黄精多糖对糖尿病肾病大鼠铁死亡的影响.pdf

Aug.2023 Vol.30 No.8 Chinese Journal of Information on TCM黄精多糖对糖尿病肾病大鼠铁死亡的影响刘赫 1，李函舟 2，张辉 1，吕树泉 3，苏秀海 3，潘红梅1，31.河北中医学院研究生院，河北 石家庄 050091；2.承德医学院，河北 承德 067000；3.河北中医学院附属沧州中西医结合医院，河北 沧州 061000摘要：目的观察黄精多糖对糖尿病肾病（DN）大鼠铁死亡的影响，研究其可能的作用机制。方法50只雄性SD大鼠随机选取10只作为正常组，另40只喂食高糖高脂饲料联合腹腔注射链脲佐菌素建立DN模型，将成模大鼠随机分为模型组、阳性药组（厄贝沙坦30 mg/kg）和黄精多糖低、高剂量组（200、800 mg/kg），每组10只，各给药组分别予相应药物灌胃，连续4周。检测大鼠肾功能指标血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白，HE染色观察肾组织病理变化，ELISA检测肾组织丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和总铁离子含量，qPCR和Western blot检测肾组织转铁蛋白（Transferrin）、铁蛋白重链1（FTH1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）mRNA和蛋白表达。结果与正常组比较，模型组大鼠体质量、血糖明显升高，SCr、BUN及24 h尿蛋白含量明显升高，肾小管局灶变性，肾小球基底膜增厚、系膜增生，肾组织MDA和总铁离子含量明显增加，GSH含量明显减少，Transferrin、FTH1 mRNA和蛋白表达明显升高，GPX4 mRNA和蛋白表达明显降低（P0.05，P0.01）；与模型组比较，黄精多糖高剂量组小鼠SCr、BUN及24 h尿蛋白含量明显降低，肾组织病变明显减轻，MDA和总铁离子含量明显减少，GSH含量明显增加，Transferrin、FTH1 mRNA和蛋白表达明显降低，GPX4 mRNA和蛋白表达明显升高（P0.05，P0.01）。结论黄精多糖对DN大鼠具有治疗作用，其机制与调节铁死亡相关因子Transferrin、FTH1、GPX4表达，调控铁死亡有关。关键词：糖尿病肾病；黄精多糖；铁死亡；转铁蛋白；铁蛋白重链1；谷胱甘肽过氧化物酶4；大鼠中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2023)08-0126-05DOI：10.19879/ki.1005-5304.202209207开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Effects of Polygona-polysaccharose on Ferroptosis in Diabetic Nephropathy RatsLIU He1,LI Hanzhou2,ZHANG Hui1,LYU Shuquan3,SU Xiuhai3,PAN Hongmei1,31.Graduate School of Hebei University of Chinese Medicine,Shijiazhuang 050091,China;2.Chengde Medical College,Chengde 067000,China;3.Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Affiliated to Hebei University of Chinese Medicine,Cangzhou 061000,ChinaAbstract:Objective To observe the effects of polygona-polysaccharose on ferroptosis in diabetic nephropathy(DN)rats;To study the possible mechanism.Methods Totally 10 rats selected from 50 male SD rats were set as the normal group,another 40 rats were fed with high sugar and high-fat diet and intraperitoneal injection