基于OpenFDA数据库对琥珀酸瑞波西利的不良事件信号的挖掘和分析.pdf

论著 7Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.9琥珀酸瑞波西利（ribociclib）商品名称：凯丽隆（Kisqali）由瑞士诺华制药有限公司研制，是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制药，用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2 阴性（HR/HER2-）基于 OpenFDA 数据库对琥珀酸瑞波西利的不良事件信号的挖掘和分析李源（广州中医药大学第二附属医院药剂科，广州 510120）【摘要】目的 通过挖掘并分析琥珀酸瑞波西利不良反应事件，为临床安全用药提供参考。方法 通过访问美国食品药品管理局数据库（OpenFDA）端口 2016 年 1 月 2022 年 12 月期间琥珀酸瑞波西利的药物不良反应报告，并提取相关数据进行分析。结果 数据显示有相关琥珀酸瑞波西利不良信号有 14 790 条记录，琥珀酸瑞波西利 ADE 报告呈逐年递增的趋势，其中 2022 年收到报告记录最高。报告来源主要为医师（34%）、非医师的卫生专业人员（22%）、非卫生专业人员和患者（39%）、药剂师（3%）。经报告比值比法得到具临床意义不良反应信号 80 个，其中靠前的是乳腺癌转移（ROR 118.74）、骨转移（ROR 71.48）、白细胞减少症（ROR 23.76）、中性粒细胞减少症（ROR 25.69），恶性肿瘤进展（ROR 20.04）、白细胞计数减少（ROR 11.73）。结论 通过 OpenFDA 对琥珀酸瑞波西利的不良事件信号的挖掘和分析，指出治疗过程中潜在不良反应风险，为其临床安全合理用药提供参考，保障患者用药安全。【关键词】琥珀酸瑞波西利；不良信号；报告比值比 Mining and analysis of adverse event signals of ribociclib based on OpenFDA databaseLI Yuan.Pharmacy Department，Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China.【Abstract】Objective To provide reference for clinical safe drug use by mining and analyzing the events of ribociclib reaction.Methods The adverse drug reaction reports of ribociclib during the period from January 2016 to December 2022 were accessed from the OpenFDA database，and the relevant data were extracted for analysis.Results The data showed that there were 14，790 records of adverse signals of ribociclib，and the ADE report of ribociclib showed an increasing trend year by year，with the highest record of reports received in 2022.The reporting sources were mainly physicians（34%），non physician health professionals（22%），non health professionals and patients（39%），and pharmacists（3%）.After reporting the ratio method，80 clinically significant adverse reaction signals were obtained，including breast cancer metastasis（ROR 118.74），metastases to bone（ROR 71.48），leukopenia（ROR 23.76），neutropenia（ROR 25.69），malignant tumor progression（ROR 20.04），decrease in white blood cell count（ROR 11.73）.Conclusion Through OpenFDAs mining and analysis of adverse event signals of ribociclib，the potential adverse reaction risks in the treatment process are pointed out，providing reference for its clinical safe and rational use of drugs，and ensuring the safety of patients medication.