糖尿病神经病变治疗进展.ppt

1 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他的依帕司他的临床研究床研究进展展4 41 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 4国际糖尿病联合会国际糖尿病联合会新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变糖尿病肾病病变糖尿病肾病病变糖尿病神经病变糖尿病神经病变自主神经病致胃轻瘫自主神经病致胃轻瘫60-90%35-50%20-50%2%（2年）年）6%（5年）年）98%（15年）年）糖尿病患者糖尿病患者80%80%死于糖尿病并发症死于糖尿病并发症1 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 4细胞结构功能改变细胞结构功能改变醇糖醇糖胶胶 原原 水水 合合基基底底膜膜醛糖醛糖ECM糖化糖化胶胶原原合合成成多多 元元 醇醇通通路路活活化化细细胞胞内内肌肌醇醇磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇 合合 成成NaKATP酶酶活活性性果果 糖糖山山 梨梨 醇醇醛醛 糖糖 还还 原原酶酶 活活 性性肌肌 醇醇 代代 谢谢细细胞胞内内渗渗透透压压细细 胞胞 高高 渗渗 肿肿 胀胀渗渗 透透 性性 应应 激激多元醇通路激活多元醇通路激活山梨醇山梨醇果糖果糖细胞内渗透压细胞内渗透压损伤细胞损伤细胞（尤其神经细胞）功（尤其神经细胞）功能能葡萄糖山梨醇果糖血糖升高血糖升高醛糖还原酶醛糖还原酶山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶细胞内渗透压升高组织损伤组织损伤激活ARI抑制抑制山梨醇在细胞内积聚而形成的渗透压梯度以及高水平葡萄糖山梨醇在细胞内积聚而形成的渗透压梯度以及高水平葡萄糖与肌醇载体的竞争性结合，使细胞内肌醇水平降低。与肌醇载体的竞争性结合，使细胞内肌醇水平降低。肌醇酯对于维持细胞（肌醇酯对于维持细胞（特别是神经细胞特别是神经细胞）的正常功能是极为）的正常功能是极为重要的，重要的，细胞内肌醇的耗竭会严重影响细胞功能（如引起细胞膜细胞内肌醇的耗竭会严重影响细胞功能（如引起细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低），这在某些糖尿病慢性并发症（特别酶活性降低），这在某些糖尿病慢性并发症（特别是是神经病变神经病变和肾脏病变）的发生发展中起着重要的作用。和肾脏病变）的发生发展中起着重要的作用。Ref:Z.Songetal.MolecularandCellularNeuroscience23(2003)638647转基因鼠坐骨神经的转基因鼠坐骨神经的AR活性明显增加活性明显增加Ref:Z.Songetal.MolecularandCellularNeuroscience23(2003)638647转基因鼠转基因鼠MNCV和和GSH明显减少明显减少1 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 4药物介绍药物介绍1治疗糖尿病神经病变的研究进展治疗糖尿病神经病变的研究进展2治疗糖尿病肾病的研究进展治疗糖尿病肾病的研究进展3治疗视网膜病变及其他研究进展治疗视网膜病变及其他研究进展41 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 4药物介绍药物介绍1治疗糖尿病神经病变的研究进展治疗糖尿病神经病变的研究进展2治疗糖尿病肾病的研究进展治疗糖尿病肾病的研究进展3治疗视网膜病变及其他研究进展治疗视网膜病变及其他研究进展4羧酸类：羧酸类：依帕司他（国内唯一上市的依帕司他（国内唯一上市的ARIARI）海因类：海因类：索比尼尔及其衍生物索比尼尔及其衍生物杂环类：杂环类：异喹啉类化合物及乙酰类化合物异喹啉类化合物及乙酰类化合物多酚类：多酚类：黄酮类黄酮类萜萜 类：类：松香烷类二萜，单萜糖苷及三萜松香烷类二萜，单萜糖苷及三萜ARIARI的种类的种类依帕司他（依帕司他（EpalrestatEpalrestat）于）于19921992年首次在日本上市年首次在日本上市化学名：化学名：5-(1Z,5E)-2-5-(1Z,5E)-2-甲基甲基-3-3-苯亚丙烯基苯亚丙烯基-4-4-氧代氧代-2-2-硫代硫代-3-3-噻唑烷乙酸噻唑烷乙酸分子式：分子式：C C1515H H1212NONO3 3S S2 2分子量：分子量：318.40318.4020002000年天津药物研究院和扬子江药业集团联合开发此药，年天津药物研究院和扬子江药业集团联合开发此药，20042004年在国内首家上市，商品名年在国内首家上市，商品名唐林唐林。