of streptozotocin to establish DN model，the model rats were randomly divided into model group,irbesartan group,and polygona-polysaccharose low-and high-dosage groups(200 and 800 mg/kg),with 10 rats in each group,corresponding drugs were administered by gavage for 4 consecutive weeks.Renal function indexes blood creatinine(SCr),blood urea nitrogen(BUN),24 h urine protein were detected,HE staining was used to observe renal pathological changes,MDA,GSH and total iron ion content in renal tissue were detected by ELISA,the mRNA and protein expressions of Transferrin,ferritin heavy chain 1(FTH1),glutathione peroxidase 4(GPX4)in renal tissue were detected by qPCR and Western blot.Results Compared with the normal group,the body mass,blood glucose,SCr,BUN and 24 h urine protein content of the rats in model group increased significantly,with focal degeneration of 基金项目：河北省中医药科技计划项目（2021311）；苏秀海全国名老中医药专家传承工作室建设项目（2022年）通讯作者：潘红梅，E-mail：实验研究126中国中医药信息杂志2023 年 8 月第 30 卷第 8 期renal tubules,thickening of glomerular basement membrane,mesangial hyperplasia,the MDA and total iron ion content in renal tissue significantly increased,the GSH content significant decreased,the expressions of Transferrin,FTH1 mRNA and protein significantly increased,while the expression of GPX4 mRNA and protein significantly decreased(P0.05,P0.01).Compared with the model group,the contents of SCr,BUN and 24 h urine protein of the rats in polygona-polysaccharose high-dosage group decreased significantly,renal tissue lesions were significantly improved,the MDA and total iron ion content in renal tissue significantly reduced,the content of GSH significantly increased,the expression of Transferrin,FTH1 mRNA and protein significantly decreased,and the expression of GPX4 mRNA and protein significantly increased(P0.05,P0.01).Conclusion Polygona-polysaccharose have therapeutic effect on DN rats,and its mechanism is related to regulating the expressions of Transferrin,FTH1 and GPX4,which are related to ferroptosis.Keywords:diabetic nephropathy;polygona-polysaccharose;ferroptosis;Transferrin;FTH1;GPX4;rats糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病严重的微血管并发症1，早期通常表现为微量白蛋白尿，随后逐步发展为大量蛋白尿、肾小球滤过率进行性下降、血肌酐（SCr）进行性升高2。