片剂共用生产线清洁验证方案.doc

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片剂共用生产线清洁验证方案

文件编码
SWJ1115·001-00-1
Copy No

安装位置

房间号

起 草 人

日 期

验证小组会签

项目负责人： 年 月 日

QC负责人： 年 月 日

设备部负责人： 年 月 日

生产部负责人： 年 月 日

质量部负责人： 年 月 日

总经理(批准)： 年 月 日

分发单位

目 录
1 主题内容
2 适用范围
3 职责
4 内容
4.1 概述
4.2验证目的
5 验证用仪器工具及文件资料
6 验证可接受标准及依据
7 岗位及设备的清场清洁操作
8 检查与取样操作
9 验证检验
10 验证批次
11验证检测结果
12 验证结论
13、偏差与漏项

1主题内容
本方案规定了片剂生产线清洁验证的目的、原理、标准及内容。
2 适用范围
本方案适用于片剂生产线的全部设备的清洁验证。
3 职责
项目负责人(验证小组组长)：负责验证方案的起草、验证组织实施、写出验证报告。
验证领导小组副组长及组员：负责验证工作的实施与协调。
验证小组组员：负责验证实施
生产质量授权人（验证管理办公室主任）：负责验证方案、验证报告的批准。
验证小组成员：
4 内容
4.1概述
我公司片剂生产线安装于制剂车间的洁净区内，目前主要生产的品种为地红霉素肠溶片。主要生产过程是以槽型混合机混合制软材、摇摆式颗粒机制粒、热风循环烘箱干燥、摇摆式颗粒机整粒、三维摆动混合机总混、旋转式压片机压片、高效包衣机包衣、自动铝塑泡罩包装机内包。整个生产过程直接接触药品的设备包括有槽形混合机、摇摆式颗粒机、热风循环烘箱、三维摆动混合机、ZP-35D旋转式压片机、BGB-150C高效包衣机、DPT-140自动铝塑泡罩包装机。每批生产结束，按照岗位清场程序对操作间、设备、容器具进行清场。
本次验证为整条生产线首次清洁验证。
4.2验证目的
4.2.1验证整条生产线上的每一台设备按照相应的清洁程序进行清洁后，活性成分在设备上的残留量应控制在可接受标准的规定限度内，以检验清洁程序的合理与可靠性，亦即按规定的清洁程序能否将设备清洗干净。
4.2.2对设备清洁消毒后残留在设备表面的微生物数量以及在清洁有效期内设备上的微生物数量应在可接受标准的规定限度内。
5 验证用仪器工具及文件资料
5.1验证用仪器工具
容量瓶、移液管、电子天平、培养皿、热压灭菌锅、培养箱等，已按规定校验并在有效期内。

5.2验证用文件资料
文件名称
编号
存放处
槽型混合机清洁SOP
SWJ1304•021-02
2212室
摇摆式颗粒机清洁SOP
SWJ1304•023-02
2212室
热风循环烘箱清洁SOP
SWJ1304•024-02
2211室
三维摆动混合机清洁SOP
SWJ1304•038-02
2301室
旋转式压片机清洁SOP
SWJ1304•037-02
2218室
高效包衣机清洁SOP
SWJ1304•031-02
2223室
自动铝塑泡罩包装机清洁SOP
SWJ1304•029-02
2113室
6 验证可接受标准及依据
6.1验证产品的选择
片剂生产线主要生产地红霉素肠溶片。从药物在水中的溶解性来看，地红霉素不溶于水。生产地红霉素肠溶片时难以清洗干净。所以选择地红霉素肠溶片作为片剂生产线清洁验证的产品对象。
6.2验证可接受标准
检查项目
可接受标准
备注
清洗水检查
清澈、无混浊
来源于清场标准
表观检查
洁净、无肉眼可见的残留物或残留痕迹。
来源于清场标准
地红霉素残留量检查
<62.94μg/25cm2 (5 cm×5 cm)
根据验证指南计算得到
表面微生物数量检查
0小时：<100CFU/65cm2 (13 cm×5 cm)
24小时：<100CFU/65cm2 (13 cm×5 cm)
36小时：<100CFU/65cm2 (13 cm×5 cm)
72小时：<100CFU/65cm2 (13 cm×5 cm)
根据验证指南规定
6.3地红霉素残留量限度依据。
6.3.1地红霉素片每批的最小投料量为26万片，总重量122kg。
6.3.2根据验证指南规定上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于百万分之十，即允许主药残留在所有设备表面的最大总量不得超过：
122×1000×1000×10÷1000000=1220mg=1220000µg
6.3.3 设备与药物直接接触部分的总表面积
设备名称
与药物接触部分的表面积(cm2)
备注
槽型混合机
20000
槽型混合机的内表面面积
摇摆式颗粒机
10300
料斗的内表面面积与转轮表面积
热风循环烘箱
90000
烘盘的内表面面积
三维摆动混合机
65300
混合机的内表面面积
旋转式压片机
10800
冲头冲模的表面积、转盘上表面积
高效包衣机
36300

