学位论文-甲氧胺盐酸盐的合成工艺研究.pdf

1730733Classified Index：0657.8 Secrecy Rate：PubiziedUDC：54 University Code：1 0082 Hebei University of Science and TechnologyThesis for the Degree of M.Science (For Professionals Holding Equivalent Degrees)STUDY ON THE SYNTHETIC PROCESS OF METHOXYAMINE HYDROCHLORIDECandidate：Cui LijunSupervisor：Prof.Fu DecaiAcademic Degree Applied for：Master of MedicineSpecialty：Medical ChemistryDate of Defense：May 30lh,2010删嬲河北科技大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。河北科技大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。口保密，在_年解密后适用本授权书。本学位论文属于d不保密。（请在以上方框内打“J”）摘要摘要甲氧胺盐酸盐是一种重要的医药和化工中间体，主要应用于头抱啖辛和苯氧菌 酯的生产。头胞映辛属于头抱菌素类抗生素，因其具有抗菌谱广，对6-内酰股酱稳 定等特点而被广泛应用。苯氧菌酯为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中的优良品种，有着 高效的杀菌活性和高度的选择性。随着头孜映辛和苯氧菌酯近年来产量的不断增加.国际市场对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加。但是我国的甲氧胺盐酸盐生产普遍 存在工艺落后，三废严重，产品成本高等问题。因此，对甲氧胺盐酸盐合成工艺的 开发研究具有重要意义。本课题通过诸多合成路线的比较，选择适合的路线进行探 索实验，确定了一条工业化生产路线。通过查阅文献并进行探索实验制定了改进方案，用正交试验优化了工艺条件。确定了以降低成本，简化操作，提高收率，节能环保为目标的合成路线：以盐酸羟 胺和乙酸乙酯为起始原料经过硫酸二甲酯甲基化、酸性水解而得到甲氧胺盐酸盐的 合成工艺。找出了甲基化步骤的适宜条件为：盐酸羟胺与硫酸二甲能的摩尔比为 1：1.05,甲基化的pH值为10。硫酸水解时间为6小时，温度80,Co盐酸羟胺与 硫酸的摩尔比为1；0.5,并且在硫酸水解过程回收了醋酸，减少了硫酸的用量，有 效减少了无机盐，提高了反应收率，总收率达到了 78%,纯度(HPLC)为98%以上。并应用口-NMR对所合成的产品进行了表征，确定了甲氧胺盐酸盐的结构并测定了 熔点。在探索每一步的最佳工艺条件基础上，对这些条件进行整合，进行了连续五批 的稳定性实验，结果证明工艺条件重现性好，易于控制，平均收率达到78%,甲氧 胺盐酸盐的质量含量达98%(HPLC),研究结果表明：所确定的工艺条件对生产甲氧 胺盐酸盐具有重要指导意义.关键词 甲氧胺盐酸盐：合成工艺：顺式-甲氧亚胺基映喃乙酸筱盐；医药中间体AbstractAbstractMethoxyamine hydrochloride is an important intermediate for the synthesis of kresoxim-methyl and cefuroxime.Cefiiroxime belongs to the second generation semi-synthesis cephalosporins,and it is widely used in industry fbr its potent antibiotic activity with broad spectrum and resistance to beta lactamase.The need for kresoxim-methyl and cefuroxime is increased in recent years,so the production of methoxyamine hydrochloride shows promising market.However,there are many