27TB淋巴细胞.ppt

T/B淋巴细胞淋巴细胞免疫教研室免疫教研室 张永慈张永慈Z022-23542520一、目的要求一、目的要求n n（一）掌握一）掌握一）掌握一）掌握T T、B B细胞的重要表面分子及其作用；细胞的重要表面分子及其作用；细胞的重要表面分子及其作用；细胞的重要表面分子及其作用；T T、B B细细细细胞的功能。胞的功能。胞的功能。胞的功能。n n（二）熟悉（二）熟悉（二）熟悉（二）熟悉T T细胞亚群的分类及各功能亚群概况。细胞亚群的分类及各功能亚群概况。细胞亚群的分类及各功能亚群概况。细胞亚群的分类及各功能亚群概况。二、教学内容二、教学内容n n（一）（一）（一）（一）T T、B B细胞表面分子及其作用细胞表面分子及其作用细胞表面分子及其作用细胞表面分子及其作用n n（二）（二）（二）（二）T T细胞的亚群细胞的亚群细胞的亚群细胞的亚群n n（三）（三）（三）（三）T T、B B细胞的功能细胞的功能细胞的功能细胞的功能第一节第一节 B淋巴细胞淋巴细胞第一节第一节 B细胞的分化发育细胞的分化发育n nBCR的基因结构及其重排BCR是mIg。编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在。人 Ig重链基因在14号染色体 轻链基因在2号和22号染色体上n n胚系状态的Ig基因，无论是重链基因还是轻链基因，都不能作为一个独立的单位进行表达，只有经过重排以后才能成为具有表达功能的基因。在成熟Ig基因的产生过程中，Ig基因的重排需遵循一定的顺序，先由V-J连接(L链)或V-D-J（H链）连接，然后由VJ或VDJ与C区基因连接。在重链，还可以发生类转换。一、一、B细胞的发育细胞的发育n n在重组酶的作用下，在众多的V(D)J基因片段中将1个V片段、1个D片段（轻链没有D片段）、1个J片段重排在一起，形成V(D)J连接。等位基因排斥和同种型排斥等位基因排斥和同种型排斥n n等位基因排斥等位基因排斥：指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排。n n同种型排斥：指和轻链间的排斥基因基因 基因座位基因座位 等位基因等位基因含特定遗传信息的核苷酸序列，是遗传物质的最小功能单位。除某些病毒的基因由核糖核酸（RNA）构成以外，多数生物的基因由脱氧核糖核酸（DNA）构成，并在染色体上作线状排列。基因一词通常指染色体基因。在真核生物中，由于染色体都在细胞核内，所以又称为核基因。基因在染色体上的位置称为座位，每个基因都有自己特定的座位。凡是在同源染色体上占据相同座位的基因都称为等位基因。在自然群体中往往有一种占多数的（因此常被视为正常的）等位基因，称为野生型基因；同一座位上的其他等位基因一般都直接或间接地由野生型基因通过突变产生，相对于野生型基因，称它们为突变型基因。在二倍体的细胞或个体内有两个同源染色体，所以每一个座位上有两个等位基因。如果这两个等位基因是相同的，那么就这个基因座位来讲，这种细胞或个体称为纯合体；如果这两个等位基因是不同的，就称为杂合体。在杂合体中，两个不同的等位基因往往只表现一个基因的性状，这个基因称为显性基因，另一个基因则称为隐性基因。抗原识别受体多样性产生的机制抗原识别受体多样性产生的机制n n组合造成的多样性n n连接造成的多样性n n体细胞高频突变造成的多样性骨髓中未成熟的骨髓中未成熟的B细胞通过克隆清除、细胞通过克隆清除、受体编辑和失能形成对自身抗原的受体编辑和失能形成对自身抗原的中枢免疫耐受中枢免疫耐受干细胞祖B细胞前B细胞未成熟B细胞成熟B细胞 B细胞在骨髓中分化发育成熟，成熟B细胞（nave B cell）离开骨髓，定居于外周淋巴器官中枢免疫耐受形成的机制中枢免疫耐受形成的机制Immuture B cell mIgM-自身抗原活化克隆清除受体编辑无 能成熟B细胞到达外周免疫器官后仅被外来抗原激活，对自身抗原具有免疫耐受。中枢免疫耐受CD80/86 CD40 FcmRCD32 BCRMHC-II二、二、B B 细细 胞胞 膜膜 表表 面面 分分 子子CD19CD20 （离子通道）CD79aCD79bCD21CD23（一）一）B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物（B cell receptor,BCR)mIg：不成熟不成熟B细胞表达细胞表达mIgM 成熟成熟B细胞表达细胞表达 mIgM与与mIgD 功能：特异性结合抗原功能：特异性结合抗原 Ig（CD79a)/Ig(CD79b)胞浆区有胞浆区有ITAM基序。