酒精性肝病合并IHC的诊疗策略-PPT.pptx

酒精性肝病合并IHC的诊疗策略目录1酒精性肝病与肝内胆汁淤积2酒精肝合并肝内胆汁淤积的诊断与治疗3腺苷蛋氨酸（SAMe）的临床疗效2.1诊断与治疗的基本原则2.2IHC治疗药物的选择2酒酒精精性性肝肝病病（ALD）是是由由于于长长期期大大量量饮饮酒酒导导致致的的肝肝脏脏疾疾病病。初初期期通通常常表表现现为为脂脂肪肪肝肝，进进而而可可发发展展成成酒酒精精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病定义中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中华肝脏病杂志.2010年3月第18卷第3期第167-170页.中国ALD发病率近年来呈上升趋势乙醇已成为我国继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因。2嗜酒者比例仅10年时间，我国嗜酒者比例增加了近70倍。1ALD占同期肝病比例1酒精性肝硬化在肝硬化病因中构成比11.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中华肝脏病杂志.2010年3月第18卷第3期第167-170页.2.王洪岩等，实用肝脏病杂志.2014年1月第17卷第1期第5-8页.酒精及其代谢产物1,2酒精可直接或间接调节脂肪代谢相关转录因子，促进脂肪合成和抑制脂肪氧化分解2；酒精在体内转换成乙醛，乙醛可引起肝细胞损伤、炎症以及细胞外基质产生和纤维化的形成1；0102脂质过氧化产物可激活Kupffer细胞产生TNF-，激活肝星状细胞，诱导中性粒细胞浸润产生炎症反应1；乙酸可增加特定基因启动子的组蛋白乙酰化，调节巨噬细胞炎症因子的产生(如IL-6、IL-8、TNF-等)1；酗酒可导致线粒体SAM减少及膜动力学改变，增加肝细胞对TNF-诱导细胞死亡的敏感性3。03乙醇损伤氧化磷酸化系统，导致氧化应激，产生大量活性氧(ROS)；乙醇会诱导细胞色素P4502E1(CYP2E1)释放，产生大量ROS；过多ROS能诱发脂质过氧化反应，生成脂质过氧化物，导致线粒体肿胀破裂，肝细胞死亡；氧化应激使NAD+/NADH比例改变，抑制糖异生及脂肪酸氧化，使脂质在肝内蓄积。04长期饮酒可导致肠内内毒素经门静脉进入肝脏，通过TLR4途径增加TNF-和IL-1表达，诱导和加重肝损伤，引起肝纤维化；ROS可以增加巨噬细胞对内毒素的敏感性，促进TNF-等炎症因子的释放；05乙醇通过下调铁调素Hepcidin的表达促进肝内铁的沉积，进一步加重氧化应激；细胞因子和炎症介质1,3氧化应激及脂质过氧化3肠源性内毒素1肝脏铁沉积1ALD的发病机制1.王洪岩等，实用肝脏病杂志.2014年1月第17卷第1期第5-8页;2.常彬霞等，临床肝胆病杂志.2014年2月第30卷第2期第113-117页;3.许亚男等，国际消化病杂志.2013年2月第33卷第1期第17-20页.ALD的疾病进展和临床分型肝脏生化指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。轻微酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化短期内肝细胞大量坏死引起的一组病理综合征，主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显升高。有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中华肝脏病杂志.2010年3月第18卷第3期第167-170页.ALD重要的病理改变肝内胆汁淤积（IHC）21%-83%酒精性肝炎患者合并有IHC数量设计黄疸(%)胆汁淤积*(%)中度-重度胆汁淤积(%)肝硬化(%)注释Beckett等。(1961)7Caseseries10083NR67一位患者缺少肝脏组织学资料Galambos(1972)76回顾性NR21NR20Birschbach等(1974)100前瞻性38451256Chedid等(1991)217前瞻性5525NR51在32%的肝硬化患者中可看到胆汁淤积；但是在非肝硬化患者中，仅18%出现了胆汁淤积Mathurin等。(1996)122前瞻性NRNR4395所有患者的Maddrey评分均大于32或者患者脑病Spahr等。(2011)163前瞻性NRNR3997早期肝活检中的胆汁淤积是3个月生存时间的独立预测因素；血清胆红素水平、年龄和Maddrey评分与脑实质胆汁淤积有关JngstCetal.EurJClinInvest2013;43:1069-10837JngstCetal.EurJClinInvest2013;43:1069-1083.IHC在ALD各阶段均可发生酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化ALD各阶段均可出现IHC组织学表现，且与疾病严重程度相关肝内胆汁淤积轻微严重轻微酒精性肝病19%21%-83%IHC增加疾病严重程度，从而减少ALD生存期减少生存期的相关临床参数研究表明，肝病临床严重程度与下列因素显著相关：桥接纤维化巨线粒体界板侵蚀嗜酸小体 胆汁淤积总体组织学评分疾病临床严重程度 0.006疾病临床严重程度 0.0001ChedidA,etal.AmJGastroenterol.1991;86(2):210-6.一项为期4年的前瞻性研究，评估了281例酒精性肝病患者的长期预后。