Virus-de-la-Hepatitis-B：德拉乙型肝炎病毒.ppt

Virus productores de HepatitisBioq.Alejandro F.KucCtedra de Virologa ClnicaFACENAUNNE2IntroduccinnHepatitisTxicaInmunolgicaInfecciosanHepatitis ViralesHepatotropos:A,B,C,D,E,F,G,TT,XNo Hepatotropos:CMV,EBV,HSV,Rubola,Varicela,FAV,etc3Historia de las Hepatits ViralesnHasta la dcada del 60:Hepatitis Epidmicas y Hepatitis Sricas(HAV y HBV)n1965:Antgeno Australiano(HBsAg)nFines de los 70s:“Agente Delta”(HDV)n1975:HAVn1988:Hepatitis“No A No B”postransfucional=HCVnMas tarde:Hepatitis“No A No B”epidmica=HEVn1995:Virus GB=GBVn1998:Virus TT4 Fuente delvirushecessangre/derivfluidoscorporalessangre/derivfluidoscorporalessangre/derivfluidoscorporaleshecesVa detransmisinfecal-oralpercutneapermucosapercutneapermucosapercutneapermucosafecal-oralInfeccincrnicanosisisinoFamiliaPicornaHepadnaFalviViroide?Calici?Tipo de Hepatitis ViralesABCDEGenomaARN(+)ADN(dc/sc)ARN(+)ARN(-)ARN(+)Virus de la Hepatitis A6HAVlAgente etiolgico de las ictericias epidmicaslFlia:PicornaviruslGnero:heparnavirus(ex enterovirus)lEsfrico IcosadricolDesnudol27 nm7Estructural3 protenas estructuralesl7 Genotiposlnico SerotipolVPg unida al genomalUn nico MALPoliprotenaPoliprotena8Hepatitis por Virus AlTransmisin fecalorallContacto directolIngestin agua o alimentosBrotes familiares y en colectividadeslPosible transmisin iv y por va sexualInfecciosidad:2-3 semanas antes y 1-2 semanas despus de la ictericia9 nPeriodo de incubacion:Media de 30 diasRango 15-50 diasnIctericia por grupos de edad:6 a,14 a,70%-80%nComplicaciones:Hepatitis fulminanteHepatitis colestsicaHepatitis recurrentenSecuelas crnicas:NingunaHepatitis A Datos Clnicos10Hepatitis por Virus AlCLNICAlAsintomticos80%de nios40%de adultoslHepatitis fulminante0,01%en nios0,4%en adultos40%en sujetos infectados por el virus ClHepatitis de curso grave:5%de adultoslHepatitis aguda:no infeccin crnica (posibilidad de curso prolongado)1112VHA fecalSintomasSintomas01234561224Infeccin Virus Hepatitis A Anti-VHA totalTtuloALTIgM anti-VHAMeses despus de la exposicinCurso Serolgico Tpico+/Ictericia+/IctericiaViremia INCUBACINSINTOMTICACONVALESENCIA13DiagnsticolDx Presuntivo:lClnicalLaboratoriolEpidemiologalDx de Certeza:lInfeccin aguda:se diagnostica por la deteccin de la IgM-HAV en suero por EIA.lInfeccin pasada:se determina por la deteccin de la IgG HAV por EIA.14EpidemiologalReservorio:Hombre con Hepatitia A AgudalFuentes de Infeccin:Contacto persona-persona y medio ambiente(agua y alimentos)lVas de Transmisin:HeceslPrevalencia e Incidencia:Brotes Otoo-Invierno(ver Mapa)lControl:Higiene,agua y alimentos seguros,diagnstico temprano y vacunacin1516ProfilaxislInmunoterapia pasiva.Inmunoglobulina polivalentelEn el control de brotesl12 meses que acuden a guarderalViajes a zonas endmicaslPrcticas sexuales no seguraslUso de drogas callejeraslHemoflicos u otros receptores de derivados sanguneoslPersonal de SaludVirus de la Hepatitis B2020IntroduccinEl El HBV HBV es es un un virus virus ADN ADN y y se se clasifica clasifica dentro dentro del del gnero gnero Orthohepadnavirus Orthohepadnavirus perteneciente perteneciente a a la familia de los la familia de los Hepadnavirus.Hepadnavirus.400 400 millones millones de de portadores portadores crnicos crnicos(contra(contra 40 40 millones millones HIV HIV+)+)1,2 1,2 y y 1/3 1/3 de de la la poblacin poblacin mundial,mundial,o o(mas(mas de de 2000 2000 millones millones de de personas)ha estado en contacto con el virus personas)ha estado en contacto con el virus 1.1.CDC CDC 2.WHO2.WHO2121Morfologa Los Los estudios estudios de de microscopa microscopa electrnica electrnica demostraron demostraron tres tres tipos de partculas tipos de partculas Partculas Partculas de de 42 42 nm nm doblemente doblemente cubiertascubiertas (partculas