基序。功能功能:转导抗原与转导抗原与mIg结合所产生结合所产生 的信号的信号 BCR二硫键静电吸引（二）辅助（二）辅助受体受体 coreceptor 功能：增强功能：增强B细胞对抗细胞对抗原刺激的敏原刺激的敏感性。感性。CD19/CD21/CD81:CD21：C3d受体受体CD21也是B细胞上的EB病毒受体，与EB病毒选择性的感染B细胞有关（三）协同刺激分子（三）协同刺激分子n nCD40CD40：组成性表达于成熟：组成性表达于成熟B B细胞细胞n nCD80CD80和和CD86CD86（B7-1 B7-2B7-1 B7-2）:表达于活表达于活化化B B细胞细胞n n其它粘附分子：其它粘附分子：ICAM-1 LFA-1ICAM-1 LFA-1 功能：为功能：为B B细胞活化提供第二信号细胞活化提供第二信号 协助活化的协助活化的B B细胞提呈抗原给细胞提呈抗原给T T细胞细胞(四四)其它表面分子其它表面分子n nSPA 葡萄球菌蛋白葡萄球菌蛋白An nPWM 美洲商陆美洲商陆n nLPS人B细胞小鼠B丝裂原受体其它CD20 是B细胞特异性的标志CD22 含有ITIM 是B细胞抑制性受体CD32 即FcR三、三、B细胞亚群细胞亚群n nB-1细胞：CD5 positive主要产生IgM，参与固有免疫n nB-2细胞：CD5 negative即通常所指的B细胞，参与适应性免疫应答B B 1 1与与B B 2 2细胞的异同细胞的异同 性质 B1 B2表面标志表面标志 CD5CD5+CD5 CD5-初次产生时间初次产生时间 胎儿期胎儿期 出生后出生后更新方式更新方式 自我更新自我更新 由骨髓产生由骨髓产生特异性特异性 多反应性多反应性 单特异性单特异性对对ThTh细胞的依赖细胞的依赖 ThTh非依赖非依赖 ThTh依赖依赖分泌的分泌的IgIg IgMIgM IgGIgG IgGIgG IgMIgM体细胞高频突变体细胞高频突变 低低/无无 高高对碳水化合物应答对碳水化合物应答 较强较强 可能可能对蛋白质应答对蛋白质应答 较弱较弱 是是参与免疫应答类型参与免疫应答类型 固有免疫固有免疫 适应性免疫适应性免疫四、四、B淋巴细胞功能淋巴细胞功能n产生抗体介导体液免疫应答产生抗体介导体液免疫应答:中和作用中和作用中和作用中和作用 调理作用调理作用调理作用调理作用 FcFc段段段段参与补体的溶菌或溶细胞作用参与补体的溶菌或溶细胞作用参与补体的溶菌或溶细胞作用参与补体的溶菌或溶细胞作用 AgAgAbAb补体经典途径补体经典途径补体经典途径补体经典途径ADCC ADCC FcFcFcRFcR NK NKn提呈可溶性抗原提呈可溶性抗原第二节第二节 T淋巴细胞淋巴细胞nT细胞是胸腺细胞是胸腺(thymus)依赖性淋巴依赖性淋巴细胞的简称细胞的简称nT细胞执行特异性细胞免疫应答，细胞执行特异性细胞免疫应答，并在并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中诱导的体液免疫应答中发挥重要作用。发挥重要作用。一、一、T细胞在胸腺内的发育过程细胞在胸腺内的发育过程n n早期阶段早期阶段 早期早期T细胞的主要表型细胞的主要表型为为CD4-和和CD8-（double-negative,DN）n n第二阶段第二阶段 前前T细胞由双阴性分化为双阳性细胞由双阴性分化为双阳性CD4+CD8+（double-positive,DP）n n第三阶段第三阶段 DP细胞经历阳性和阴性选择，发细胞经历阳性和阴性选择，发育为育为CD4+或或CD8+的单阳性细胞的单阳性细胞 功能性功能性功能性功能性TCRTCR表达，自身表达，自身表达，自身表达，自身MHCMHC限制性，自身免疫耐受。限制性，自身免疫耐受。限制性，自身免疫耐受。限制性，自身免疫耐受。阳性选择阳性选择与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHC复合物结合阴性选择阴性选择皮质区皮髓交界区髓质区 Scanning electron micrograph of thymusDeveloping T cellThymic stromaFigure 5-3 part 2 of 2Figure 5-13T细胞发育的阳性选择n nDP细胞与胸腺上皮细胞表达的自身肽细胞与胸腺上皮细胞表达的自身肽:MHC-I或或MHC-II类分子以适当亲和力结类分子以适当亲和力结合，被选择继续发育，否则凋亡。