若不及时治疗，可导致慢性进行性肾损伤，最终发展为终末期肾衰竭3。铁死亡是铁依赖的不饱和脂肪酸磷脂氧化累积导致的细胞死亡，主要表现为细胞内铁离子依赖的脂质过氧化物超限蓄积4。研究发现，肾小管上皮细胞损伤与铁死亡密切相关5。Wang等6发现，肾小管间质谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达与DN病情严重程度及进展关系密切。GPX4作为触发铁死亡程序的重要靶点，是氧化应激和细胞死亡信号的传感器，GPX4表达降低会导致细胞内活性氧水平明显升高7。因此，通过调控铁死亡抑制肾小管上皮细胞死亡，缓解DN肾损伤可能是治疗DN的有效策略。黄精多糖是黄精中含量最高且具有重要药理作用的一类成分，在改善DN肾功能及缓解炎症反应等方面发挥重要作用8。Li等9研究发现，黄精多糖干预可明显改善糖尿病小鼠糖脂代谢紊乱和胰岛素耐受。另有研究发现，黄精多糖干预后，DN模型小鼠血糖、24 h尿微量白蛋白、SCr和血尿素氮（BUN）水平明显降低10。黄精多糖治疗DN的具体作用机制尚不明确。本研究通过高糖高脂饲料喂养结合链脲佐菌素（STZ）注射建立DN大鼠模型，观察黄精多糖对模型大鼠铁死亡的影响，探讨黄精多糖对DN的作用机制。1材料与方法材料与方法1.1动物健康雄性SD大鼠50只，体质量（20020）g，北京华阜康生物科技股份有限公司，动物生产许可证号SCXK（京）2021-0031。饲养于中国医学科学院放射医学研究所，温度（252），相对湿度（5015）%，12 h光暗周期，自由饮水进食。高糖高脂饲料（10%猪油、20%蔗糖、2.5%胆固醇、67.5%常规饲料）、普通饲料（4.8%脂肪、20%蛋白质及59.4%总糖），北京华阜康生物科技有限公司。本实验经沧州中西医结合医院伦理委员会审批（CZX2022-KY-023）。1.2药物及制备黄精多糖（纯度70%，批号S27804），上海源叶生物科技有限公司。用生理盐水配制成浓度分别为200、800 mg/mL溶液。厄贝沙坦片（批号8A411），赛诺菲（杭州）制药有限公司，用生理盐水配制成30 mg/mL溶液。1.3主要试剂与仪器尿蛋白（批号C035-2-1）、SCr（批号C011-2-1）、BUN（批号C013-2-1）、丙二醛（MDA，批号C003-1-2）、谷胱甘肽（GSH，批号C006-2-1）、总铁离子含量（批号A039-2-1）测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；转 铁 蛋 白（Transferrin）、铁 蛋 白 重 链（FTH1）、GPX4、-actin 一 抗（批 号 分 别 为 ab278498、ab75973、ab252833、ab179467），英国Abcam公司。iMark680多功能酶标仪，美国Bio-Rad公司；Fresco17离心机，美国Thermo公司；5810型台式冷冻离心机，德国Eppndorf公司；ABI Prism 7500荧光定量PCR仪，美国应用生物系统公司；DYCZ-24DN型垂直电泳槽，北京六一仪器厂；SH-523型化学发光成像系统，杭州申花科技有限公司。1.4造模、分组及给药大鼠适应性喂养1周后，随机选取10只作为正常组，常规饲料喂养。剩余40只参照文献11方法建立DN大鼠模型：高糖高脂饲料喂养7周后，大鼠禁食不禁水12 h，腹腔注射STZ 30mg/kg。72 h后尾静脉采血检测随机血糖，16.7 mmol/L为糖尿病造模成功。继续高糖高脂饲料喂养1周，代谢笼收集大鼠24 h尿液，检测尿蛋白定量。血糖16.7 mmol/L，尿糖阳性、尿127Aug.2023 Vol.30 No.8 Chinese Journal of Information on TCM蛋白阳性，则DN模型制备成功12。将造模成功大鼠随机分为模型组、阳性药组和黄精多糖低、高剂量组，每组10只。