9目录1酒精性肝病与肝内胆汁淤积2酒精肝合并肝内胆汁淤积的诊断与治疗3SAMe的临床疗效2.1 诊断与治疗的基本原则2.2 IHC治疗药物的选择0201诊疗原则药物选择酒精性肝病的诊断标准1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性40g/d，女性20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量80g/d；2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现；3.血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、-谷氨酰转肽酶(GGT)，总胆红素(TBil)，凝血酶原时间(PT)，平均红细胞容积(MCV)和缺糖转铁蛋白(CDT)等指标升高。其中AST/ALT2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点；4.肝脏B超或CT检查有典型表现；5.排除嗜肝病毒现症感染以及药物，中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中华肝脏病杂志.2010年3月第18卷第3期第167-170页.12指标540U/L840U/L40150U/L男性1150U/L女性732U/LALP 碱性磷酸酶GGT -谷氨酰转移酶ALP和GGT1ULN即可初步判断存在IHCIHC的诊断标准ALP和GGT1ULN即可初步判断存在IHC结合特定症状异常提示IHC可能1.MIMCGastroenterology&HepatologyGuide.胆汁淤积性肝病.2.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会，中华临床感染病杂志.2015年10月第8卷第5期第402-406页.3.万学红，卢雪峰,诊断学.人民卫生出版社,2014.第8版，363-371.4症状IHC根据ALD以及肝细胞型IHC的机制和临床特点制定诊疗计划酒精肝合并IHC皮肤瘙痒、巩膜黄染、尿色加深等肝细胞型IHC：受损起始于肝细胞TBil、ALP、GGT升高ALT、AST升高去除病因治疗诊断实验室检查保护肝细胞治疗IHC疾病的临床特点病史双管齐下14对ALD合并IHC的治疗推荐 慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积提示预后不良(A1)胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2015年更新专家委员会，临床肝胆病杂志.2015年10月第31卷第10期第1563-1574页.合并胆汁淤积的重症病例ALD患者戒酒是最主要的治疗措施（A1）重视营养支持治疗（A1）如果MDF评分32，且排除相关禁忌证，B2级推荐肾上腺皮质激素胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识:2015年更新改善ALD合并IHC临床症状和生化指标SAMe（B1）ALD患者肝损伤越严重，预后越差因此早期控制疾病有助于改善预后ChedidA,etal.AmJGastroenterol.1991;86(2):210-6.P0.0001生存概率（%）研究通过4年随访评估了酒精性肝病患者的预后因子及生存情况，n=281ALD早期即可出现SAMe水平显著下降应在早期及时接受SAMe治疗SemyonI,etal.AlcoholAlcohol.2003;38(3):208-12.nmol/gmol/gP0.001P0.01小鼠在酒精喂养2个月后，肝SAMe水平显著下降小鼠在酒精喂养2个月后，肝谷胱甘肽（GSH）水平显著下降研究纳入32只Sprague-Dawley小鼠，使用乙醇或同等热量的碳水化合物喂养。02药物选择01诊疗原则胆汁淤积治疗的常用药物肝内胆汁淤积症诊治专家委员会，中华临床感染病杂志.2015年10月第8卷第5期第402-406页.SAMe熊去氧胆酸糖皮质激素其他19对于ALD而言，需要既能治疗胆汁淤积又能阻断肝细胞受损的治疗药物肝功能衰竭肝内胆汁淤积酒精性肝病肝功能受损ALD造成胆汁淤积起始于肝细胞损伤，而胆汁淤积又会进一步损伤肝细胞，导致恶性循环因此理想的治疗药物应该既能治疗胆汁淤积，又能有效针对ALD发病机制保护肝细胞，从而阻断恶性循环SAMe可有效针对ALD的发病机制多方面控制疾病，阻断恶性循环酒精及其代谢产物1,2酒精可直接或间接调节脂肪代谢相关转录因子，促进脂肪合成和抑制脂肪氧化分解；酒精在体内转换成乙醛，乙醛可引起肝细胞损伤、炎症以及细胞外基质产生和纤维化的形成；脂质过氧化产物可激活Kupffer细胞产生TNF-，激活肝星状细胞，诱导中性粒细胞浸润产生炎症反应；乙酸可增加特定基因启动子的组蛋白乙酰化，调节巨噬细胞炎症因子的产生(如IL-6、IL-8、TNF-等)；酗酒可导致线粒体SAM减少及膜动力学改变，增加肝细胞对TNF-诱导细胞死亡的敏感性。乙醇损伤氧化磷酸化系统，导致氧化应激，产生大量活性氧(ROS)；乙醇会诱导细胞色素P4502E1(CYP2E1)释放，产生大量ROS；过多ROS能诱发脂质过氧化反应，生成脂质过氧化物，导致线粒体肿胀破裂，肝细胞死亡；氧化应激使NAD+/NADH比例改变，抑制糖异生及脂肪酸氧化，使脂质在肝内蓄积。