该过程合，被选择继续发育，否则凋亡。该过程使使T细胞细胞获得了识别自身获得了识别自身MHC分子分子的能力。的能力。MHC-I DP细胞表面细胞表面CD8分子结合分子结合CD4分子分子表达关闭表达关闭CD4-CD8+细胞细胞MHC-II DP细胞表面细胞表面CD4分子结合分子结合CD8分子分子表达关闭表达关闭CD4+CD8-细胞细胞单阳性细胞（单阳性细胞（SP)T细胞发育的阴性选择n n胸腺树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的胸腺树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHC-I和和MHC-II类分子，并与自身抗原肽类分子，并与自身抗原肽形成复合物，形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物，即发生凋亡，否则继续发育复合物，即发生凋亡，否则继续发育成熟成熟n n通过阴性选择获得自身耐受性通过阴性选择获得自身耐受性二、二、T细胞表面分子和作用细胞表面分子和作用nTCR-CD3复合物复合物nCoreceptor:CD4 和和 CD8分子分子n协同刺激分子及粘附分子协同刺激分子及粘附分子n丝裂原受体丝裂原受体n其他其他（一）（一）TCR-CD3复合物复合物1、TCR:T细胞抗原受体细胞抗原受体两型两型 TCRTCR四种肽链四种肽链:There are two types of TCR ab and gd.They are expressed by different types of T cells.Figure 3-1T cell receptor is similar to antibody Fab*只能识别只能识别APC表面的抗原肽表面的抗原肽 MHCMHC分分子复合物，子复合物，识别有识别有“双重特异性双重特异性”*胞浆区短，不能直接转导活化信号胞浆区短，不能直接转导活化信号特点特点:功能功能:特异性识别抗原TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子 TCR抗原肽MHCT 细胞抗原递呈细胞功能：转导功能：转导T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号,2、CD3分子分子特点特点:有有“免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序”（ITAM YxxL/V)五种肽链五种肽链 酪 亮/缬The invariant CD3components are required for TCR surface expression and for transmitting antigen signal to the cell.CD3 components are invariant,i.e.,identical in all T cells.（二）二）coreceptorcoreceptorCD4 CD4 和和 CD8CD8分子分子nCD4CD4分子分子:结合结合MHCMHC类分子类分子2 2结构域结构域nCD8CD8分子分子:结合结合MHCMHC类分子类分子3 3结构域结构域功能功能1.辅助辅助TCR识别抗原识别抗原（又称（又称TCR辅助辅助/共同受体共同受体)MHC限制性限制性CD4MHCCD8MHC2.参与参与T细胞活化的第一信号的传导细胞活化的第一信号的传导CD4为为HIV的受体的受体 HLA-I类分子：类分子：链链链链:1 1,2 2,3 3,跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白 b b b b链链链链:b b b b2 2m m(1515号号号号染色体染色体染色体染色体编码编码编码编码)b b2mS S 2 3S S 1S S 1和和 2区区-肽结合区。肽结合区。3区区-可与可与T细胞上细胞上CD8分子结合。分子结合。