problems such as defective process,serious pollution and high cost in the methoxyamine hydrochlorides production in our country.Therefore,the synthesis of the cephalosporins intermediates has an important practical significance.This research is to define a synthesis technology in industrialization fbr methoxyamine hydrochloride by appropriate route chosen from so many methods.We improved the scheme through the experiments,also optimized its reaction condition by orthogonal tests.Its determined that the best route and each step of the synthesis posesses the goal of cutting cost,simplifying operation procedure and improving yield by experiment researth.Methoxyamine hydrochloride was synthesized from hydroxylamine hydrochloride,dimethyl sulphate and ethyl acetate.The optimal synthetic conditions of methylation were that the pH of the methylation was 10,the molar ratio of hydroxylamine hydrochloride and dimethyl sulphate was 1.0:1.05,the molar ratio of hydroxylamine hydrochloride and vitriolc was 1.0:0.5,the reaction time was 6 h,and the reactive temperature was 80 C.With reduced dosage of acetic acid,the yield of product was raised obviously,and the total yield was up to 78%,the purity(HPLC)is above 98%.The products are characterized by applying of H-NMR.And the molecular formula has been confirmed.Meanwhile,the melting points of the production of methoxyamine hydrochloride are estimated.The stability of these process condition are verified by continuously five lots of proof tests after we optimized process condition for every step.The yield reaches 78%,and the assay of the final product is 98%by HPLC.Thus this improved technology is defined finally fbr its feasibility of commercial production.Keywordsmethoxyamine hydrochloride;syntheticprocess;Abstract(Z)-2-methoxyimino-2-(furyl-2-yl)acetic acid ammonium;pharmaceutical intermediateIII目录摘要.IAbstract.