de Dane)(partculas de Dane)Esferas de 22 nmEsferas de 22 nm Filamentos Filamentos de de 22 22 nm nm de de dimetro dimetro y y de de longitud longitud hasta hasta 300 nm.300 nm.2222Morfologa(cont.)Morfologa(cont.)2323Organizacin estructural y funcional:GenomaADN de configuracin circular laxa y parcialmente doble catenario Cadena L(long)o(-)Cadena S(short)o(+)Se distinguen cuatro marcos de lectura abierta denominados S/pre-S,Core/pre-Core,P y X 2424Genoma del HBVS/preSPXCore/preCoreCadena L()Cadena S(+)2525GenotiposDivergencia superior al 8%en la secuencia de Divergencia superior al 8%en la secuencia de nucletidos nucletidos GenotipoGenotipo Distribucin geogrfica predominanteDistribucin geogrfica predominanteA ANoroeste de Europa,Norteamrica y frica CentralNoroeste de Europa,Norteamrica y frica CentralB BSudeste de Asia,China y JapnSudeste de Asia,China y JapnC CSudeste de Asia,China y JapnSudeste de Asia,China y JapnD DSur Europa,Oriente Medio e IndiaSur Europa,Oriente Medio e IndiaE EfricafricaF FNativos americanos,Polinesia,Amrica Central y SurNativos americanos,Polinesia,Amrica Central y SurGGFrancia y Estados UnidosFrancia y Estados UnidosH HAmrica del norte y centralAmrica del norte y centralI IAsia(Vietnam)Asia(Vietnam)2626Organizacin estructural y funcional:Protenas virales De la Envoltura:S,PreS1 y PreS2;determinantes de grupo(“a”)y subtipo(“d”o“y”y“w”o“r”)=4 serotipos:adw,ayw,adr y ayr.(En relidad existen 9)De la nucleocpside o core(HBc Ag):se une al ADN viralPolipptido Pre-core y HBeAg27272828Genoma del HBVTAG2929PolimerasaSntesis de la Pt del Core3030RE y GolgiPolimerasaSntesis del HBeAg3131Sntesis Mutante Core/Pre-coreImpide la sntesis del polipptido del pre-core pero no del polipptido del core.Entonces es posible la sntesis de cpsides,y por ende posteriormente partculas de Dane infecciosas,aun en ausencia de HBe Ag.G1896ATGG TAG3232Organizacin estructural y funcionalOrganizacin estructural y funcional:Protenas Protenas virales(Cont.)virales(Cont.)Protena PProtena P tiene tres dominios funcionales:tiene tres dominios funcionales:Protena terminal(PT)Protena terminal(PT)ADN-polimerasa ADN dependiente/transcriptasa ADN-polimerasa ADN dependiente/transcriptasa reversa reversa ARNasa H.ARNasa H.Polipptido Polipptido X X posee propiedades posee propiedades transactivadoras de la transcripcin,que regulan transactivadoras de la transcripcin,que regulan positivamente promotores del HBV,de otros positivamente promotores del HBV,de otros virus,como HIV,y del genoma celular.virus,como HIV,y del genoma celular.Gnesis Gnesis del del hepatocarcinoma?hepatocarcinoma?33333434Aspectos biolgicos de la infeccin por HBV Adsorcin Adsorcin a a la la membrana membrana y y penetracinpenetracin.El El polipptido polipptido pre-S1 pre-S1 interacta interacta con con un un receptor receptor celular.celular.Luego Luego de de la la entrada entrada en en la la clula clula y y de de la la posterior posterior decapsidacin,decapsidacin,el el ADN ADN circular circular laxo laxo(abierto)es transferido al ncleo celular.(abierto)es transferido al ncleo celular.1 1)persistir como infeccin latentepersistir como infeccin latente2)integrarse al genoma de la propia clula2)integrarse al genoma de la propia clula3)replicar y ser transcripto3)replicar y ser transcripto3535 Infeccin Infeccin latente.latente.N No o causa causa enfermedad enfermedad activa.activa.Algunas Algunas clulas clulas mononucleares mononucleares de de la la sangre sangre perifrica perifrica humana humana dede portadores crnicos portadores crnicos del virus poseen ADN del HBV.del virus poseen ADN del HBV.Integracin Integracin viral.viral.Los Los pacientes pacientes con con hepatitis hepatitis B B crnica crnica y y con con hepatocarcinoma hepatocarcinoma presentan