长期饮酒可导致肠内内毒素经门静脉进入肝脏，通过TLR4途径增加TNF-和IL-1表达，诱导和加重肝损伤，引起肝纤维化；ROS可以增加巨噬细胞对内毒素的敏感性，促进TNF-等炎症因子的释放；乙醇通过下调铁调素Hepcidin的表达促进肝内铁的沉积，进一步加重氧化应激；细胞因子和炎症介质1,3氧化应激及脂质过氧化3肠源性内毒素1肝脏铁沉积1抗氧化，减少肝细胞损伤解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害促进肝细胞再生抗肝纤维化，延缓肝病进程修复肝细胞，改善膜流动性，提高Na+K+-ATP酶活性，修复细胞骨架，改善肝细胞功能1.王洪岩等，实用肝脏病杂志.2014年1月第17卷第1期第5-8页;2.常彬霞等，临床肝胆病杂志.2014年2月第30卷第2期第113-117页;3.许亚男等，国际消化病杂志.2013年2月第33卷第1期第17-20页.SAMe可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC。临床推荐剂量为0.51.0g/d，肌肉或静脉注射病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗2015年肝内胆汁淤积专家共识1SAMe可以改善酒精性淤胆性肝病临床症状和生化指标，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识:2015年更新22015年专家共识推荐SAMe用于ALD引起的胆汁淤积1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会，中华临床感染病杂志.2015年10月第8卷第5期第402-406页.2.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2015年更新专家委员会，临床肝胆病杂志.2015年10月第31卷第10期第1563-1574页.2010年修订版中国酒精性肝病指南推荐SAMe用于ALD的治疗SAMe的作用推荐级别改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标（随机对照试验）中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中华肝脏病杂志.2010年3月第18卷第3期第167-170页.目录1酒精性肝病与肝内胆汁淤积2酒精肝合并肝内胆汁淤积的诊断与治疗3SAMe的临床疗效2.1诊断与治疗的基本原则2.2IHC治疗药物的选择SAMe明显逆转乙醇导致的肝脏形态学损害乙醇组：大泡性肝细胞脂肪变乙醇+SAMe组：小泡性肝细胞脂肪变n乙醇组：乙醇灌胃，13g/kg/d，持续一个月；乙醇+SAMe组：乙醇+SAMe1g/kgn实验结束肝脏切片HE染色，观察肝脏的形态学改变n结果表明：乙醇+SAMe组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组（P0.05）Bardag-GorceF,etal.ExpMolPathol.2010;88(3):380387.SAMe能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性乙醇+SAMe组乙醇组SAMe显著改善酒精性肝硬化患者的肝功能p0.01祝梅君等，现代实用医学.2002年第14卷第5期第250-251页.SAMe显著降低酒精性肝硬化患者的AST，-GT和TB生化指标SAMe显著改善酒精性肝硬化患者的肝功能p0.05疗效标准：显效:疗程结束时临床症状消失或明显好转,TB、-GT、ALT、AST、MCV降至正常范围者,而PreA升至正常范围;有效:疗程结束时症状好转,上述指标除PreA外,比治疗前降低50%以上;无效:疗程结束时达不到以上标准或病情加重者。有效率(%)患者例数(n)SAMe组祝梅君等，现代实用医学.2002年第14卷第5期第250-251页.SAMe可显著提高肝硬化患者生存率一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验123名酒精性肝硬化患者SAMe组（n=62）安慰剂组（n=61）400mg,tid,口服，2年400mg,tid,口服，2年定期监测生化指标总体死亡/肝移植发生率研究设计MatoJM,etal.JHepatology1999;30:1081-1089SAMe可显著提高肝硬化患者生存率Child A&B亚组分析：SAMe长期治疗可提高患者生存率0.70.80.91生存时间（月，到死亡或肝移植的时间）95%CI0.76-0.9695%CI0.56-0.81 SAMe安慰剂p=0.046累积生存率0.50.603691215182124排除Child C级患者后，安慰剂组的总体死亡率/肝移植率显著高于SAMe组（29%vs.12%，p=0.025）且2组的2年生存曲线（定义为死亡或肝移植前时间）差异也存在统计学意义（p=0.046）MatoJM,etal.JHepatology1999;30:1081-1089总结nIHC是ALD的重要病理改变，危害患者生存，ALD引起的IHC属于肝细胞型；nALP和GGT是IHC诊断中最具特征的指标，1ULN即可初步判断存在IHC；nSAMe是指南推荐的肝细胞型IHC治疗药物，其三大机制六大作用有效治疗IHC，并针对ALD发病机制全面控制疾病，阻断恶性循环；n临床研究证实SAMe在ALD中可有效改善肝功能，提高患者生存率。THANKS谢谢聆听