黄精多糖低、高剂量组按人与大鼠体表面积（16.25）换算给药剂量，予黄精多糖溶液200、800 mg/kg灌胃，阳性药组予厄贝沙坦溶液30 mg/kg灌胃，灌胃体积1 mL/kg，正常组和模型组予等体积蒸馏水灌胃，1次/d，连续4周。每周周六晚禁食12 h，周日早8:00尾静脉采血检测空腹血糖（FBG），每2周称量大鼠体质量并记录。1.5指标检测1.5.1肾功能指标检测给药结束后，大鼠禁食不禁水，放入代谢笼中收集24 h尿液，检测尿蛋白含量。过量麻醉处死大鼠，腹主动脉取血，3 000 r/min离心10 min，取血清，检测SCr、BUN水平。1.5.2肾组织病理染色取肾组织，经10%福尔马林溶液固定24 h，水洗20 min，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切片（5 m），行HE染色。光学显微镜下观察大鼠肾组织病理改变。1.5.3肾组织氧化应激指标及总铁离子含量检测取肾组织，预冷PBS漂洗3次，剪碎后称取0.1 g组织，加入900 L生理盐水低温匀浆，3 000 r/min离心15 min，收集上清液，试剂盒检测肾组织MDA、GSH和总铁离子含量。1.5.4qPCR检测取冻存大鼠肾组织，冰浴匀浆，裂解，提取总RNA，反转录合成cDNA。按PCR试剂盒说明书步骤操作，荧光定量PCR仪进行定量分析。反应条件：95、15 min，95、20 s，56、20 s，共40个循环。2-Ct法计算mRNA相对表达量。引物序列见表1。1.5.5Western blot检测取肾组织，加入RIPA裂解缓冲液150 L，匀浆离心后留取蛋白上清液。采用BCA蛋白测定试剂盒测定总蛋白浓度，将蛋白浓度进行均一化。取等量蛋白20 g，8%12%SDS-PAGE 进行蛋白分离，将其转移至PVDF 膜，室温 5%脱脂奶粉封闭 2 h，分别加入Transferrin一抗（12 000）、FTH1一抗（13 000）、GPX4 一抗（13 000）、-actin 一抗（15 000），4 孵育过夜。洗膜，加入二抗（19 000），室温孵育2 h。TBST洗膜，ECL法显影检测，使用Image J软件对条带灰度值进行分析，计算目的蛋白相对表达量。1.6统计学方法采用SPSS Statistics 25.0统计软件进行分析。计量资料以x s表示，所有数据进行正态性和方差齐性检验，若满足则采用t检验，若不满足则采用非参数检验。P0.05表示差异有统计学意义。2结果结果2.1黄精多糖对模型大鼠体质量和空腹血糖的影响与正常组比较，模型组大鼠体质量明显减少（P0.01），FBG明显升高（P0.01）；与模型组比较，阳性药组大鼠体质量明显增加（P0.05）。见表2。2.2黄精多糖对模型大鼠肾功能指标的影响与正常组比较，模型组大鼠SCr、BUN及24 h尿蛋白含量明显升高（P0.01）；与模型组比较，阳性药组及黄精多糖高剂量组大鼠SCr、BUN及24 h尿蛋白含量明显降低（P0.05，P0.01）。见表3。2.3黄精多糖对模型大鼠肾组织病理形态的影响正常组大鼠肾小球、肾小管结构未见异常，系膜及系膜基质未见增生，无炎性细胞浸润等现象；模型组大鼠可见肾小管局灶变性、萎缩，肾小球基底膜略表1各基因PCR引物序列基因名称-actinTransferrinFTH1GPX4引物序列（53）F：AGATGACCCAGATCATGTTTGAGAR：GCATGAGGGAGCGCGTAAF：CTGCCATTCGAAATCAGCGGR：TGACGCTCCACTCATCACACF：AGATGGGAGCCCCTGAATCTR：CTCTCATCACCGTGTCCCAGF：CAAAGTCCTAGGAAGCGCCCR：GGGTTGAAAGGCTCGGGAAT产物长度169117 73107表2各组大鼠体质量和FBG比较（x s）组别正常组模型组阳性药组黄精多糖低剂量组黄精多糖高剂量组只数1010101010体质量/g446.1613.91263.5030.15#301.1624.19*273.3314.05292.1621.55FBG/（mmol/L）6.020.3227.261.71#27.931.2627.181.9725.731.31注：与正常组比较，#P0.01；与模型组比较，*P0.05表3各组大鼠肾功能指标比较（x s）组别正常组模型组阳性药组黄精多糖低剂量组黄精多糖高剂量组只数1010101010SCr/（mol/L）27.0610.03110.9324.84#43.4419.06*80.0415.15*54.9128.91*BUN/（mmol/L）3.160.628.532.76#4.060.47*6.682.194.471.26*24 h尿蛋白含量/mg4.110.6563.146.38#33.625.97*41.054.14*30.316.74*注：与正常组比较，#P0.01；与模型组比较，*P0.05，*P0.01128中国中医药信息杂志2023 年 8 月第 30 卷第 8 期增厚，系膜增生，肾小球、肾小管出现脂肪变性；各给药组大鼠病变减轻，以阳性药组和黄精多糖高剂量组改善更明显。