链链链链:1 1,2 2,跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白 b b b b链链链链:b b b b1 1,b b b b2 2,跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白跨膜蛋白 1和和b b1区区-肽结合区。肽结合区。b b 2区区-可与可与T细胞上细胞上CD4分子结合。分子结合。HLA-II类分子：S SS Sb b1b b2 2 1S SFigure 3-14See peptidesfrom intracellularparasitesSee peptidesfrom extracellularmaterial（三）协同刺激分子三）协同刺激分子 和粘附分子和粘附分子CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子T T细胞细胞APCCTLA-41.CD28和和CD152（CTLA4）-B7的配体的配体n nB7B7包括包括 B7.1(CD80 B7.1(CD80）B7.2(CD86)B7.2(CD86)表达于表达于APCAPCn nCTLA4胞浆胞浆内有内有ITIM基基序，转导抑制序，转导抑制性信号性信号CD28和和B7结合结合 T 细胞增殖，细胞增殖，IL-2生成生成活化活化T细胞表达细胞表达CTLA-4，限制限制T细胞过度激活细胞过度激活2.ICOSn n表达于活化的表达于活化的T细胞，与细胞，与CD28有同源有同源性性n n配体为配体为B7-H2n n在在CD28之后起作用，调节活化之后起作用，调节活化T细胞细胞多种细胞因子的产生，促进多种细胞因子的产生，促进T细胞增殖。细胞增殖。n n表达于活化的表达于活化的CD4+T细胞细胞n n 配体配体CD40，表达于，表达于APCn n促进抗原提呈细胞活化及促进抗原提呈细胞活化及T细胞活化细胞活化n n促进促进B细胞增殖分化抗体生成及抗体类细胞增殖分化抗体生成及抗体类别转换别转换n n诱导记忆性诱导记忆性B细胞分化细胞分化 3.CD40L(CD154)4.CD2n n表达于成熟的表达于成熟的T细胞、胸腺细胞和部分细胞、胸腺细胞和部分NK细胞细胞n n配体为配体为LFA-3（CD58）、）、CD59，CD48n n介导介导T细胞与抗原提呈细胞（细胞与抗原提呈细胞（APC）或靶细或靶细胞之间的粘附胞之间的粘附n n介导介导T细胞旁路激活途径细胞旁路激活途径n n为效应为效应T细胞提供活化信号细胞提供活化信号5.LFA-1和和ICAM-1n n介导介导T细胞与抗原提呈细胞（细胞与抗原提呈细胞（APC）或或靶细胞之间的粘附，参与靶细胞之间的粘附，参与T细胞活化、细胞活化、增殖、分化、归巢。增殖、分化、归巢。协同刺激分子受体协同刺激分子受体与与APC表面协同刺激分子结合表面协同刺激分子结合,产生协同刺激信号（第二信号）产生协同刺激信号（第二信号）（四）丝裂原结合分子（四）丝裂原结合分子nConAnPHAnPWMT淋巴细胞表面分子的作用淋巴细胞表面分子的作用n n参与参与T细胞识别抗原细胞识别抗原n nT细胞的活化、增殖、分化及效应功细胞的活化、增殖、分化及效应功能的发挥能的发挥n n区别区别T细胞及细胞及T细胞亚群的重要标志细胞亚群的重要标志三、三、T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群（一）据所处的活化阶段分群（一）据所处的活化阶段分群n n初始初始T淋巴细胞淋巴细胞n n效应效应T淋巴细胞淋巴细胞n n记忆性记忆性T淋巴细胞淋巴细胞（二）据表达（二）据表达TCR的类型分群的类型分群nTCR+T 细胞细胞nTCR+T 细胞细胞:只能识别多种病只能识别多种病原体表达的共同抗原原体表达的共同抗原 （三）据三）据CD分子的表达分群分子的表达分群nCD4+T细胞细胞 识别外源性抗原肽识别外源性抗原肽 活化后分化为活化后分化为Th细胞细胞nCD8+T细胞细胞 识别内源性抗原肽识别内源性抗原肽 活化后分化为活化后分化为CTL细胞细胞 （四）据功能分群（四）据功能分群nTh细胞细胞:初始初始CD4+Th，可分化为可分化为Th1、Th2、Th3nCTL(Tc)细胞细胞:表达表达TCR、CD8分分子子n调节性调节性T细胞（细胞（Tr）:在免疫应答负调在免疫应答负调控及自身免疫耐受中发挥作用。