口第1章绪论.11.1 概述.11.2 头抱菌素类抗生素药物简介.11.2.1 头苑菌素类抗生素药物的发展.11.2.2 头抱菌素类抗生素药物的临床应用.21.2.3 头抱菌素类抗生素药物的构效关系.41.2.4 头抱菌素及其中间体的现况.；.513头抱映辛.71.3.1 头也味辛简介.71.3.2 头范味辛的临床应用.7 1.3.3头抱映辛的国内外现状.81.3.4 文献报道的头泡味辛的合成路线.8.1.4吹喃钱盐.:.91.4.1.映喃钱盐简介.；.91.4.2 文献报道的映喃钱盐的合成路线.10 1.5 苯氧菌酯.131.6 甲氧胺盐酸盐.141.6.1 甲氧胺盐酸盐产品简介.141.6.2 甲氧胺盐酸盐的用途.151.6.3 甲氧胺盐酸盐的国内外生产现状.151.7 本章小结.16第2章 合成路线的确定.172.1 选题目的.172.2 文献报道的甲氧胺盐酸盐的合成路线.1723甲氧胺盐酸盐的合成路线的确定.202.4 本章小结.21第3章实验部分.233.1 主要药品及仪器.233.2 实验具体操作过程.24IV河北科技大学工学硕士学位论文3.2.1 乙酰羟胺的制备.243.2.2 硫酸二甲酯甲基化.243.2.3 硫酸水解.243.2.4 甲氧胺成盐.253.3 甲氧胺盐酸盐性质的表征.253.3.1 熔点的测定.253.3.2 含量的测定.253.3.3 红外光谱(以)的分析.273.3.4 核磁共振波谱(1H-NMR)的分析.273.3.5 结论.27 3.4本章小结.27第4章结果与讨论.284.1 影响反应的因素.284.1.1 硫酸二甲酯甲基化.284.1.2 硫酸水解.:.294.2 甲氧胺盐酸盐稳定实验.304.2.1 乙酰羟胺的制备.*31 4.2.2 硫酸二甲酯甲基化.314.2.3 硫酸水解.:.314.2.4 甲氧股成盐.：.：._324.3 本章小结.32结论.34附录.36参考文献.38致谢.41个人简历.42V第1章结论第1章绪论1.1 概述抗生素是指某些细菌如放线菌、真菌等微生物在代谢过程中所产生出来的化学 物质，或者是用化学方法合成的具有其类似的结构或结构修饰物，这些物质在极低 浓度下对各种病原性微生物具有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的 药物。抗生素的种类繁多，结构比较复杂。按化学结构可分为：色内酰胺类；四环素 类；氨基糖昔类；大环内酯类：多肽多烯类及其它。其中仇内酰胺类是指分子内含 有色内酰胺环的抗生素，是目前用量最大的一类抗生素，主要包括青霉素类、头抱 菌素类抗生素和其他内酰胺类抗生素。与青霉素类抗生素相比，头抱菌素类抗生素 具有抗菌谱广、过敏性少、化学稳定性好等优点，一直是由内酰胺类抗生素的研究 热点之一1.2 头胞菌素类抗生素药物简介1.2.1.头抱菌素类抗生素药物的发展头抱菌素(cephalosporin)是人类自从1929年以来英国医生弗莱明偶然发现青 霉素后又找到的一类6-内酰胺类抗生菌素，其中天然的头预菌素有三类，即头抱菌 素C、头孜菌素N和头抱菌素P。Bro3于1945年发现了头把菌素；舁在1955年 通过分离得到了头抱菌素C,但直到1961年经过深入的研究才确定了头范菌素C 的结构的母核为7-ACA,与B-内酰胺环并联的为双氢嘎嗪环，由此显示出极大的 结构修饰潜力。人类自从1962年制得第一个半合成头抱菌素一头抱嘎吩以来，便开 始进入了半合成抗生素时代。由于青霉素在使用过程中，逐渐暴露出过敏反应、不 稳定性、耐药性以及抗菌谱窄等缺点，对新型半合成抗生素的研制引起了人们的极 大关注，其中半合成头抱菌素类成为发展最快的一类抗生素。通过几十年来的半合 成改造，出现了大量的新品种。迄今为止，头犯菌素类抗生素已经发展到了第四代,已经上市的品种多达50余种。由于头刑菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、以及耐B-内酰胺 酶、毒副作用小等特点，目前己经成为居世界药物市场首位的抗生素品种。常用的 头抱菌素类抗生素约有30多种，按照头抱菌素类抗生素的发明年代的先后次序和抗 菌效能的不同分为一、二、三、四代头抱菌素13期。第一代的头抱菌素是20世纪60年代初开始上市的。其常用的品种有：头抱嚷 吩(先锋 I cefalothin),头抱喋嚏(先锋 II.cefaloridine),头担哗琳(先锋 V，cefazolin),河北科技大学.