多药物先代谢活化很多药物先代谢活化 多数毒性下降多数毒性下降多数毒性下降多数毒性下降 少数毒性增高少数毒性增高少数毒性增高少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用不少中间产物有肝损伤作用不少中间产物有肝损伤作用不少中间产物有肝损伤作用一、肝脏药物代谢与影响因素一、肝脏药物代谢与影响因素药物药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第代谢激活（第一相反应）一相反应）活性中间体活性中间体CYP450遗传因素遗传因素细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素脂质过氧化脂质过氧化共价结合共价结合蛋白质蛋白质膜功能损害膜功能损害酶功能损害酶功能损害灭活解毒（第灭活解毒（第二相反应）二相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶环氧化水解酶稳定代谢产物稳定代谢产物获得抗原性获得抗原性基因突变基因突变变态反应变态反应癌变，致畸癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制非免疫机制非免疫机制非免疫机制免疫机制免疫机制免疫机制免疫机制细胞细胞细胞细胞坏死坏死坏死坏死凋亡凋亡凋亡凋亡重症重症重症重症肝炎肝炎肝炎肝炎半抗原半抗原T淋巴细胞淋巴细胞直接肝损伤直接肝损伤特发性肝损伤特发性肝损伤 直接性肝损伤直接性肝损伤直接性肝损伤直接性肝损伤：药物或其代谢产物直接损伤肝脏。药物或其代谢产物直接损伤肝脏。药物或其代谢产物直接损伤肝脏。药物或其代谢产物直接损伤肝脏。特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷遗传代谢缺陷遗传代谢缺陷遗传代谢缺陷二、二、药物性肝损伤的发生机制药物性肝损伤的发生机制直接：细胞毒型直接：细胞毒型 致肝细胞破坏致肝细胞破坏胆汁淤积型胆管上皮细胞破坏胆汁淤积型胆管上皮细胞破坏间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌（一）直接性肝损伤（一）直接性肝损伤释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细细胞胞死死亡亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化药物直接毒性肝损发生机制药物直接毒性肝损发生机制 不可预测不可预测不可预测不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）与剂量、疗程无关与剂量、疗程无关与剂量、疗程无关与剂量、疗程无关 实验动物不能复制实验动物不能复制实验动物不能复制实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）可有肝外组织损害表现可有肝外组织损害表现可有肝外组织损害表现可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成（二）（二）特发性肝损伤特发性肝损伤两种药物性肝损伤的特征比较两种药物性肝损伤的特征比较特征特征直接肝损伤直接肝损伤特发性肝损伤特发性肝损伤机制机制发生率发生率毒性代谢产物毒性代谢产物高高激发免疫反应激发免疫反应低低可预知性可预知性是是否否剂量依赖性剂量依赖性是是否否动物的重现性动物的重现性是是否否宿主依赖性宿主依赖性否否是是形态学表现形态学表现多为坏死多为坏死代谢或免疫异常代谢或免疫异常常见药物常见药物异烟肼、对乙酰氨基酚、异烟肼、对乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷溴苯、四氯化碳、氟烷磺胺类、氟烷类麻醉剂、磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯哒嗪替尼酸和双肼苯哒嗪 三、药物性肝损害分类三、药物性肝损害分类（一）按机理分类（一）按机理分类（一）按机理分类（一）按机理分类分分 类类 发生率动物用量发生率动物用量机机 制制组织学组织学 代表药代表药模型模型依赖性依赖性所见所见药物固有毒性药物固有毒性药物固有毒性药物固有毒性 直接直接 高高 可可 有直接组织损害有直接组织损害 坏死坏死 四氯化碳四氯化碳脂肪变脂肪变 磷、磷、三氯甲烷三氯甲烷 间接间接细胞毒细胞毒 高高 可可有有 代谢障碍代谢障碍脂肪变对乙酰氨基酚脂肪变对乙酰氨基酚组织损伤组织损伤坏死坏死淤胆性淤胆性 高高 可可有有 肝排泄障碍肝排泄障碍胆栓四环素胆栓四环素淤胆淤胆特异体质特异体质特异体质特异体质 超敏性超敏性 低低 否否否否 药物过敏药物过敏 坏死坏死 苯妥因苯妥因 磺胺磺胺 淤胆氯丙嗪淤胆氯丙嗪 