【Key words】Ribociclib；Bad signal；Reported ratio影响及诱导其凋亡的机制研究 J.中国临床药理学杂志，2020，36（1）：69-71.28 Han B，Yu YQ，Yang QL，et al.Kaempferol induces autophagic cell death of hepatocellular carcinoma cells via activating AMPK signaling J.Oncotarget，2017，8（49）：86227-86239.29 Kumar AD，Bevara GB，Kaja LK，et al.Protective effect of 3-O-methyl quercetin and kaempferol from Semecarpus anacardium against H2O2 induced cytotoxicity in lung and liver cells J.BMC Complement Altern Med，2016，16（1）：376.30 Zhang H.CCND1 silencing suppresses liver cancer stem cell differentiation through inhibiting autophagy J.Hum Cell，2020，33（1）：140-147.31 Chaturantabut S，Shwartz A，Evason KJ，et al.Estrogen Activation of G-Protein-Coupled Estrogen Receptor 1 Regulates Phosphoinositide 3-Kinase and mTOR Signaling to Promote Liver Growth in Zebrafish and Proliferation of Human Hepatocytes J.Gastroenterology，2019，156（6）：1788-1804.32 Bakiri L，Hamacher R，Graa O，et al.Liver carcinogenesis by FOS-dependent inflammation and cholesterol dysregulation J.J Exp Med，2017，214（5）：1387-1409.33 Wang H，Ke J，Guo Q，et al.Long non-coding RNA CRNDE promotes the proliferation，migration and invasion of hepatocellular carcinoma cells through miR-217/MAPK1 axis J.J Cell Mol Med，2018，22（12）：5862-5876.论著8中国处方药 第 21 卷 第 9 期的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。琥珀酸瑞波西利于2016 年 9 月通过美国食品药品管理局（FDA）上市资格申请，于 2017 年 3 月在美国获批上市1，随后在全球超过 95个地区获准上市。2013 年，琥珀酸瑞波西利正式进入中国市场。琥珀酸瑞波西利的作用机制，会致使患者用药后可能出现不同程度的不良反应。根据其不良反应数据显示，集中表现在血液及淋巴系统、胃肠道系统、代谢及营养系统、肝胆系统、神经系统、皮肤及皮下组织等多个方面。常见不良反应包括感染、中性粒细胞减少症、白细胞减少、头痛、咳嗽、恶心、疲劳、腹泻、呕吐、便秘、脱发、皮疹、肝肾问题和引起 QT 间期延长2。因此，本研究通过 OpenFDA数据库的挖掘，运用 ROR 法和 PRR 法进行分析，有助于发现本药品潜在出现的安全问题和风险，为临床用药提供安全、合理用药提供参考。1 资料与方法1.1 数据来源本研究数据来源于 OpenFDA（https：/open.fda.gov/）的 FAERS 数据库，该数据库中的 ADE 报告信息主要由专业人员、生产企业、患者等自愿上报，此数据库数据全面丰富、分类精确，使数据的提取方便和快捷。通过从数据库对药物的风险信号的挖掘和分析，有助于检测该药物用药安全性3。1.2 相关检索本研究通过 OpenFDA 开放端口，获取数据库中琥珀酸瑞波西利的 ADE 报告信息，检索时间更新至 2022 年 12月 31 号，目标药物为“琥珀酸瑞波西利”，以“ribociclib”为关键词进行检索，得到已收集相关琥珀酸瑞波西利的可疑不良事件报告，并根据此次研究需求对上报人群性别、年龄、职业类别、不良反应事件类型进行挖掘和分析4。1.3 信号检测和数据分析本研究运用 OpenVigil 开放工具筛选排名前 100 的ADE 信号，采用报告比例法中的 ROR 和 PRR，该方法计算基于比例失衡法，灵敏度高，能消除较多偏倚，是目前比较常用的挖掘 ADE 信号的方法。2 结果2.1 琥珀酸瑞波西利 ADE 报告年度分布情况资料显示，从琥珀酸瑞波西利获批上市后，收到与其有关联的不良反应事件报告大约 15 600 份，报告数据呈逐年递增的趋势。