ARIARI的研发背景的研发背景 治疗糖尿病治疗糖尿病周围神经病变周围神经病变周围神经病变周围神经病变 治疗糖尿病治疗糖尿病心脏自主神经病心脏自主神经病心脏自主神经病心脏自主神经病 治疗糖尿病治疗糖尿病胃轻瘫胃轻瘫胃轻瘫胃轻瘫 治疗糖尿病治疗糖尿病肾病肾病肾病肾病 治疗糖尿病治疗糖尿病视网膜病变视网膜病变视网膜病变视网膜病变 减少糖尿病减少糖尿病患者的氧化应激患者的氧化应激患者的氧化应激患者的氧化应激1 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 4药物介绍药物介绍1治疗糖尿病神经病变的研究进展治疗糖尿病神经病变的研究进展2治疗糖尿病肾病的研究进展治疗糖尿病肾病的研究进展3治疗视网膜病变及其他研究进展治疗视网膜病变及其他研究进展4定定 义义Definition of DPNDefinition of DPNDefinition of DPNDefinition of DPN糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。Andrew J.M.Boulton,MD,FRCP;Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association;DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 4,APRIL 2005最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”糖尿病周围神经病变的诊断标准糖尿病周围神经病变的诊断标准 Criteria for the diagnosisCriteria for the diagnosisCriteria for the diagnosisCriteria for the diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy of Diabetic Peripheral Neuropathy of Diabetic Peripheral Neuropathy of Diabetic Peripheral Neuropathy明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；振动觉异常；踝反射消失；神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）发表发表PublicationPublicationPublicationPublication糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）中国糖尿病杂志.2009;17(8):638-640糖尿病周围神经病变诊疗规范症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展更更为为典典型型的的则则表表现现为为手手套套或或袜袜套套状状0期期1期期2期期3期期无糖尿病神经病变无糖尿病神经病变NCV异常异常无体征和症状无体征和症状无症状性神经病变无症状性神经病变残疾性神经病变残疾性神经病变症状性神经病变症状性神经病变致残：溃疡致残：溃疡;变形变形;非创伤性截肢非创伤性截肢NCV及体征和症状异常及体征和症状异常50%38%8-12%1-3%NCV异常异常伴体征和症状异常伴体征和症状异常Ref:SheetsMJ,KingJL.JAMA2002288(20)2579-2588醛糖还原醛糖还原酶途径酶途径心肌病变心肌病变血栓形成血栓形成白细胞黏附性白细胞黏附性增强增强基底介质基底介质增厚增厚细胞生长细胞生长与凋亡失调与凋亡失调血管收缩能力改变血管收缩能力改变血流紊乱血流紊乱细胞内高渗细胞内高渗异常血管增生异常血管增生细胞功能异常与受损细胞功能异常与受损蛋白质功能改变蛋白质功能改变基因表达改变基因表达改变激活细胞信号传导分子激活细胞信号传导分子葡萄糖毒性葡萄糖毒性(例如：反应中间产物例如：反应中间产物)蛋白激酶蛋白激酶C途径途径氧化反应中间产氧化反应中间产物途径物途径糖基化终末产糖基化终末产物途径物途径Aminoguanidine(Pimagedine)EpalrestatEpalrestatVitE硫辛酸硫辛酸Ruboxistaurin中药水飞蓟和中药水飞蓟和槐米中黄酮提槐米中黄酮提取物水飞蓟宾取物水飞蓟宾和槲皮素和槲皮素可溶性可溶性AGEDM05101520一级预防一级预防糖尿病的预防是降低糖尿病并发症的最好途径没有神经病变症状没有神经病变症状定期神经功能检查严格控制血糖、血压血糖控制较差或合并有大血管病变的，早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物二级预防二级预防有轻度神经病变症状有轻度神经病变症状糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗针对发病机理治疗，如依帕依帕司他司他、硫辛酸.