控及自身免疫耐受中发挥作用。CD4+Th细胞分化的调节细胞分化的调节n抗原类型和浓度抗原类型和浓度n局部微环境局部微环境:激素激素,CK,CK等等nAPCAPC类型类型:MM提呈抗原提呈抗原 TH1TH1细胞细胞 B B细胞提呈抗原细胞提呈抗原 TH2TH2细胞细胞Th1与与Th2的平衡的平衡TCD8CD4CD4+25+Th1Tc2Tc1Th2Th3Tr1Peripheral T lymphocyte5-10%30%60%Thymus四、四、T淋巴细胞功能淋巴细胞功能（一）一）CD4CD4+ThTh细胞细胞n nTh1Th1细胞细胞 增强吞噬细胞介导的抗感染免疫增强吞噬细胞介导的抗感染免疫 促进细胞免疫促进细胞免疫 介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应n nTh2Th2细胞细胞 促进体液免疫促进体液免疫 参与超敏反应参与超敏反应 抗寄生虫感染抗寄生虫感染n nTh3Th3细胞细胞 Th1Th1、B B、CTLCTL和和NKNK增殖增殖 和功能。和功能。+_ （二）二）CD8+杀伤性杀伤性T细胞细胞(CTL)的功能的功能n特异性直接杀伤靶细胞特异性直接杀伤靶细胞颗粒酶、穿孔素、颗粒溶解素颗粒酶、穿孔素、颗粒溶解素Fas/FasLFas/FasLFigure 3-11（三）调节性三）调节性T细胞（细胞（Tr)的功能的功能n抑制抑制CD4CD4+和和CD8CD8+T T细胞的活化与增殖细胞的活化与增殖n可能机制：直接接触；下调靶细胞可能机制：直接接触；下调靶细胞IL-2RIL-2R的表达；抑制的表达；抑制APCAPC的抗原提的抗原提呈。呈。表面分子表面分子表面分子表面分子 T T细胞细胞细胞细胞 B B细胞细胞细胞细胞抗原受体抗原受体抗原受体抗原受体复合物复合物复合物复合物TCR-CD3TCR-CD3mIgmIgCD79a/CD79bCD79a/CD79b辅助受体辅助受体辅助受体辅助受体CDCD4 4/CD/CD8 8CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81协同刺激分协同刺激分协同刺激分协同刺激分子子子子CD28*CD28*CD40LCD40LLFA-2LFA-2（CD2CD2）ICAM-ICAM-1/LFA-11/LFA-1CD80/CD86CD80/CD86CD40*CD40*丝裂原受体丝裂原受体丝裂原受体丝裂原受体 PHAPHA、ConAConAPWMPWMLPS LPS、PWMPWM思考题思考题nT、B细胞表面有哪些重要分子？其功能是什么？T、B细胞的分群。nT、B细胞的主要功能？n英文 ITAM；BCR；TCR ；nave T cellConcepts in/b/b T cell developmentTCRa/b cells develop in the thymus from bone marrow progenitors.TCRb is rearranged first and tested in association with pTa.Cells that express TCRb protein then express CD4+CD8 and rearrange TCRa genes.Cells carrying appropriate a/b TCRs undergo positive selection,leading to expression of just CD4 or CD8.Autoreactive T cells undergo negative selection in the medulla.The result of selection is a skewing of the T cell repertoire that promotes MHC restricted recognition.Thymic selection also leads to skewing toward alloreactivity and high frequency reactivity to allografts.Molecular basis of direct allogeneic MHC recognition