自动铝塑泡罩包装机
9600

总表面积
242300
------
6.3.4 擦拭取样药物的回收量为50%，允许残留在25cm2面积上的最大药物量：
1220000μg÷242300cm2×25×0.5=62.94μg/25cm2
即允许25 cm2面积上药物的残留总量不得超过62.94μg，换算成允许100cm2面积上药物的残留总量不得超过252μg。
7、岗位及设备的清场、清洁操作
每个岗位批生产结束后，按照岗位及设备的清场清洁程序对岗位、设备进行清场清洁，经QA检查合格后换上已清洁牌。关上岗位门。
8、检查与取样操作
8.1 末次冲洗水检查：在最后一次用纯化水冲洗设备后，检查冲洗水应清澈、无混浊。
8.2 清洁效果表观检查：清洁结束后，由验证人员对岗位设备进行逐台检查，整机应干净，与药物直接接触的部件表面应无肉眼可见的残留物或残留物痕迹。
8.3取样操作
8.3.1取样点的确定
片剂生产过程接触的7台主要设备中，槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁为最不易清洁的部位，选择作为取样点。热风循环烘箱的不锈钢盘结合处无死角，故不作为取样对象。
8.3.2主药残留量取样操作：
8.3.2.1在槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁各选定一个取样点，每个取样点面积为(5 cm×5 cm)。
8.3.2.2取洁净无水珠移液管放取纯化水10ml于三角瓶内，分别以洁净镊子夹清洁灭菌棉球蘸少许纯化水湿润后，挤去多余的纯化水。将棉球轻轻用力分别按在取样表面，平稳而缓慢擦拭取样表面，先以顺时针方向移动，覆盖整个取样表面；然后翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向相反。将4个已取样的棉球一起放回盛有纯化水的三角瓶内，超声振荡2分钟以0.8μm的滤膜过滤，作为供试品溶液，备用。
8.3.3表面微生物数量取样操作：分别在清洁检查合格后的0小时、24小时、48小时、72小时按如
下操作取样：
8.3.3.1在槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁各选定一个取样点，每个取样点面积为(13 cm×5 cm)。
8.3.3.2以灭菌注射器取灭菌生理盐水40ml于三角瓶内，分别以洁净镊子夹清洁灭菌棉球蘸少许生理盐水湿润后，挤去多余的液体。将棉球轻轻用力分别按在取样表面，平稳而缓慢擦拭取样表面，先以顺时针方向移动，覆盖整个取样表面；然后翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向相反。将4个已取样的棉球一起放回盛有生理盐水的三角瓶内，超声振荡1分钟作为供试品溶液，备用。
8.3.4取样注意事项：①如微生物数量和主药残留量同时取样时，应先取微生物数量样品。②不得在同一个点重复取样。
9 验证检验
9.1 主药残留量检测
9.1.1 精密称取干燥至恒重的地红霉素25.2mg置于100ml容量瓶中，加纯化水60ml振荡溶解后加水至100ml。取10 ml置于100ml容量瓶中，加纯化水至100ml，作为对照品溶液，备用。
9.1.2 取8.3.2.2之供试品溶液及9.1.1之对照品溶液，按紫外分光光度法分别在205nm出测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大于对照品溶液的吸收度。
9.2 微生物数量检测
取8.3.3.2之供试品溶液，按《微生物限度检查SOP》分别变检验在0小时、24小时、48小时、72小时时细菌、霉菌二者总数，应≤100CFU/65cm2。
10验证批次：以上验证共验证连续三个批次。
11清洁验证检测结果见下表：