见图1。2.4黄精多糖对模型大鼠肾组织氧化应激指标及总铁离子含量的影响与正常组比较，模型组大鼠肾组织MDA、总铁离子含量明显增加，GSH含量明显减少（P0.01）；与模型组比较，阳性药组和黄精多糖高剂量组大鼠肾组织MDA、总铁离子含量明显减少，GSH含量明显增加（P0.05，P0.01）。见表4。2.5黄精多糖对模型大鼠肾组织铁死亡相关基因表达的影响与正常组比较，模型组大鼠肾组织Transferrin、FTH1 mRNA表达明显升高，GPX4 mRNA表达明显降低，差异有统计学意义（P0.01）；与模型组比较，黄精多糖高剂量组大鼠肾组织Transferrin、FTH1 mRNA表达明显降低，阳性药组和黄精多糖高剂量组GPX4 mRNA表达明显升高，差异有统计学意义（P0.01，P0.05）。见表5。2.6黄精多糖对模型大鼠肾组织铁死亡相关蛋白表达的影响与正常组比较，模型组大鼠肾组织Transferrin、FTH1蛋白表达明显升高，GPX4蛋白表达明显降低（P0.05，P0.01）；与模型组比较，阳性药组和黄精多糖低、高剂量组大鼠肾组织Transferrin、FTH1蛋白表达明显降低，GPX4蛋白表达明显升高（P0.05，P0.01）。见图2、表6。3讨论讨论DN属中医学“肾消”“下消”“水肿”“尿浊”等范畴，病位主要在脾肾。脾为后天之本，主运化，水谷精微需肾中阳气温煦，肾为先天之本，主藏精，肾中精气亦赖后天水谷精微的不断补充与化生，脾肾两脏互滋互养，相互为用。河北省名中医苏秀海主任医师经多年临证，总结DN中医病机为脾肾亏虚，固摄失权，其中痰湿、瘀血、热毒损及肾络，造成精微物质漏泄，病久阴损及阳，致阴阳两虚，浊毒内停，严重者发展为肾衰竭。黄精味甘，性平，具有补气、养阴、健脾、润肺、益肾功效，在治疗DN中作用突出。基于此，本研究通过建立DN大鼠模型，明确黄精多糖对DN的治疗作用，探讨黄精多糖治疗DN的作用机制。本研究结果显示，模型组大鼠血糖、SCr、BUN及24 h尿蛋白含量较正常组明显升高，病理观察发现，模型组大鼠肾组织出现明显的肾小管萎缩及肾小球增生，同时有一定程度的炎性细胞浸润，与DN病理学表现一致13。GSH和MDA是反映机体氧化损伤程度的图1各组大鼠肾组织形态（HE染色）表4各组大鼠肾组织MDA、GSH和总铁离子含量比较（x s）组别正常组模型组阳性药组黄精多糖低剂量组黄精多糖高剂量组只数1010101010MDA/（mmol/mg）3.450.649.832.08#5.781.46*8.431.696.331.81*GSH/（U/mg）95.54 9.2856.6510.97#87.6416.51*64.4611.3172.38 9.02*总铁离子/（mg/L）5.492.2715.382.81#8.443.58*12.123.24*9.021.91*注：与正常组比较，#P0.01；与模型组比较，*P0.05，*P0.01表5各组大鼠肾组织Transferrin、FTH1、GPX4 mRNA表达比较（x s）组别正常组模型组阳性药组黄精多糖低剂量组黄精多糖高剂量组只数1010101010Transferrin1.000.004.030.79#2.910.592.720.542.030.34*FTH11.000.004.320.94#4.170.813.110.352.010.54*GPX41.000.000.520.14#2.450.26*1.430.361.920.42*注：与正常组比较，#P0.01；与模型组比较，*P0.05，*P0.01注：A.正常组；B.模型组；C.阳性药组；D.黄精多糖低剂量组；E.