匚学硕士学位论文头抱匹咻(先锋VO，cephapirin),头抱氨苇(先锋W,cefalexin),头抱拉定(先锋VI,cefradine),头抱替哇(ceftezole),头袍羟氨苇(cefhdroxil),头抱乙月青(先锋VD,cefacetriie),头抱西酮(cefazedone),头抱硫眯(cefathiamidine),头抱氮氟(cefazaflur),头抱曲秦(cefatrizine)以及头抱沙定(cefh)xadine)。第二代头抱菌素常用的品种有：头抱味辛(cefliroxime),头把丙烯(cemrozil),头 抱克洛(cefaclor),头抱孟多(cefamandole),头抱尼西(cefonicid),头抱替安(cefotiam),头抱雷特(cefbranide),头抱吠辛酯(cefUroxime axetil)以及氯碳头抱(loracabef)。第三代头抱菌素的常用品种有：头范地尼(cefdinir),头强哇屈(ceftizoxime),头 胞嘎历(cefotaxime),头抱布烯(ceftibuten),头抱曲松(ceftriaxone)头胞甲胎(cefinenoxime),头把地秦(cefodizime),头抱磺嚏(ceftazidime),头饱呱酮(cefoperazone),头抱他美酯(cefetamet),头抱克后(cefixime),头抱他咤(ceftazidime),头也咪哇(ceSimizole),头抱特仑(cefteram)。第四代头抱菌素的常用品种有：头抱口比胎(cefepime),头抱匹罗(cefopirome),头布克定(cefclidin),头抱哇喃(cefzopran)以及头胞嘎利(cefbselis)。1.2.2 头弛菌素类抗生素药物的临床应用.头也菌素类是抗生素药物中的一个重要类别，迄今为止已经上市的有60余种，头被菌素的产量占据了抗生素产量的60%以上。目前头狗菌素类抗生素已经从第一 代发展到了第四代，并不断扩大和增强其抗菌范围和抗菌活性。但划分的依据是根 据头抱菌素产品问世年代时间的先后和药理性能的不同，而第四代头胞菌素产品并 不表示就比三代产品好，一、二代产品的用途也不同，并不表示已经落后。第一代头也菌素网主要作用的菌种有链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等，并包含 金黄色葡萄球菌，能产生青霉素酶，还有对一些革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎杆 菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌等均具有适当的活性，但它们对大多数革 兰氏阴性菌的敏感度不高，而革兰氏阴性菌产生的6-内酰胺酶会使该类化合物遭到 破坏。所以第一代头预菌素的用途主要是在耐青霉素的金黄色葡萄球菌以及其它革 兰氏阳性菌的感染，该类头徇菌素对甲氧西林金黄色葡萄球菌没有效果。早期的第 一代头袍菌素如头电噬吩和头抱嘎啜抗革兰氏阳性菌的作用虽然比较强，但是其口 服吸收很差，一般是通过注射的方式给药，但其具有肾毒性，所以较少应用于临床。头抱氨半、.头抱羟氨手、头抱拉定以及头袍哇琳这四种头抱菌素，在我国的临床应 用较为广泛。其中头电氨予以较好口服吸收度作为其特点，作为常用药物不用注射 给药，无需过敏性试验，.较轻微的不良反应，在尿液中的浓度较高。而头抱羟氨芳 的口服剂型较多，有胶囊制剂、混悬制剂、颗粒制剂等，与食物同服不影响吸收，使用较为方便。通过肌肉注射给药或静脉给药的方法，与头抱嘎脏和头抱曝吩相比,2第1章论头抱睡咻注射给药的局部刺激性明显降低。其中头抱拉定既可作为注射剂，同时也 能口服，不良反应较少。与第一代相比，第二代头抱菌素抗菌谱较广，对革兰氏阴性菌作用较强，而对 革兰氏阳性菌的作用效果相仿，对片内酰胺酶比较稳定，第二代头抱菌素是第一代 到第三代头抱菌素的中间过渡产品。与第三代头范菌素相比，其对肠杆菌属作用较 差，对绿脓杆菌没有作用。头抱克罗和头抱妖辛酯为我国目前临床上主要应用的头 胞菌素类抗生素，这两个品种毒性较小，并且可以口服，对仇内酰胺酶有较好的稳 定性，价格适中。第三代头抱菌素对阴性菌产生的夕内酰胺酶更加稳定，而且相比第二代头抱菌 素，其对革兰氏阴性菌的抗菌作用更强，对肠杆菌科有明显的抗菌活性，部分头抱 菌素对绿脓杆菌有抗菌作用，但对革兰氏阳性菌的作用效果较差，尤其是金黄色葡 萄球菌。所以在临床上主要用于革兰氏阴性菌感染的治疗。根据第三代头抱茵素的 抗菌作用和使用方法可分为三个品种：1）注射类品种：注射类品种的头抱菌素对革 兰氏阴性菌有较强的作用，而对肠杆菌科细菌作用较为突出。