presentan ADN ADN del del HBV HBV integrado integrado en sus hepatocitos.en sus hepatocitos.Replicacin viral.Replicacin viral.1)1)conversin conversin del del ADN ADN asimtrico asimtrico(circular(circular laxo laxo parcialmente parcialmente doble doble catenario)en ADNccc en el ncleo del hepatocito;catenario)en ADNccc en el ncleo del hepatocito;2)2)transcripcin transcripcin de de este este ADNccc ADNccc por por una una ARN-polimerasa ARN-polimerasa celular celular para para generar generar el el templado templado de de ARN ARN con con encapsidacin encapsidacin de de aqul aqul en en partculas partculas de de core;core;3)3)sntesis sntesis de de la la cadena cadena L L(-)(-)del del ADN ADN genmico genmico viral viral mediante mediante la la enzima enzima transcriptasa reversa viral;transcriptasa reversa viral;4)4)sntesis sntesis de de la la cadena cadena S S(+)(+)del del genoma genoma viral viral utilizando utilizando como como templado templado la cadena L.la cadena L.36363737Antgenos virales y respuesta inmune del husped VHB no es citopticoLa inflamacin depende de la respuesta inmune.En sitios de injuria heptica importante importante expresin expresin de de antgenos antgenos de de histocompatibilidad de clases I y histocompatibilidad de clases I y II II linfocitos linfocitos funcionalmente funcionalmente activos activos CD8+CD8+y y CD4+.CD4+.Estos Estos datos datos sugieren sugieren que que los los hepatocitos hepatocitos infectados infectados son son reconocidos reconocidos y y destruidos destruidos por por los linfocitos T citotxicos.los linfocitos T citotxicos.3838PORTADOR CRNICO3939INJURIA HEPTICA CONSTANATE4040LESIONES EXTRAHEPTICAS4141Evolucin temporal:correlacin clnico-Evolucin temporal:correlacin clnico-patognica con marcadores virales.patognica con marcadores virales.Perodo de incubacin de 4 semanas a 6 meses.Perodo de incubacin de 4 semanas a 6 meses.(HBsAg,HBeAg y ADN HBV)(HBsAg,HBeAg y ADN HBV)Sntomas:Sntomas:ictericiaictericia cansanciocansancio prdida del apetitoprdida del apetito nuseasnuseas malestar abdominalmalestar abdominal coluriacoluria acoliaacolia dolor en las articulacionesdolor en las articulaciones Presentacin clnica:Presentacin clnica:a)subclnicaa)subclnica b)ictrica b)ictrica c)fulminante.c)fulminante.4242Evolucin de los marcadores virolgicos Evolucin de los marcadores virolgicos en la infeccin Aguda por HBVen la infeccin Aguda por HBV Perodo de VentanaINCUBACIN4343Evolucin de los marcadores virolgicos Evolucin de los marcadores virolgicos en la infeccin Crnica por HBVen la infeccin Crnica por HBV 4444Factores que favorecen la instalacion de una infeccin CrnicaTemprana edadTemprana edad4545Factores que favorecen la instalacion de una infeccin CrnicaTemprana edadTemprana edadAlta tasa de mutacinesAlta tasa de mutacinesInmunosupresion:Inmunosupresion:drogas inmunosupresorasdrogas inmunosupresoras hemodializadoshemodializados leucmicosleucmicos lepra lepromatosalepra lepromatosa SIDASIDA Bajas dosis de virusBajas dosis de virus46464747Marcadores de Replicacin viralHBeAgHBeAg(slo en infecciones por cepa salvaje)(slo en infecciones por cepa salvaje)HBV HBV ADN ADN cuantitativocuantitativo (carga(carga viral):viral):debe debe informarse:informarse:Mtodo utilizadoMtodo utilizado UnidadesUnidades Sensibilidad.Sensibilidad.Seguimiento con el mismo mtodo.Seguimiento con el mismo mtodo.No usar mtodos“caseros”.No usar mtodos“caseros”.Diluir si es necesario.Diluir si es necesario.4848Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130:678686.Relacin entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis:Todos los participantes(N=3.582)504030201004.55.99.823.536.210 mUI/mL10 mUI/mLEsquema Esquema de de vacunacinvacunacin:3 3 dosis dosis(0,(0,1 1 y y 6 6 meses)meses)o o 4 4 