芬灵大芬灵大 代谢性代谢性 低低 否否否否 中间代谢物毒性中间代谢物毒性 坏死坏死异烟肼异烟肼 淤胆淤胆丙戊酸丙戊酸 二氯磺胺二氯磺胺（二）临床分类（二）临床分类分类分类分类分类相关药物举例相关药物举例相关药物举例相关药物举例急性药物性肝病急性药物性肝病急性药物性肝病急性药物性肝病急性肝细胞性损伤急性肝细胞性损伤急性肝细胞性损伤急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等急性胆汁淤积性损伤急性胆汁淤积性损伤急性胆汁淤积性损伤急性胆汁淤积性损伤 单纯性单纯性单纯性单纯性同化激素、同化激素、同化激素、同化激素、甾体类甾体类甾体类甾体类避孕药避孕药避孕药避孕药 炎症性炎症性炎症性炎症性氯霉素、红霉素酯氯霉素、红霉素酯氯霉素、红霉素酯氯霉素、红霉素酯混合性肝细胞胆汁淤积性损伤混合性肝细胞胆汁淤积性损伤混合性肝细胞胆汁淤积性损伤混合性肝细胞胆汁淤积性损伤异烟肼、环氟拉嗪异烟肼、环氟拉嗪异烟肼、环氟拉嗪异烟肼、环氟拉嗪亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚急性药物性肝损伤亚急性药物性肝损伤亚急性药物性肝损伤亚急性药物性肝损伤辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等慢性药物性肝病慢性药物性肝病慢性药物性肝病慢性药物性肝病 慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤 慢性肝炎慢性肝炎 型型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁素、酚丁 型型替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 型型苯壬四烯酯、磺胺药苯壬四烯酯、磺胺药 型型对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼 脂肪变性脂肪变性2-2-丙基戊酸纳丙基戊酸纳 磷脂沉积症磷脂沉积症心舒宁、乙胺碘呋酮、心舒宁、乙胺碘呋酮、CoralgilCoralgil 肝纤维化和肝硬化肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤甲氨喋呤慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪有机砷、氯丙嗪 胆管硬化胆管硬化5-5-氟去氧尿苷、福尔马林氟去氧尿苷、福尔马林续上表续上表血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓甾体类避孕药甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 紫癜性肝病紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药同化激素、甾体类避孕药 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷化疗药、免疫抑制剂、无机砷肿瘤肿瘤甾体类避孕药甾体类避孕药续续 表表慢性药物性肝炎分类慢性药物性肝炎分类慢性药物性肝炎分类慢性药物性肝炎分类分型分型 特特 点点 抗抗 体体 代表药代表药I I 活性代谢物与活性代谢物与DNADNAANAANA（抗核抗体）（抗核抗体）甲基多巴甲基多巴 或肌动蛋白与结合或肌动蛋白与结合ASMA(ASMA(抗平滑肌抗体抗平滑肌抗体)呋喃妥因呋喃妥因 高球蛋白血症高球蛋白血症II II 靶抗靶抗 原为微粒体原为微粒体 AMA(AMA(抗微粒体抗体抗微粒体抗体)肼屈嗪肼屈嗪 CYP2C9 CYP2C9 LKM1LKM1 替尼酸替尼酸 CY2D6CY2D6LKM2LKM2 磺胺磺胺IIIIII可有（可有（AIH3AIH3：SLA/LPSLA/LP）咪氟尿嘧啶咪氟尿嘧啶IVIV 类慢性中毒类慢性中毒无无 肝实质细胞损伤肝实质细胞损伤 阿斯匹林阿斯匹林 无间质炎症无间质炎症 PAPAPAPASLASLA：可溶性肝抗原；：可溶性肝抗原；：可溶性肝抗原；：可溶性肝抗原；LPLP：肝胰抗原：肝胰抗原：肝胰抗原：肝胰抗原四、急性药物性肝损伤全身表现四、急性药物性肝损伤全身表现DILI可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致 多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝 炎、纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及 肝窦、肝动/静脉损伤。临床上DILI最常见的形式是急性肝细胞性肝炎、淤胆和二者的混合损伤。