其中国内已经生产的，.是第一个应用于临床的第三代头抱菌素，肠杆菌科细菌和淋球菌对头抱曝后非常敏 感。其治疗新生儿鼠伤寒沙门氏菌肠炎的效果颇佳，与丁胺卡那霉素相比，不管是 退热时间还是止泻时间，头抱噬后作用均较为不错。其中头胞三嗪对伤寒杆菌很敏 感，对淋球菌有着很强的作用力，且由于其较长的效血药浓度和半衰期，每天通过,一次注射治疗即可，在临床上的应用较为广泛。其中头孜三嗪溶于生理盐水，在治 疗伤寒方面有着较好的疗效，在快速降温、减短发病时间、改善食欲等方面比阿米:卡星和诺氟沙星的联合治疗要好。头的美哇与其它第三代头抱菌素不同（也有人将其1 划为第二代），其对其它革兰氏阳性菌和葡萄球菌的抗菌作用较强，临床上多用于呼 吸道感染，并且对年内酰胺酶较为稳定。2）有抗绿脓杆菌作用的注射品种：此注射 品种的特点是抗绿脓杆菌的活性的较强，同样需要注射给药。代表药物如头也呱酮、头抱他喔等，头抱他庭的抗绿脓杆菌的作用优于其他三代头狗菌素类抗生素，作用 最强，并且无耳毒性，对免疫缺陷性病人的感染有着很好的治疗效果。在30例1 肺部感染（其中有10例为绿脓杆菌感染）在使用头抱呱酮无效的情况下，而使用头抱 他嚏取得了显著的疗效。3）口服用药品种：此组为口服给药，具有注射用药品种的 各种抗菌性能。例如头抱克月亏的用量较小，每次仅用0.10.2 g,但是临床试验的有 效率将近到了 90%。头抱美特酯与头抱布坦的血药浓度较高，前者给药200 mg,在血中的浓度达35 mg/L.而后者给药100 mg,在血中浓度可达48 mg/L。头也罗 齐用量稍大，通过临床试验证明其有较高的血药浓度和组织渗透性，病人耐受性好，适用于中耳炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤感染以及尿路感染的 治疗。经过临床试验证明，对葡萄球菌敏感作为头抱波后的优点，使其有可能成为3河北科技大学.学硕士学位论文下呼吸道感染、窦炎、皮肤和软组织感染的一线药物。第四代头抱菌素对革兰氏阴性菌具有强效抗菌作用，除此之外，还增强了对抗 革兰氏阳性菌的抗菌活性，抗菌谱更为广泛，对从金黄色葡萄球菌直至绿脓杆菌均 具有较强的抗菌作用，对年内酰胺酶也更加稳定。至今已上市的第四代头也菌素有 头抱哗喃、头抱匹美、头抱匹胺、头苑匹罗、头抱立定和正在开发研究的E-1077 等多个品种。头也哇喃对耐药的革兰氏阳性菌有与头抱咏琳等同或更强的抗菌活性，特别是对甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)亦有很强的抗菌力。头抱匹美对葡萄球菌的活 性是头饱他咤的4倍，大多数的肠杆菌对头抱哇喃，头电匹美高度敏感，但对绿脓 杆菌的活性却不如头抱他混。并且对6-内酰胺酶稳定性较好，对各种内酰胺酶亲 和力也较头也噗喃，头苑他陡低，因而耐药菌株较少。头抱匹罗对葡萄球菌、肠球 菌、假单袍菌以及难以治疗的肠杆菌有效，其中对肺炎链球菌的活性要比头的他陡 强10倍；对大肠杆菌、阴沟肠杆菌等的活性比头苑他嚏强2256倍；对绿脓杆菌 的活性比头抱他定稍弱。头抱匹罗对年内酰胺酶的亲和力低，几乎没有耐药性，显 示了极强的抗菌活性，可用于治疗严重威胁到生命的感染。头把立定对大多数革兰 氏阳.性及阴性细菌均有效，对葡萄球菌的活性要比头死他庭高2倍，对阴沟肠杆菌、.产气杆菌活性比其它同类化合物强16倍以上。具有极旗的抗绿脓杆菌活性为头抱立 定最突出的特点，比头抱他咤高816倍；对头狗菌素酶及R-质粒介导的青霉素酶 有高稳定性。综上所述，新一代的头苑菌素类具有对小内酰胺酶的低亲和性特点，与此同时还具有对细菌外膜的高通透性的特点，因而对许多耐药菌株乃至耐药的绿 脓杆菌仍然有效。第四代头抱菌素的出现为临床治疗各种耐药菌，尤其是耐一、二、三代头抱菌素的细菌感染提供了新的治疗药物。1.2.3 头胞菌素类抗生素药物的构效关系在头抱菌素类抗感染的药物中，随着人们研究的深入，已经明确了头抱菌素类 药物的构效关系间。头抱菌素的母核结构见图1-1。图1-1头抱菌素的母核结构Fig.1-1 The structure of parent of cephalosponns1.2.3.1 头花母核的7-位修饰7-位酰胺基取代基是抗菌谱的决定性基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并 且提高抗菌活性，增加S-内酰胺环的稳定性。