dosis dosis(0,(0,1,1,2 2 y y 12 12 meses).meses).Eficaz Eficaz desde desde la la 1er dosis.1er dosis.5959Profilaxis(Cont.)Grupos de alto riesgoGrupos de alto riesgo:1)personal del equipo de salud,1)personal del equipo de salud,2)hemodializados o frecuentes transfusiones,2)hemodializados o frecuentes transfusiones,3)inmunosuprimidos,3)inmunosuprimidos,4)4)hombres hombres homosexuales homosexuales o o bisexuales bisexuales con con mas mas de de una parejauna pareja,5)parejas sexuales de portadores crnicos,5)parejas sexuales de portadores crnicos,6)6)adolescentes(con o sin conductas de riesgo),adolescentes(con o sin conductas de riesgo),7)adictos a drogas intravenosas,7)adictos a drogas intravenosas,8)8)pacientes pacientes en en lista lista de de espera espera para para trasplante trasplante de de rganos o tejidos,rganos o tejidos,9)prisioneros y personal de las crceles,9)prisioneros y personal de las crceles,10)viajeros a pases de alta endemicidad.10)viajeros a pases de alta endemicidad.6060Desde 1992:obligatoria vacunacin contra la Desde 1992:obligatoria vacunacin contra la hepatitis B para todas las personas que hepatitis B para todas las personas que desarrollan actividades en el desarrollan actividades en el campo de la campo de la saludsalud(no se contemplan controles ni (no se contemplan controles ni refuerzos)refuerzos)Desde el 2000:se debe vacunar a todo Desde el 2000:se debe vacunar a todo recin recin nacidonacido antes de las 12 hs de vida(2da dosis al antes de las 12 hs de vida(2da dosis al mes y 3ra a los seis meses)mes y 3ra a los seis meses)Profilaxis-Legislacin6161Profilaxis(cont)Profilaxis pasiva:proteccin proteccin contra contra la la infeccin infeccin por por un un perodo perodo breve.breve.Inmunoglobulina estndar o normalInmunoglobulina estndar o normalInmunoglobulina Inmunoglobulina especfica especfica o o hiperinmunehiperinmune ttulo hasta 100 veces mayorttulo hasta 100 veces mayor6262Profilaxis(cont)Exposicin accidental:trabajadores de la trabajadores de la salud salud Transmisin vertical:screening no obligatorioscreening no obligatorioTransmisin sexual e intrafamiliarVacunacin en poblacin sanaVacunacin en pacientes con hepatopatas crnicas no B Efectos adversos de la vacuna B6363TratamientoInterfern:en pacientes HBsAg,HBeAg y/o ADN viral sricos,niveles de transaminasas elevados.No mas de 6 mesesInterfern+Antiviral(lamivudine)Transplante heptico:Previa profilaxis 10%de riesgo de reinfeccin del injerto.6464Coinfeccin de HBV y otros virus Coinfeccin HBVHDV:Coinfeccin HBVHDV:Coinfeccin:Coinfeccin:Mayor riesgo de IHAMayor riesgo de IHA Sobreinfeccin:Sobreinfeccin:Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa.Severa.Coinfeccin HBVHCV:Coinfeccin HBVHCV:la replicacin de un virus la replicacin de un virus inhibe al otro(suele predominar HCV)inhibe al otro(suele predominar HCV)Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa que con Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa que con uno solo de los virus.uno solo de los virus.Coinfeccin HBVHIV:Coinfeccin HBVHIV:es frecuente,por lo que es frecuente,por lo que debe buscarse HBV en todo paciente HIV(+).debe buscarse HBV en todo paciente HIV(+).Virus de la Hepatitis D66Agente DeltaSimilar a un ViroideSimilar a un ViroideEsfrico IcosadricoEsfrico Icosadrico36 nm36 nmVirus Defectuoso(HBV Virus Defectuoso(HBV dependiente)dependiente)Genoma:ARN circular sc(-)Genoma:ARN circular sc(-)3 Genotipos3 GenotiposProtenas:HDV AgProtenas:HDV AgProtenas L y SProtenas L y S67TransmicinSimilar al HBVParenteralParenteralUsuarios de drogas IV(50%)Usuarios de drogas IV(50%)Hemoflicos(50%)Hemoflicos(50%)Pacentes en Dilisis(15%)Pacentes en Dilisis(15%)Sexual Sexual(menos importante que HBV)(menos importante que HBV)Homosexuales(15%)Homos