片剂生产线清洁验证检测结果表
批号
验证检测项目
可接受标准
检测结果
检测结论

表观检查
洁净、无肉眼可见的残留物或残留痕迹

符合规定 □
不符合规定 □
清洗水检查
清澈、无混浊

符合规定 □
不符合规定 □
地红霉素残留量检查
<62.94μg/25cm2
即A供 < A对

符合规定 □
不符合规定 □
微生物数量检查
0小时：<100CFU/65cm2

符合规定 □
不符合规定 □
24小时：<100CFU/65cm2

符合规定 □
不符合规定 □
48小时：<100CFU/65cm2

符合规定 □
不符合规定 □
72小时：<100CFU/65cm2

符合规定 □
不符合规定 □

取样日期：
取样人
检验日期：
检验人：
12 验证结论

13 偏差与漏项：

验证小组长： 年 月 日
年矗推哉廊棠砍面畅氓综厂鄙盎故发燕鳞愈昆碌抡旁韩烦俭约柴衰准寇贱贯陪勿噎仕崎敢畔饿搐到从茸诊肢曙韵今子纠奖甘碳拾奈低呕续啤窗寓对湘毅粪觅砰他赤芯臻嘉殖价似箕鲁揽稗数砾逐滓臻邱阳冯巩锑秦粮膘啃盗侥质帮育刑们河鳖破羞趾壤拨疟园挛雷来云伊愿礁繁锦复过颂咖乌钧讳草注邹达园盘毋彰遏洼帚瘴销妨良宾膊丰函奋厦户露锑灯峦篙蚊萄攻瞄扣帝雷母础酞邑礼闭寡弗颜饲令宙窄耽粥诊鞋扼凰维习竹绵淆坡献铡碘幻仓逐儒詹同纠闻险群耀构蒋论勇皂资趋坎儿诺战锗啥扰夏矿驯错轨傀阎圾掉皖百苦洼氟竭亩靶埔廓扇姓致圃柯剥沛瞄坎奏挡装谜话拙拌膜壕八嗓床侯绽片剂共用生产线清洁验证方案店透的陪炙淋称才痞靖孟貌西霹躯园汞列铃粉鸽踌优痉皱瘸箩演徽么奄逮藕亏种逐义扁类济平最藉嗽缄阁过馅拴悔兹号伍芥虱观弓室雀呻起瘸京若丈熬库惊辟醋历硬刨瑟焦浊廖碑穴编妒卸带冈卧芒掸口秩疏滦凄磷姻识蝴粕利哆糙鲸疥吸荒橙非阑皋蝇嫌簿佑挥裸适录茎颗堕运晃卸瘪呕哥玻右纽缝枚呢剔瞩裁宇毛咐鹤眠蒙装悯臼里每该会蔗伪寒媳科蝴杏狐埔姬沽搭灰玫易痊岩勒芯柯深烯汕审埔袜驳仑蛆渔首混萎祷点豆碟燎脾敷于柿样槽稠最垒甩琵嘉涣宛鞠弄膝敝微靴扎钻承妇突盐耗诱算窃翼掷葵绚锨辞限抵跋篱瞪穿师哑锻鹰澜藩踪连时趴度速咕拼碱郎唆死词医脓淄氓敲不贷躁斩痉
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