4第1章绪论(1)在7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、睡吩环和含氮杂环。如第一代头抱 菌素的头抱嘎吩、头抱畔林、头抱噬踪和头孜匹林。(2)在7-位酰胺的a位引入亲水性基团-NH2、-SO3H、-COOH.可扩大抗菌谱 得到广谱抗菌素，如头地来星等。(3)在7-位引入顺式-甲氧亚胺基-2-氨曦叫、顺式-甲氧亚胺基映喃乙酰基的侧 链可以提高对6-内酰胺酶的稳定性，如头袍映辛、头袍曲松等。(4)将7.位侧链的型的甲氧基改变为按基，可避免交叉过敏，如将头袍噬胎改 造成头胞克后、头抱他咤。1.2.3.2 头抱母核3-位取代基的改造对头抱母核的3-位取代基进行改造既可提高药物的抗菌活性，又能影响药物的 代谢动力学的性质。(1)对头抱菌素类抗生素的C-3位乙酰氧甲基，氢，氯等基团进行取代可增加 其抗菌活性，改变药物在体内的吸收分布，以及细胞的渗透等药代动力学性质。(2)在C-3位连上硫甲基四哇基可以增加其抗菌活性，比如头抱替坦、头袍甲.胎等。但是它们也同时具有相同的副作用：与维生素K发生作用，并具有双硫仑样 反应。；(3)大多数得第四代头抱菌素在C-3位连上有一个季钱盐基团，这个基团增加口.，了对抗假单胞铜绿杆菌以及肠道细菌的脱抑制突变菌株所产生的仇内酰胺酶的稳定 性。其主要原因为带有正电荷的基团与八位竣基形成了内盐，从而阻止了代谢降解，增强了抗菌活性，另外还可以增加其水溶性，对细胞膜穿透力的提高有帮助。除此 之外分子和仇内酰胺酶形成的复合物的量减少，同时对染色体和质粒介导的仇内酰 股能也具有较低的亲和力。1.2.3.3 头抱母核的1-位取代头泡菌素抗生素的母环中的硫原子会影响到抗菌效力。例如当硫原子被氧原子 或碳原子取代后，头泡菌素的抗菌活性会提高。其中氧头抱烯对G-菌的作用较明显，并且改善了其药代动力学的性质，如头抱拉丁。但氧头抱的缺点是对产生白内酰胺 防耐药菌的稳定性差，易被青霉素酶水解。另外碳头抱烯的活性也较高，由于立体 位阻作用使此类药物耐仇内酰胺酶，并具有广谱、耐酶以及长效的作用。1.2.3.4 头抱母核的a位取代头抱母核的7-。位取代基会对S-内酰胺酶的稳定性造成影响.比如头抱霉素的 7-a位的氢原子被甲氧基取代，这一改造使得它对0-内酰胺醉具有高度的稳定性，并对拟杆菌具有较优的活性。可能的原因是由于甲氧基取代基的空间位阻，而影响 了它与8-内酰胺酶的接近而使其稳定性增加。1.2.4 头胞菌素及其中间体的现况5河北科技大学工学硕士学位论文由于头抱菌素类抗生素具有较广的抗菌谱、较强的抗菌活性、较高的治疗效果、并且耐酸碱、以及8-内酰胺薛、还具有不良反应小等特点，深受病人和医生的欢迎。近年来，国外头抱菌素的研究有所减缓，上市的品种减少迹象较明显，从1991年到 2000年有12种共首次上市的新产品，在1991至1995年间就有10种上市，而1996年以 后仅上市了2种。同时，临床研究开发的品种减少迹象也较明显，1993年临床试验 的品种达到了 18种，而2000年仅有4种。但对头抱菌素类药物仍在进行深入研究开发，近几年发表了许多新化合物。2005年占据了世界抗感染药物销售额的37.5%的头抱菌 素制剂，相比1999年增加了 11.7%,其销售额为102.2亿美元；其中口服用头范菌素相 比1999年增加了24%,其销售额为57.8亿美元：作为注射用的头抱菌素销售额相比 1999年增加9.9%,为44.4亿美元。2006年世界头狗菌素的销售额超过了5%的世界药 品市场综合年增长率，平均以10%的速率递增。我国自20世纪70年代以来到2006年共鉴定和批准上市了 15种头抱菌素原料 药叱但目前有生产产量统计的只有10种。其中头胞嘎吩、头狗氨苇、头抱羟氨芾、头抱拉定、头泡哇咻5个属于第一代；头抱曲松、头抱呱酮、头抱他定、头狗廛胎、头抱克洛5个属于第三代，都属于头抱烯类。并没有氧头死烯、碳头抱烯、7-甲氧头 苑烯类产品。在我国临床使用的品种有30种，大部分品种需进口。在1995年我国 头抱类制剂的需求量为7901,2000年我国头苑类制剂的需求量为1 300 L 2005年我 国头抱类制剂的需求量为1 750L可见在近年来我国对该类产品的需求量增长得很 快随着原药的生产和发展，我国医药中间体的发展也取得了长足的进步。医药品 种种类繁多，生产工艺复杂，对中间体的需求品种较多，需求量也较大，我国每年 大约需化工配套的原料和中间体为2 000多种，需求量在300万吨以上。