四、急性药物性肝损伤全身表现四、急性药物性肝损伤全身表现全身表现全身表现有关药物有关药物过敏反应过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋巴结增生、淋巴细胞增多淋巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞和异形淋巴细胞抗核抗体抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LELE因子因子抗微粒体抗体抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统造血系统保泰松、苯妥英保泰松、苯妥英骨髓损伤骨髓损伤 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 血小板减少症血小板减少症 溶血性贫血溶血性贫血肾损伤肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素保泰松、四环素五、药物性肝损害病理五、药物性肝损害病理 分类分类代代 表表 表表 现现 肝炎样改变肝炎样改变急性急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症有或无传染性单核细胞增多症样炎症以碎屑样坏死为特征以碎屑样坏死为特征融合坏死融合坏死带状坏死、多小叶坏死带状坏死、多小叶坏死胆汁淤积胆汁淤积急性（有或无胆管病变）、慢性急性（有或无胆管病变）、慢性脂肪变性脂肪变性巨泡型、微泡型、混合性巨泡型、微泡型、混合性肉芽肿肉芽肿纤维化或肝硬化纤维化或肝硬化血管病变血管病变Budd-chari Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症综合症、肝内肝静脉硬化症肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症新生物新生物肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌血管肉瘤血管肉瘤其他其他毛玻璃样肝细胞、色素沉着毛玻璃样肝细胞、色素沉着(一一)困惑：困惑：发病时间差异太大发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准八、药物性肝病的诊断八、药物性肝病的诊断(二二二二)所谓新型肝炎病毒与肝炎所谓新型肝炎病毒与肝炎所谓新型肝炎病毒与肝炎所谓新型肝炎病毒与肝炎 应应应应用用用用可可可可靠靠靠靠免免免免疫疫疫疫和和和和分分分分子子子子生生生生物物物物学学学学技技技技术术术术检检检检测测测测，仍仍仍仍有有有有10%10%10%10%以以以以上上上上肝肝肝肝炎炎炎炎患患患患者者者者病病病病因因因因不不不不能能能能明明明明确确确确。多多多多数数数数学学学学者者者者认认认认为为为为尚尚尚尚存存存存在在在在其其其其他他他他新新新新型型型型肝肝肝肝炎炎炎炎病病病病毒毒毒毒。GBGBGBGB病病病病毒毒毒毒庚庚庚庚型型型型肝肝肝肝炎炎炎炎病病病病毒毒毒毒（GBV/HGVGBV/HGVGBV/HGVGBV/HGV），TTTTTTTT病病病病毒毒毒毒（TTVTTVTTVTTV）、SENVSENVSENVSENV和和和和PMVPMVPMVPMV研究的努力正是在这种背景下展开的。研究的努力正是在这种背景下展开的。研究的努力正是在这种背景下展开的。研究的努力正是在这种背景下展开的。八、药物性肝病的诊断八、药物性肝病的诊断 (1997,Maria)(1997,Maria)内内容容计分计分 1.1.用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系AA 用药至症状出现或检查异常时间用药至症状出现或检查异常时间 4 4天天88周周(再用药时再用药时4 4天以内天以内)3 3 4 4天以内或天以内或8 8周以后周以后 1 1 B B 从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间 0707天天 3 3 815815天天 0 0 16 16天天*-3-3C C 停药至检查正常的时间停药至检查正常的时间*胆汁淤积胆汁淤积66个月或肝细胞损伤个月或肝细胞损伤222个月个月0 0(三三)药物性肝损害的诊断标准药物性肝损害的诊断标准2 2 2 2除外其他原因除外其他原因除外其他原因除外其他原因*病毒性肝炎（病毒性肝炎（病毒性肝炎（病毒性肝炎（HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、CMVCMV和和和和EBVEBV）酒精性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎 阻塞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸 其他其他其他其他(妊娠、血压低下妊娠、血压低下妊娠、血压低下妊娠、血压低下)完全除外完全除外完全除外完全除外3 3部分除外部分除外部分除外部分除外1 1可能有其他原因可能有其他原因可能有其他原因可能有其他原因 -1-1可疑其他原因可疑其他原因可疑其他原因可疑其他原因 -3-33 3 3 3肝外症状肝外症状肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%6%）4 4项以上阳性项以上阳性项以上阳性项以上阳性3 32323项阳性项阳性项阳性项阳性2 21 1项阳性项阳性项阳性项阳性1 1无无无无0 0续上表续上表4 4有意或无意再用药有意或无意再用药有意或无意再用药有意或无意再用药出现症状出现症状出现症状出现症状3 3无症状或未再给药无症状或未再给药无症状或未再给药无症状或未再给药0 05 5所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告有有有有2 2无（上市无（上市无（上市无（上市5 5 年内）年内）年内）年内）0 0无（上市无（上市无（上市无（上市5 5年以上）年以上）年以上）年以上）-3-3注：注：注：注：*除胺碘酮除胺碘酮除胺碘酮除胺碘酮 （amiodaroseamiodarose）等体内长期滞留药物）等体内长期滞留药物）等体内长期滞留药物）等体内长期滞留药物;*不足正常值不足正常值不足正常值不足正常值2 2倍者是视为正常倍者是视为正常倍者是视为正常倍者是视为正常;*;*确定适当确定适当确定适当确定适当 的除外标准。的除外标准。的除外标准。的除外标准。最后判断：最后判断：最后判断：最后判断：1717确定，确定，确定，确定，14171417可能性大，可能性大，可能性大，可能性大，10131013有可能，有可能，有可能，有可能，6969可能性小，可能性小，可能性小，可能性小，66除外除外除外除外续上表续上表 肝损害特征肝损害特征 药药物物细胞毒性损害细胞毒性损害慢性肝炎慢性肝炎硫唑嘌呤，阿霉素硫唑嘌呤，阿霉素肝脂肪变肝脂肪变 放射菌素，门冬酰胺酶，糖皮质激素，甲氨蝶呤，放射菌素，门冬酰胺酶，糖皮质激素，甲氨蝶呤，丝裂霉素丝裂霉素C,C,嘌呤霉素嘌呤霉素磷脂变性磷脂变性 两染性化合物两染性化合物MalloryMallory小体小体已烯雌酚，三苯氧胺已烯雌酚，三苯氧胺肝硬化肝硬化脂肪性肝硬化脂肪性肝硬化 甲氨蝶呤甲氨蝶呤胆管性肝硬化胆管性肝硬化 硫唑嘌呤，氟尿嘧啶硫唑嘌呤，氟尿嘧啶充血性肝硬化充血性肝硬化 引起引起VODVOD或肝静脉栓塞的药物或肝静脉栓塞的药物淤胆损害淤胆损害慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积硫唑嘌呤硫唑嘌呤硬化性胆管炎硬化性胆管炎氟尿嘧啶氟尿嘧啶九、引起肝损的药物九、引起肝损的药物-抗肿瘤药物肝毒性抗肿瘤药物肝毒性血管损害血管损害 紫癜性肝炎紫癜性肝炎合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，甲羟孕酮，羟基脲，合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，甲羟孕酮，羟基脲，三三苯苯氧氧胺胺已烯雌酚，巯基鸟嘌呤已烯雌酚，巯基鸟嘌呤 肝静脉栓塞肝静脉栓塞联合化疗（参见表联合化疗（参见表32-932-9）VODVOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿阿糖糖胞胞苷苷达卡巴嗪，放射菌素达卡巴嗪，放射菌素DD，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，indicine-N-oxideindicine-N-oxide，氮氮芥芥，巯巯基基嘌嘌呤呤，丝丝裂裂霉霉素素，巯巯基基鸟鸟嘌嘌呤呤乌拉坦，长春新碱，联合化疗乌拉坦，长春新碱，联合化疗肉芽肿肉芽肿许多药物许多药物新生物新生物腺瘤腺瘤合成代谢类固醇，口服避孕药合成代谢类固醇，口服避孕药肝癌肝癌合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕药，合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕药，已烯雌酚，甲氨蝶呤已烯雌酚，甲氨蝶呤血管肉瘤血管肉瘤合成代谢类固醇，口服避孕药，已烯雌酚合成代谢类固醇，口服避孕药，已烯雌酚 