其中，自 2016 年起，2021 年 3 848 例和2022 年 3 986 例达到峰值。如图 1。2.2 琥珀酸瑞波西利 ADE 报告数据来源情况经数据统计，在已收到的 ADE 报告中，由于琥珀酸瑞波西利的适应证特点，报告人性别中绝大部分为女性（92.83%），其余为男性（1.8%）和未知性别者（5.37%）。报告人职业类别中，上报数据分布分别是患者或其他非卫生专业人员（39%）、医师（34%）、其他卫生专业人员（22%）、药剂师（3%）和未知职业人员（2%）。如图 2、3。男性 2%女性 93%未知 5%医师 34%消费者或非卫生专业人员 39%其他卫生专业人员 22%药剂师 3%未知职业 2%未知职业 图 2 上报人性别比例 图 3 上报人职业类别比例2.3 琥珀酸瑞波西利 ADE 报告年龄分布情况通过数据统计，由于琥珀酸瑞波西利的适应证和药物特点，上报 ADE 报告人的年龄主要集中在 40 79 岁之间，其中各年龄段报告事件数分别为 30 岁前 95 例，30 39 岁 404 例，40 49 岁 930 例，50 59 岁 1 463例，60 69 岁 1 880 例，70 79 岁 1 467 例，80 89 岁390 例，90 岁以上 30 例。详见图 4。图 4 各年龄段 ADE 报告数分布2.4 琥珀酸瑞波西利 ADE 报告不良反应事件情况通过数据库所得数据，按各不良事件报告例数进行排序，筛选出排名前 10 位具临床意义的不良反应事件。分别为中性粒细胞减少症、恶心、疲劳、死亡、恶性肿瘤进展、腹泻、呕吐、白细胞计数减少、呼吸困难、白细胞减少症等。其事件涉及全身性疾病及多个器官、血液和淋巴系统、神经系统、消化系统，人体代谢等等。详见表 1。2.5 琥珀酸瑞波西利 ADE 报告风险信号检测情况图 1 各年度 ADE 报告数分布论著 9Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.9本次检测采用报告比值比法的 PRR 法和 ROR 法对报告比例数排名靠前的 20 位 ADE 事件进行信号检测，以符合 PRR（a 3，PRR 2 且2 4）和 ROR（a 3，ROR 的95%CI下限 1）为条件进行筛选5，并排除可能因产品自身问题、使用过程或操作不当等因素，与本药品无关的不良反应信号。所得结果，大部分不良反应事件与产品说明书基本一致，但也发现新增的 ADE 事件乳腺癌转移、骨转移、关节痛、一般身体健康恶化等可疑信号值得关注。详见表 2。3 讨论根据 PRR 法和 ROR 法筛选后的结果，琥珀酸瑞波西利的主要不良反应事件为中性粒细胞减少症、白细胞计数减少、白细胞减少症、恶性肿瘤进展、乳腺癌转移、心电图QT 间期延长。其中产品说明书中明确表示，中性粒细胞减少症、白细胞计数减少、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、白细胞计数减少、白细胞减少症为非常常见的不良反应。国外多项临床研究6-7表明，骨髓抑制反应（中性粒细胞与白细胞减少、贫血与淋巴细胞减少），消化道反应（恶心、腹泻、呕吐）和中枢神经反应（头痛），心电图 QT 间期延长等不良反应发生率较高，基本与本次所得结果符合，因此在药品使用过程中相关的医学检查应重点关注。而说明书和国外临床研究中常提及的肝、肾损害，在比例数和报告比值两方面都并不明显。另外在本次挖掘筛选中，发现乳腺癌转移（PRR 112.57，ROR 118.74）、骨转移（PRR 68.23，ROR 71.48）、一般身体健康恶化（PRR 7.58，ROR 7.89）、关节痛（PRR 2.06，ROR 2.11）等 4 个在说明书中并未提及的可疑不良信号。其中，乳腺癌转移和骨转移比值较高，不可忽视。在国外（欧美地区）相关研究中，乳腺癌转移的不良反应的信号表现较为强烈，在多个临床研究中作为常见不良反应的项目进行统计。作为治疗乳腺癌的药物，可能在治疗过程中发生乳腺癌转移的风险是临床应用中值得考虑的因素。另外，欧美地区的真实治疗报告中，亦有提及相关骨转移8的不良反应信号，但尚无针对引起骨转移的研究资料证实其信号风险情况。在与琥珀酸瑞波西利关联的联合用药方案中，引起或加快骨转移因素也应考虑。最后筛选得到的一般身体健康恶化可疑信号，根据表达方式可能存在地区差异或个人感观干扰，在实际情况并未能完全说明真实情况。但在国外研究中9，曾表明本药品对患者的健康和相关的生活质量起到积极的作用。本次数据挖掘与分析存在一定的局限性，由于数据库的 ADE 信息以自愿上报的原则收集，并且琥珀酸瑞波西利的 ADE 上报来源主要为欧美地区，上报人员的群体素质差异，造成收集到的报告可能出现漏报、误报、报告不完整及报告偏倚的情况10。但通过本次利用 openFDA 数据的挖掘和分析，具有为临床实际应用提供参考的真实价值。