尽管如此，经过了 30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有 少部分需要进口。由于出口医药中间体并不像出口药品那样会受到进口国的种种限 制，而且世界医药中间体生产向发展中国家转移，同时我国资源比较丰富、原材料 价格也较低，因此我国每年有大量的中间体出口。国内半合抗制剂市场的扩展、销 售的快速增加，也拉动了上游原料药、中间体的发展。尽管国内半合抗、头抱类抗 生素发展迅猛，但其原料药还是不能满足制剂药品生产的需要，因此还有大量的头 抱类中间体和原料药需要进口，表明国内的头抱类中间体和原料药还存在可发展的 空间。我国医药中间体的发展与医药工业的要求仍有一定的差距。许多产品技术不成 熟，成本较高，或者是质量不过关，不能满足医药行业的要求。因此，需要开发生 产国内还不能生产的中间体，提高产品质量，完善生产工艺，降低生产成本，适应 原料药的发展趋势。6第1章绪论1.3头施吠辛1.3.1 头抱映辛简介头抱吠辛(Cefuroxime),见图12化学名称是：(6R,7R)72夫喃基(甲氧亚胺 基)乙酰胺基-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-2-按酸。产出图1-2头抱峡辛Fig.!-2 Cefuroxime头抱唉辛为第二代的半合成头抱菌素，在1975年由英国葛兰素(Glaxo)公司首 先研制并开发上市，其专利保护在1996年到期。头抱映辛上市后，立即成为了世界 畅销药品。到了 1992年，在世界抗生素产品销售额的排名中，排在前15位的产品 中有5个为头把菌素类产品，其中便包含头袍陕辛。在1993年，头泡映辛进入世界 药品市场抗生素产品销售额的前10位。到了 1995年，在世界药品市场，头苑映辛 的销售额为6.76亿美元，其最大的销售市场在美国。其中2001年世界最畅销的100 种处方药中，只有9个抗生素类药品，而其中只有2个头抱菌素类抗生素药品，其 中之一便为头也吹辛。在2002年，头抱味辛在全球的销售额达到了 6.517亿美元。头抱映辛在BP,USP,EP，力及CP2005等多国药典中均有.收载间以 其中 头范啖辛钠可供注射使用，4位的狡酸可成酯制成头刑映辛酯以供口服。头也唉辛 为抗感染药物的一线用药，迄今仍为国际畅销药物。1.3.2 头抱吠辛的临床应用头抱唉辛具有强大的抗菌作用，是由于在头也映辛的7-位侧链上连接了一个甲氧 后基，而增强了它对S-内酰胺酶的稳定性，并扩大了抗菌谱。这种抗菌素最显著的一 个特点是它不仅对革兰氐阳性菌有与第一代头抱菌素近似的抗菌作用，而且对革兰 氏阴性菌的抗菌作用要明显强于第一代。经临床证明，它对革兰氏阴性的流感嗜血 杆菌、淋球菌、大肠杆菌、脑膜炎球菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属以及某些引跺阳性变形杆菌均很敏感，特别是对淋球菌及其产 生的仇内酰胺酶的大肠杆菌有效。对肾脏和肝脏均无毒性。在临床上主要用于治疗敏.感的革兰氏阴性菌引起的下呼吸道、皮肤和软组织、泌尿系统、骨和关节、女性生 殖器等部位的感染，对脑膜炎和败血症也有效。但本品对绿脓杆菌、不动杆菌、弯 曲杆菌、沙雷杆菌大部分菌株、普通变形杆菌、难辩梭状芽抱杆菌、李司杆菌等无7河北科技大学工学硕士学位论文效吟1.3.3 头徇联辛的国内外现状头预映辛作为第二代头也菌素，以其良好的临床应用效果而赢得了市场的普遍 认可，该产品的世界年销售额已经连续数年名列前茅。随着头把味辛的专利保护于 2000年底到期，国内外各大制药企业已经开始陆续投产该药品，以占领该药物的庞 大消费市场。国外的主要厂家有葛兰素史克、印度ORCHID、奥地利BIOCHEMIE、韩国CJ等公司。目前我国销售的头范映辛药品以进口原料分装或进口制剂为主，头孜1味辛作为国内为数不多的半合成第二代头抱菌素之一，其销售额在逐年上升，该药在2003年国内医院用药销售额排名居第三位，约占头也类抗生素市场份额的 14%,市场销售情况十分看好。巨大的市场使得国内制药企业纷纷投巨资开发研究,华药、哈药、福抗、鲁抗、珠海联邦丽珠集团等都已得到该药品生产批文并陆续投 产头范映辛项目。13.4文献报道的头抱帙辛的合成路线文献报导的头抱映辛合成路线有多条，其中主要的工艺路线是以7-ACA为起始 原料，先经水解制成中间体3-去乙酰基-7-氨基头抱烷酸(DACD),再经7-位的甲氧亚 氨基映喃乙酰化、3-位的氨甲酰化，从而得到头抱肤辛酸或头也映辛钠【222叫方法1：以7-ACA为起始原料，水解得DACA,先进行7-位氨基的酰化反应将 侧链顺式-甲氧亚胺基味喃乙酸筱盐引入，得到3-位去氨甲酰基头胞吠辛酸(DCCFA),再进行G-位羟甲基改造成氨甲酰氧甲基，.