黄精多糖高剂量组图2各组大鼠肾组织Transferrin、FTH1、GPX4蛋白免疫印迹表6各组大鼠肾组织Transferrin、FTH1、GPX4蛋白表达比较（x s）组别正常组模型组阳性药组黄精多糖低剂量组黄精多糖高剂量组只数1010101010Transferrin0.740.010.960.08#0.810.04*0.430.02*0.260.02*FTH10.660.050.780.03#0.590.04*0.460.03*0.570.02*GPX40.490.030.190.01#0.310.01*0.420.02*0.410.02*注：与正常组比较，#P0.05，#P0.01；与模型组比较，*P0.05，*P0.01129Aug.2023 Vol.30 No.8 Chinese Journal of Information on TCM重要指标。本研究发现，黄精多糖可不同程度改善DN大鼠肾功能相关指标，缓解肾组织病理变化，减轻机体氧化应激损伤，且以黄精多糖高剂量组最为明显。提示黄精多糖对DN有一定治疗作用。铁死亡与DN发生发展关系密切。糖尿病小鼠予铁死亡抑制剂Ferrostatin-1干预后，尿白蛋白肌酐比显著降低，且Ferrostatin-1可显著降低肾脏中铁蛋白及肾小管铁含量14。Transferrin是由结构相似的2个亚基组成的糖蛋白，是铁死亡特异标志物之一，通常每个亚基可结合1个三价铁离子，共结合2个三价铁离子，组成三价载铁Transferrin复合物（holo-Tf）15。holo-Tf与转铁蛋白受体（TfR）结合后通过受体介导的内吞作用进入细胞核形成核内体，因核内体酸化，holo-Tf/TfR复合物构象发生改变，铁离子随即从复合物中释放进入胞质，参与合成各类含铁酶，调控细胞生命活动16。铁蛋白是机体最主要的铁储存仓，最重要的作用是为细胞提供铁缓冲能力，通过储存细胞内游离铁离子维持细胞铁稳态，由 2 种多肽链组成：铁蛋白轻链（FTL）和FTH17。FTH1有铁氧化酶活性，能催化亚铁氧化18。GPX4是清除脂质过氧化物的酶，在铁死亡过程中发挥核心调控作用。抑制GPX4活性或其表达缺失会引发不受控制的多不饱和脂肪酸氧化和脂肪酸自由基生成，进一步通过脂质活性氧依赖性方式促进铁死亡发生。反之，上调GPX4表达则可减少脂质活性氧诱导的细胞铁死亡19。本研究中模型组大鼠肾组织总铁离子含量增加，Transferrin、FTH1 mRNA和蛋白表达明显升高，GPX4 mRNA和蛋白表达明显降低，表明DN伴有铁死亡发生。而黄精多糖可通过降低DN大鼠肾组织总铁离子含量及Transferrin、FTH1表达，升高GPX4表达，抑制铁死亡，从而发挥治疗DN作用。参考文献：1 姜嫄嫄,王悦芬,李平.糖尿病肾病中医药诊治进展J.世界中医药,2018,13(6):1315-1319.2 Samsu N.Diabetic nephropathy:challenges in pathogenesis,diagnosis,and treatmentJ.Biomed Res Int,2021,2021:1497449.3 Tu X,Luo N,Lv Y,et al.Prognostic evaluation model of diabetic nephropathy patientsJ.Ann Palliat Med,2021,10(6):6867-6872.4 Hirschhorn T,Stockwell B R.The development of the concept of ferroptosisJ.Free Radic Biol Med,2019,133:130-143.5 Wang Y,Bi R,Quan F,et al.Ferroptosis involves in renal tubular cell death in diabetic nephropathyJ.Eur J Pharmacol,2020,888:173574.6 Wang Y H,Chang D Y,Zhao M H,et al.Glutathione peroxidase 4 is a predictor of diabetic kidney disease progression in type 2 diabetes mellitusJ.Oxid Med Cell Longev,2022,2022:2948248.7 关锡梅,解勇圣,倪伟建,等.Nrf2/HO-1/GPX4对高糖诱导足细胞铁死亡的影响及小檗碱的干预机制研究J.中国药理学通报,2021,37(3):396-403.8 任洪民,邓亚羚,张金莲,等.药用黄精炮制的历史沿革、化学成分及药理作用研究进展J.中国中药杂志,2020,45(17):4163-4182.9 Li R,Tao A,Yang R,et 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