同时数据结果的反映，能提醒用药过程中需加强关注表 2 琥珀酸瑞波西利 ADE 报告风险信号检测情况疾病系统分类不良反应术语不良反应中文名称例数PRR 值ROR 值（95%CI）血液及淋巴疾病Neutropenia中性粒细胞减少症1 978 例22.394 3525.697 34（24.498 52，26.954 84）Whitebloodcell count decreased白细胞计数减少848 例11.121 9911.737 65（10.947 83，12.584 45）Leukopenia白细胞减少症789 例22.553 0523.767 63（22.107 16，25.552 82）Anaemia贫血712 例5.147 375.361 36（4.975 9，5.776 69）胃肠系统疾病Nausea恶心1 738 例3.066 973.342 21（3.178 85，3.513 96）Diarrhoea腹泻967 例2.178 212.260 63（2.117 81，2.413 08）Vomiting呕吐956 例2.872 43.001 8（2.811 12，3.205 41）Decreased appetite食欲下降597 例3.841 693.964 6（3.656 86，4.298 23）全身性疾病Fatigue疲劳1 681 例3.096 63.365 45（3.198 61，3.540 99）Death死亡1 447 例2.393 362.544 46（2.409 97，2.686 46）Malignant neoplasm Progression恶性肿瘤进展1 228 例18.465 0620.046 47（18.900 47，21.261 96）Breast cancer metastatic 乳腺癌转移775 例112.573 2118.743（110.073 82，128.094 91）General physical health deterioration一般身体健康恶化560 例7.584 687.898 82（7.264 44，8.588 59）皮肤系统疾病Alopecia脱发692 例4.826 885.018 65（4.653 26，5.412 73）骨骼及结缔组织Metastases to bone骨转移677 例68.233 771.488 1（66.064 07，77.357 53）Arthralgia关节痛570 例2.068 182.114 41（1.947 61，2.296 22）各类检查Electrocard iogram QT prolonged心电图 QT 延长564 例22.38923.231 4（21.337 14，25.293 78）表 1 琥珀酸瑞波西利 ADE 报告不良反应事件情况排名疾病系统分类不良反应术语不良反应中文名称例数血液及淋巴疾病Neutropenia中性粒细胞减少症1 978胃肠系统疾病Nausea恶心1 738全身性疾病Fatigue疲劳1 681全身性疾病Death死亡1 447全身性疾病Malignant neoplasm progression恶性肿瘤进展1 228胃肠系统疾病Diarrhoea腹泻967胃肠系统疾病Vomiting呕吐956血液及淋巴疾病Whitebloodcell count decreased白细胞计数减少848呼吸系统疾病Dyspnoea 呼吸困难793血液及淋巴疾病Leukopenia 白细胞减少症789论著10中国处方药 第 21 卷 第 9 期的监测项目，为患者用药安全提供多一份保障意见。参考文献1 安然，郭春.Ribociclib succinate（Kisqali）J.中国药物化学杂志，2017，27（5）：419.2 陈本川.治疗晚期乳腺癌新药瑞博西尼（ribociclib）J.医药导报，2017，36（8）：945-951.3 向新，张宏亮，黄春，等.基于 OpenFDA 挖掘和分析贝伐珠单抗的不良反应 J.中国药物经济学，2022，17（10）：56-60，64.4 徐婷，陈辉清.基于 OpenFDA 数据库的乌司奴单抗不良事件信号检测与分析 J.中国药房，2023，34（2）：185-189.5 郭艳琼，彭晶，李庆德，等.基于 OpenFDA 数据挖掘和分析司美格鲁肽的不良事件报告信号 J.中国药师，2022，25（3）：475-478.6 Salvador Bofill J，Moreno Anton F，Rodriguez Sanchez CA，et al.Safety and efficacy of ribociclib plus letrozole in patients with HR，HER2-advanced breast cancer：Results from the Spanish sub-population of the phase 3b CompLEEment-1 trialJ.Breast，2022，66：77-84.7 赵临襄，韩宇，佟童.Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib的临床研究进展 J.实用药物与临床，2019，22（6）：658-663.8 Wong V，de Boer R，Baron-Hay S，et al.Real-World Outcomes of Ribociclib and Aromatase Inhibitor Use in First Line Hormone Receptor Positive，HER2-Negative Metastatic Breast CancerJ.Clin Breast Cancer，2022，8（22）：792-800.9San MV，Martorana F，Lavenia G，et al.Ribociclib efficacy in special populations and analysis of patient-reported outcomes in the MONALEESA trialsJ.Expert Rev Anticancer Ther，2022，22（4）：343-351.10 林忠秋，陈俊，黄振光，等.