甲钴胺改善微循环必要时针对症状治疗 多口服药物治疗有严重神经病变症状有严重神经病变症状针对发病机理治疗，如依帕司他依帕司他、硫辛酸、甲钴胺改善微循环针对症状治疗症状严重时期需要药物静脉 注射治疗25年年依帕司他是目前国内唯一上市依帕司他是目前国内唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂的醛糖还原酶特异性抑制剂 振动感觉阈值振动感觉阈值F波最短潜伏期波最短潜伏期Ref:Hotta,etal.DiabetesCare29:15381544,2006依帕司他依帕司他对对MFWLMFWL和和VPTVPT有明显改善作用有明显改善作用Ref:TakekazuOhi,etal.EXPERIMENTALNEUROLOGY151,215220(1998)依帕司他依帕司他对对HSNCVHSNCV有明显改善作用有明显改善作用Ref:YGotoetal.Biomed&Phurmacother(1995)49,269.277依帕司他依帕司他对运动神经传导速度有明显改善作用对运动神经传导速度有明显改善作用Ref:Hotta,etal.DiabetesCare29:15381544,2006依帕司他依帕司他对正中神经传导速度有明显改善作用对正中神经传导速度有明显改善作用Ref:NigishiHotta,etal.JDiabComp1996;10:168-172依帕司他依帕司他可改善糖尿病神经病变的感觉异常可改善糖尿病神经病变的感觉异常Ref:NigishiHotta,etal.JDiabComp1996;10:168-172依帕司他依帕司他可改善痛性糖尿病神经病变可改善痛性糖尿病神经病变Ref:YGotoetal.Biomed&Phurmacother(1995)49,269.277依帕司他依帕司他可改善患者自发性上下肢疼痛可改善患者自发性上下肢疼痛随机、双盲、平行、多中心临床研究随机、双盲、平行、多中心临床研究(n=218)(n=218)改改善善率率参加单位：上海瑞金医院、参加单位：上海瑞金医院、天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院与甲钴胺对比与甲钴胺对比周围神经病症状及体征改善率优于甲钴胺周围神经病症状及体征改善率优于甲钴胺EPA组对照组依帕司他可显著提高依帕司他可显著提高CVCVRRRR对照组EPA组依帕司他可延缓依帕司他可延缓QTQTC C的上升的上升空空腹腹餐后餐后30分钟分钟健康人健康人胃轻瘫胃轻瘫胃轻瘫服用胃轻瘫服用依帕司他依帕司他健康人健康人胃轻瘫胃轻瘫胃轻瘫服用胃轻瘫服用依帕司他依帕司他依帕司他可使胃节律恢复正常，胃动力增强。依帕司他可使胃节律恢复正常，胃动力增强。3cpm依帕司他可恢复胃节律增强胃动力依帕司他可恢复胃节律增强胃动力时间时间胃脘胀满胃脘胀满早饱早饱恶心或呕吐恶心或呕吐厌食厌食嗳气嗳气治疗前治疗前1.70.71.70.71.30.71.30.70.960.180.960.180.70.30.70.30.830.240.830.24治疗后治疗后0.80.50.80.50.50.40.50.40.40.30.40.30.160.080.160.080.200.110.200.11 1616例病人治疗例病人治疗1212周后，大多数的自觉症状减轻或消失，周后，大多数的自觉症状减轻或消失，5 5项症状的积分均较治疗前减少达项症状的积分均较治疗前减少达50%50%以上以上（P0.05P0.05）。）。Ref：周：周琳琳,高高方方,依帕司他对糖尿病性胃轻瘫和自主神经病变的影响中国新药与临床杂志，依帕司他对糖尿病性胃轻瘫和自主神经病变的影响中国新药与临床杂志，依帕司他可改善自觉症状依帕司他可改善自觉症状1 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 4药物介绍药物介绍1治疗糖尿病神经病变的研究进展治疗糖尿病神经病变的研究进展2治疗糖尿病肾病的研究进展治疗糖尿病肾病的研究进展3治疗视网膜病变及其他研究进展治疗视网膜病变及其他研究进展4Ref:Iso K,Tada H,et al.Journal of Diabetes and its Complications.尿蛋白排泄率比较尿蛋白排泄率比较p0.05依帕司他依帕司他可预防和延缓早期糖尿病肾病的发生可预防和延缓早期糖尿病肾病的发生Ref:Iso K,Tada H,et al.Journal of Diabetes and its Complications血肌酐倒数比较血肌酐倒数比较p0.05依帕司他依帕司他可可预防和延缓早期糖尿病肾病的发生预防和延缓早期糖尿病肾病的发生1 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 4药物介绍药物介绍1治疗糖尿病神经病变的研究进展治疗糖尿病神经病变的研究进展2治疗糖尿病肾病的研究进展治疗糖尿病肾病的研究进展3治疗视网膜病变及其他研究进展治疗视网膜病变及其他研究进展4 新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志报道：糖尿病患者即使控制报道：糖尿病患者即使控制HbA1c6.5%HbA1c6.5%，5 5年年中糖尿病视网膜病变（中糖尿病视网膜病变（DRDR）发病率仍达）发病率仍达6.0%6.0%，1515年病史的患者年病史的患者DRDR的发病率高达的发病率高达98%98%。“严格的血糖控制也无法阻止严格的血糖控制也无法阻止糖尿病视网膜病变的发生糖尿病视网膜病变的发生”Ref:PatelA,MacMahonS,etal.NEnglJMed,2008,358(24):2560-2572.