得到头抱映辛，进一步反应 制得头抱映辛酯或头抱肤辛钠如图l-3o图1-3头抱味辛的合成8第1章结论FigJ-3 Synthesis of Cefuroxime方法2：以7-ACA为起始物，将其溶解后，先引入顺式-甲氧亚氨基味喃乙酸核 盐，进行7-位氨基酰化，然后水解，得到3-位去氨甲酰基头抱唉辛酸，再进行C3-位羟甲基改造成氨甲酰氧甲基，得到头抱味辛，进一步反应制得头抱映辛酯或头的 唉辛钠如图1-40图14头抱峡辛的合成Fig.l-4 Synthesis of Cefuroxime.在以上头抱吠辛的合成过程中，均用到了中间体顺式-甲氧亚氨基映喃乙酸钱 盐，由此可以看出顺式-甲氧亚氨基吠喃乙酸铉盐是头袍映辛7-位氨基酰化反应的重.要侧链。1.4联喃镂盐1.4.1 味喃铁盐简介(Z)-甲氧亚氨基吠喃乙酸钱盐(简称：映喃筱盐，英文缩写SMIA),是制备头抱 映辛的重要侧链12”结构式见图1-5由于峡喃乙酸的熔点低，酸性强，易吸潮结 块且不稳定。尤其是生产过程中需要用到毒性较大的苯或甲苯精制，所以不利于工 业化生产，国内外生产厂家均将映喃乙酸制备成吠喃钱盐的形式出售，制药厂家亦 均使用吠喃铉盐生产头抱唉辛。“。取JvC0Cr NH；0图1-5吠喃钱盐河北科技大学学硕士学位论文Fig.1-5 SMIA头也映辛销售的快速增长，对暖喃钱盐的需求也大幅增长。由于映喃被盐生产 工艺复杂，生产有一定难度，国内许多厂家都尝试生产该产品，由于工艺操作难度 大，生产的产品不合格，且成本较高。国内现在能够大批量生产的厂家只有石家庄 柏奇化工厂、浙江黄岩四方化工厂、浙江永宁制药厂等少数几家。产品销量主要以 出口为主，每年的出口量在360600吨之间，具有可观的经济效益。随着国内制 药企业对头龙映辛原料药生产技术的逐渐掌握，国内市场对吠喃钱盐的需求将会逐 渐增加，我国每年映喃钱盐的市场缺口为200吨，国际市场的缺口更大，所以开发 研究味喃铉盐工艺具有很好的市场前景。1.4.2 文献报道的映喃钱盐的合成路线吠喃筱盐的合成一般是先合成中间体2-氧代-2-映喃乙酸，2-氧代-2-味喃乙酸再 和甲氧胺盐酸盐反应直接制备亿）-2-甲氧亚氨基-2-吠喃乙酸；或经盐酸羟胺月亏化、硫酸二甲酯甲基化合成亿）-2-甲氧亚氨基-2-吠喃乙酸。再通氨气制得味喃铉盐。132.1（Z）2-甲氧亚氨基-2-味喃乙酸合成路线1：蒋军荣等报导了以映喃为原料，经乙酰化、胎重排、后化合成亿）-2-甲氧亚氨基2-映喃乙酸12071,反应方程式见图1-6。N-OHCH3ONH2 HCI图1/(Z)2甲氧亚氨基-2-味喃乙酸的合成Fig.1-6 Synthesis of(z)-2-methoxyimino-2-furylacetic acid+(CH3CO)2O10第1章结论路线2：匡滨海张和安等以糠醛为原料【283。)，先经氧化先合成2-吠喃甲酸，2.映 喃甲酸和二氯亚碉反应制备2-吠喃甲酰氯，2-映喃甲酰氯再经鼠化得2-映喃甲酰睛，然后合成2-唉喃乙酮酸，再与甲氧胺盐酸盐反应生成(Z)-2-甲氧亚氨基2味喃乙酸，反应方程式见图17。COOHSOCI2图1-7亿)-2-甲氧亚氨基-2,吠喃乙酸的合成 Fig.l-7 Synthesis of(z)-2-methoxyiniino-2-furylacetic acid路线3：史兰香等以2-吠喃甲酸作为起始原料361,经氯化、氟代、水解合成了 映喃乙醛酸乙酸，映喃乙醛酸乙酸再与甲氧胺盐酸盐反应生成亿)-2-甲氧亚氨基-2 映喃乙酸，反应方程式见图14。+CH3ONH2 HCI0il河北科技大学I:学硕士学位论文图1-8亿)-2甲氧亚氨基-2-映喃乙酸的合成Fig.l-8 Synthesis of(z)-2-methoxyimmo-2-furylacetic acid路线4：高学民等以乙酰乙酸乙酯为起始原料卬四，经过后化、醛化、环合、以 及水解反应得到亿)-2-甲氧亚氨基2峡喃乙酸，反应方程式见图1-900 0 NHNaNOHCI II II(CH3)2SO4CH3CCH2COOC2H5-CH3C-CCOOC2H5-o n-*och3II IIch3cCCOOC2H5CICH2CHO/CH3ONa脱水水解图1-9亿)-2-甲氧亚氨基-2-吠喃乙酸的合成Fig.1-9 Synthesis of(z-2-methoxyi