基于 OpenFDA 挖掘与评价达格列净上市后的不良反应 J.中国医院药学杂志，2021，41（20）：2095-2098，2120.血栓前状态标志物的变化在心绞痛及心肌梗死的预警价值蔡景润，李高波，冯伯仑（粤北人民医院急诊科，广东韶关 512026）【摘要】目的 探讨血栓前状态标志物对冠心病（CHD）心绞痛和急性心肌梗死的预警价值。方法 选取 2020 年 4 月 2021 年 4 月收治的 236 例冠心病患者，依据类型不同分为 SAP 组（稳定型心绞痛，88 例）、UAP 组（不稳定型心绞痛，72 例）、AMI 组（急性心肌梗死，76 例）、另选取同期住院的 60 例无器质性心脏病患者为对照组。于入院次日清晨采集各组空腹肘静脉血样 5 ml，测定血管性血友病因子抗原（vWF）、抗凝血酶（AT-）、血浆纤维蛋白原（Fg）、血小板-颗粒膜蛋白-140（GMP-140）、血栓前体蛋白（TpP）、D-二聚体（D-dimer）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）与纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）水平。观察各组指标差异及 SAP 组、UAP 组、AMI组不同心功能患者的指标差异。结果 SAP 组、UAP 组、AMI 组血浆 vWF、Fg、GMP-140、TpP 与 D-dimer 水平均高于对照组且呈递增趋势，AT-III 水平均低于对照组且呈递减趋势，多组间比较及组间两两比较差异均有统计学意义（P 0.05）。SAP 组、UAP 组与 AMI组心功能 NYHA 级患者血 AT-水平低于心功能 NYHA 级患者，vWF、Fg、GMP-140、TpP、D-dimer、t-PA 与 PAI-1 均高于心功能 NYHA 级患者，差异有统计学意义（P 0.05）。结论 冠心病心绞痛和心肌梗死患者均有不同程度血栓形成倾向，血栓前状态标志物检测对冠心病心绞痛和心肌梗死的诊治具有一定临床价值，可以反映患者病情严重程度，可为预警血栓形成提供可靠生化指标依据。【关键词】冠心病心绞痛；急性心肌梗死；血栓前状态标志物；预警价值Early warning value of changes in prethrombotic status markers in angina pectoris and myocardial infarction CAI Jing-run，LI Gao-bo，FENG Bo-lun.Department of Emergency，Yuebei Peoples Hospital，Shaoguan 512026，China.【Abstract】Objective To investigate the early warning value of prethrombotic status markers for angina pectoris and acute myocardial infarction in coronary heart disease（CHD）.Methods From April 2020 to April 2021，236 patients with coronary heart disease admitted to our hospital were selected and divided into SAP group（stable angina，88 patients），UAP group（unstable angina，72 patients），AMI group（acute myocardial infarction，76 patients）and 60 patients without organic heart disease who were hospitalized at the same time as the control group according to their types.5 ml fasting elbow venous blood samples were collected from each group in the early morning of the next day of admission，and vascular hemophilia factor antigen（vWF），antithrombin III（AT-III），plasma fibrinogen（Fg），plasma platelet-granule membrane protein-140（GMP-140），thrombospondin（TpP），D-dimer，tissue-type fibrinogen activator（t-PA）and fibrinogen activation inhibitor-1（PAI-1）levels.The