角膜感觉（g/mm2）泪膜破裂时间s孟加拉玫瑰花染色荧光素染色Schirmer检查（mm）棉棒检查（mm）治疗前4.14.82.51.11.91.72.91.97.53.822.26.8治疗后3.03.13.41.01.01.31.61.78.84.527.47.8P值0.0150.0030.030.020.030.0001 14例无晶状体和人工晶状体的糖尿病患者口服依帕司他片（ONO-2235，150mg/天）进行治疗3个月。HiroshiFujishima,M.D.Cornea15(4):368-372,1996Lippincott-Ravenpublishers,philadelphia依帕司他依帕司他可可改善糖尿病引起的角膜上皮细胞病变改善糖尿病引起的角膜上皮细胞病变依帕司他治疗前（依帕司他治疗前（0）和）和3个月后（个月后（3M）的脂质过氧化物的水平。）的脂质过氧化物的水平。图形展示了每一个糖尿病患者的数据和均值图形展示了每一个糖尿病患者的数据和均值SD的值。的值。依帕司他显著减少糖依帕司他显著减少糖尿病患者红细胞中脂尿病患者红细胞中脂质过氧化物的水平，质过氧化物的水平，暗示氧化应激减少暗示氧化应激减少Ref:Endocrine Journal 2009,56(1),149-156依帕司他可依帕司他可改善氧化应激改善氧化应激研究表明，糖尿病患者红细胞内脂质过氧化物水平显著高于健康志愿者。研究表明，糖尿病患者红细胞内脂质过氧化物水平显著高于健康志愿者。2 2型糖尿型糖尿病患者服用依帕司他（病患者服用依帕司他（150mg/150mg/天）三个月后，其红细胞内脂质过氧化物的水平显著下天）三个月后，其红细胞内脂质过氧化物的水平显著下降（基础值降（基础值6.192.686.192.68，治疗后，治疗后5.252.365.252.36，p0.05p0.05p0.05）。）。Ref:Endocrine Journal 2009,56(1),149-156依帕司他可依帕司他可改善氧化应激改善氧化应激1 1糖尿病及其并糖尿病及其并发症的患病症的患病现状状2 23 3唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择多元醇通路亢多元醇通路亢进的致病机制的致病机制依帕司他依帕司他的的临床研究床研究进展展4 41 1、与降糖药联合使用、与降糖药联合使用2 2、与甲钴胺联合治疗糖尿病神经病变、与甲钴胺联合治疗糖尿病神经病变例数例数显效显效有效有效无效无效总有效率总有效率对照组对照组30304 4（13.313.3）16(53.3)16(53.3)10(33.3)10(33.3)66.6%66.6%治疗组治疗组28287 7（2525）17(60.7)17(60.7)4(14.3)4(14.3)85.7%85.7%中国社区医师中国社区医师医学专业半月刊医学专业半月刊2008年第年第22期期(第第10卷总第卷总第199期期)注：与对照组比较，注：与对照组比较，p0.05药代动力学研究表明，依帕司他在体内的吸收和药代动力学研究表明，依帕司他在体内的吸收和消除速度基本稳定，不随连续给药而变化，在体内无消除速度基本稳定，不随连续给药而变化，在体内无蓄积作用，且无性别差异。蓄积作用，且无性别差异。品名品名药物特性药物特性作用特性作用特性主要排泄途径主要排泄途径唐林唐林脂溶性脂溶性可逆性可逆性非竞争性抑制非竞争性抑制肝脏代谢肝脏代谢肾脏代谢肾脏代谢80%80%8%8%主要通过肝脏代谢，少数通过肾脏代谢，轻度或中主要通过肝脏代谢，少数通过肾脏代谢，轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量度肾功能不全患者无需调整剂量Ref:Hotta N,Sakamoto N,et al.Journal of Diabetes and its Complications.1999 May-Jun;10(3):168-172.一项大样本的临床观察表明（一项大样本的临床观察表明（n=5249），应用依帕司他进行长期），应用依帕司他进行长期治疗（治疗（3-12月），仅有极少数患者有轻微不良反应，且大部分可月），仅有极少数患者有轻微不良反应，且大部分可以耐受，无需停药。以耐受，无需停药。较低的不良反应发生率使得唐林极易被患者接受较低的不良反应发生率使得唐林极易被患者接受.【适适 应应 症症】治疗并预防治疗并预防 糖尿病神经病变和微血管病变糖尿病神经病变和微血管病变 【剂型规格剂型规格】胶囊胶囊50mg/50mg/片剂片剂50mg50mg【用法用量用法用量】成人通常每次成人通常每次50mg50mg(1(1片片)一日三次，饭前口服一日三次，饭前口服【疗疗 程程】3 3个月个月糖尿病并发糖尿病并发症发病率高，症发病率高，危害大，应危害大，应早期预防和早期预防和治疗治疗多元醇通路的多元醇通路的激活参与糖尿激活参与糖尿病周围神经病病周围神经病变、微血管并变、微血管并发症的发生发发症的发生发展展醛糖还原酶抑醛糖还原酶抑制剂制剂依帕司他依帕司他（唐林）（唐林）可以有可以有效治疗糖尿病慢效治疗糖尿病慢性并发症，尤其性并发症，尤其是糖尿病神经病是糖尿病神经病变变唐林唐林有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！