续上表续上表203例药物性肝损害的相关药物肝损害肝损害肝损害肝损害构成比（构成比（构成比（构成比（%）西药西药西药西药5555中草药中草药中草药中草药4545肝损害肝损害肝损害肝损害构成比构成比构成比构成比(%)(%)抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药降血糖类药降血糖类药降血糖类药抗甲亢药抗甲亢药抗甲亢药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类抗结核类抗结核类抗结核类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药心血管药心血管药心血管药心血管药其他其他其他其他24.124.117.017.011.611.69.89.88.98.97.17.16.36.36.36.38.98.9（一）立即停用有关药物和可疑药物（一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理肝功衰竭者按肝功衰竭处理十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗（二）促进药物清除（二）促进药物清除 血液透析血液透析 腹腔透析腹腔透析 血液灌流血液灌流 血浆置换血浆置换十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗（三）解毒剂（三）解毒剂1 1、非特异性：、非特异性：GSHGSHN-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸硫代硫酸纳硫代硫酸纳甾体类激素甾体类激素易善复（多烯磷脂酰胆碱）易善复（多烯磷脂酰胆碱）十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗2、特异解毒剂：螯合剂二巯丙醇青霉胺二巯丁二酸巯乙胺喷替酸钙钠依地酸钙钠等十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗（四）肝功衰竭治疗四）肝功衰竭治疗四）肝功衰竭治疗四）肝功衰竭治疗去除毒生物质去除毒生物质支持疗法支持疗法人工肝支持人工肝支持肝细胞移植肝细胞移植肝移植和活体部分肝移植肝移植和活体部分肝移植十、药物性肝病治疗十、药物性肝病治疗有效改善肝脏功能有效改善肝脏功能有效改善肝脏功能有效改善肝脏功能根本修复肝脏细胞根本修复肝脏细胞根本修复肝脏细胞根本修复肝脏细胞易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能u药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因u肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失易善复易善复易善复易善复l人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架l修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构l从根本上遏制从根本上遏制ALT/ASTALT/AST溢出，降低血清溢出，降低血清ALT/ASTALT/AST不反弹不反弹l有效促进肝功能恢复有效促进肝功能恢复 -恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能 -加强肝细胞对有害物质的耐受性加强肝细胞对有害物质的耐受性 -提高解毒功能提高解毒功能易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用125125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（易善复组（易善复组（易善复组（n n7070，化疗，化疗，化疗，化疗202202次）次）次）次）化疗易善复每日三次，每次化疗易善复每日三次，每次化疗易善复每日三次，每次化疗易善复每日三次，每次2 2粒粒粒粒 单纯化疗组（单纯化疗组（单纯化疗组（单纯化疗组（n n5555，化疗，化疗，化疗，化疗231231次）次）次）次）单纯化疗单纯化疗单纯化疗单纯化疗P0.0001P0.001P0.0001易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用1.1.药物性肝损伤是临床常见的肝病；药物性肝损伤是临床常见的肝病；2.2.药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异体质性肝毒性两种，和免疫反应有一定关系异体质性肝毒性两种，和免疫反应有一定关系3.3.药物性肝损伤分为多种类型；药物性肝损伤分为多种类型；4.4.药物性肝损伤的诊断较为困难；药物性肝损伤的诊断较为困难；5.5.药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂；和保肝，必要时应用免疫抑制剂；总结谢谢