上海医药工业研究院研究员-博士研究生导师-创新药物与.ppt

创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。中国医药工业杂志总编辑授。中国医药工业杂志总编辑。享受。享受国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联合国开发署合国开发署/世界银行世界银行/世界卫生组织、国世界卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家家973973项目等的资助。获得多份新药证书项目等的资助。获得多份新药证书和专利。和专利。创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄周伟澄 研究员研究员上海医药工业研究院上海医药工业研究院20142014年年3 3月月第六届世界农药科技与应用发展学术交流会创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 心血管疾病概况u全球每年全球每年1200-16001200-1600万人死于心血管病和脑中万人死于心血管病和脑中风风u高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因高血压和脑血管疾病的主要原因u我国高血脂症的患者超过我国高血脂症的患者超过75007500万，随人口老龄万，随人口老龄化的严重，患者还在增加化的严重，患者还在增加u降血脂药物已成为全球第一类畅销药物降血脂药物已成为全球第一类畅销药物u高血脂：胆固醇，甘油三酯高血脂：胆固醇，甘油三酯创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 脂蛋白脂蛋白分类分类u乳糜微粒乳糜微粒(CM)d0.94g/ml(CM)d1.063(HDL)d1.063，HDL HDL越高，动脉粥样硬化风险越小越高，动脉粥样硬化风险越小创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 降血脂药物的分类降血脂药物的分类u3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)A(HMG CoA)还原酶还原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的9090以以上，作用于胆固醇的合成，明显降低上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL LDL u胆固醇吸收抑制剂：依替米贝胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 u纤维酸衍生物，纤维酸衍生物，“贝特贝特”，降，降TGTG，升，升HDLHDLu胆酸螯合剂：离子交换树脂胆酸螯合剂：离子交换树脂 u烟酸烟酸 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 上市的他汀药物创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 阿托伐他汀:best in class创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 他汀类药物作用机制HMG-CoAHMG-CoAreductasereductaseHMG-CoAHMG-CoARedactaseRedactaseInhibitorInhibitor创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 他汀类药物构效关系他汀类药物构效关系创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 侧链的结构改造u3,5-3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3 3R R,5,5S S(碳碳链为双键链为双键)，3 3R R,5,5R R(碳链为单键碳链为单键)u氟伐他汀为顺式异构体，氟伐他汀为顺式异构体，(3(3R R,5,5S S)有药理活性，有药理活性，(3(3S S,5,5R R)无药理活性，其它药物为单一异构体无药理活性，其它药物为单一异构体u开环羧酸的活性优于内酯开环羧酸的活性优于内酯创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 连接链的结构改造u必须必须两个碳，增加或减少活性下降两个碳，增加或减少活性下降uCH2CH2,CH=CH,有活性有活性uCC或或OCH2没有活性没有活性uCH=CH，trans-活性优于活性优于cis-活性活性创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 母环母环:六氢萘不是必需基团六氢萘不是必需基团u全合成他汀：全合成他汀：吲哚吲哚,吡咯吡咯,嘧啶嘧啶,喹啉喹啉u药核基团的药核基团的两个邻位有两个邻位有对氟苯基和对氟苯基和异丙基或环异丙基或环丙基丙基创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 药物作用的选择性u特异性毒性：横纹肌特异性毒性：横纹肌u肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转运机制转运机制u药物进入肌细胞靠被动扩散药物进入肌细胞靠被动扩散u高亲脂性有利于被动扩散高亲脂性有利于被动扩散u肝选择性：合适的亲脂性肝选择性：合适的亲脂性/亲水性，通过母亲水性，通过母环的结构修饰实现环的结构修饰实现创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 氟喹诺酮抗菌药的发现历史氟喹诺酮氟喹诺酮:6:6位引入位引入F,F,可显著提高对可显著提高对DNADNA促旋酶的抑制作用促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用和体外抗菌作用创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 上市药物2222个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星加雷沙星，西他沙星，安妥沙星 兽药兽药6 6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟喹诺酮的结构改造氟喹诺酮环的亲核取代反应氟喹诺酮环的亲核取代反应(S(SN NAR)AR)Zhenfa Zhang,Zhenfa Zhang,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Tetrahedron LettTetrahedron Lett 2005,46:3855 2005,46:3855Zhenfa zhang,Weicheng Zhou,Aizhen Yu.Zhenfa zhang,Weicheng Zhou,Aizhen Yu.Bioorg Med ChemBioorg Med Chem LettLett 2004,14:393 2004,14:393Zhenfa Zhang,Aizhen Yu,Zhenfa Zhang,Aizhen Yu,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2007,15:72742007,15:7274张贞发，张贞发，周伟澄周伟澄.中国医药工业杂志中国医药工业杂志 2002,33:209 2002,33:209创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Xiang Ma,Xiang Ma,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Reto Brun.,Reto Brun.Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2009,19:9862009,19:986创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Zhengyan Cai,Zhengyan Cai,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Lixin Sun.,Lixin Sun.Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2007,15:7809 2007,15:7809Zhengyan Cai,Zhengyan Cai,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Luyong Zhang.,Luyong Zhang.J Chin Pharm Sci J Chin Pharm Sci 2010,19:15 2010,19:15Qun Hao,Zhengyan Cai,Qun Hao,Zhengyan Cai,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Chem Biol Drug Des Chem Biol Drug Des 2011,78:7302011,78:730创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Shikui Zhao,Shikui Zhao,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Jun Liu.,Jun Liu.Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2009,2009,17:791517:7915Shikui Zhao,Shikui Zhao,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Syn CommunSyn Commun 2011,41:20 2011,41:20创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 匹伐他汀匹伐他汀先导化合物先导化合物目标化合物目标化合物本课题组对他汀类的结构改造首次发现首次发现4-4-取代苯硫取代苯硫(氧、氮氧、氮)基喹啉类衍生物，具有自主知识产权基喹啉类衍生物，具有自主知识产权X=O,S,NX=O,S,N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S O NS O N实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性/亲水性亲水性20SIPI-4884SIPI-4887活性化合物活性化合物R=H,CH(CH3)2,cyclopropylR=H,F.Cl,CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 化学合成SIPI-4887Qun Hao,Jing Pan,Yongjia Li,Zhengyan Cai and Weicheng Zhou.Org Process Res Dev 2013,17:921-926 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 体外抑制体外抑制HMGCoA还原酶的还原酶的IC50SIPI-4884对对HMGCoA还还原原酶酶的的抑抑制制作作用明显优于现有药物用明显优于现有药物创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学 n=8 n=8创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI-4884在鹌鹑模型显著的降血脂作用在鹌鹑模型显著的降血脂作用-58.1%-76.5%-69.6%-26.7%-55.1%-47.6%2.2 fold3.1 fold3.08 fold*:p0.01;*:p0.05创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 豚鼠模型:SIPI-4884作用特点优于阿托伐他汀SIPI4884 SIPI4884 可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(LDL-C)，对高，对高密度脂蛋白胆固醇密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(HDL-C)没有影响没有影响阿托伐他汀组，降低阿托伐他汀组，降低LDL-CLDL-C的同时，也降低了的同时，也降低了HDL-CHDL-C提示提示SIPI-4884SIPI-4884具有具有优于阿托伐他汀的作用特点优于阿托伐他汀的作用特点 -40.1%-56.2%-48.7%-68.8%1.9倍1.2倍创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型血清CHO的影响*P0.05，*P0.01，与模型组比较创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型LDL-C的影响*P0.05，*P0.01，与模型组比较创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI-4887低剂量组 SIPI-4887中剂量组 SIPI-4887高剂量组 阿托伐他汀组 正常组模型组SIPI-4887对家兔主动脉粥样硬化的影响创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 小鼠口服SIPI4887肝脏及血液药物浓度29研究结果表明：小鼠口服SIPI-4887后，肝脏中的药物浓度均比血中药物浓度高，提示药物会向肝脏聚集创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI-4887(HSIPI-4887(H3 3)在在SDSD大鼠体内大鼠体内ADMEADME性质：性质：u约15%的药物被吸收，大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外u吸收的药物主要分布在肝中u代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物M1，代谢产物M1在肠道内发生还原反应，裂解脱去谷胱甘肽生成M2uM1体外实验证明为活性物u上述结果支持药物肝靶向的设计上述结果支持药物肝靶向的设计药代特点和肝靶向药代性质：药代性质：不经不经P450酶系代酶系代谷胱甘肽代谢物具有活性谷胱甘肽代谢物具有活性SIPI-4887在SD大鼠体内的代谢途径 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 代谢产物M1的合成及抑酶活性SIPI-4887及其代谢物体外抑酶活性创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process Achievement1.1.Product:SIPI-4887Product:SIPI-4887作为作为1 1类新药开发类新药开发2.2.PatentPatent3.3.PaperPaper创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 已授权中国专利7份，美国专利2份1.1.蔡正艳，周伟澄蔡正艳，周伟澄.4-(.4-(氟苯基氟苯基)-3-)-3-羟甲基羟甲基-2-2-环丙基环丙基-喹啉的制备方法喹啉的制备方法 授权专利号授权专利号 ZL2005 1 0031049.4ZL2005 1 0031049.4，授权日，授权日20082008年年1212月月2424日日 2.2.蔡正艳，周伟澄，郝群蔡正艳，周伟澄，郝群.喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权专利号：授权专利号：ZL200610148118.4,ZL200610148118.4,授权日：授权日：20102010年年8 8月月2525日日 3.3.蔡正艳，周伟澄蔡正艳，周伟澄.4-.4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：授权号：ZL200710036427.7,ZL200710036427.7,授权日：授权日：20102010年年1212月月8 8日日 4.4.蔡正艳，周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇蔡正艳，周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇.喹啉类化合物及其药物组合喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用物、制备方法和应用 授权专利号：授权专利号：ZL200810036930.7ZL200810036930.7，授权日：，授权日：20112011年年8 8月月3131日日 5.5.赵士魁，周伟澄，汤洁盈赵士魁，周伟澄，汤洁盈.2-.2-环丙基环丙基-4-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用和应用 授权号：授权号：ZL200910055106.0ZL200910055106.0，授权日：，授权日：2012.8.29 2012.8.29 6.6.赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳.2-.2-环丙基环丙基-4-(N-4-(N-甲基取代苯胺基甲基取代苯胺基)喹啉类化合喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用物及其中间体、制备方法和应用 授权号：授权号：ZL 200910055454.8,ZL 200910055454.8,授权日：授权日：20122012年年6 6月月2727日日 7.7.潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光.一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：授权号：ZL200910199486.5,ZL200910199486.5,授权日：授权日：20132013年年4 4月月3 3日日 8.8.Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Qun Hao,Zhenhua Shi,Yucheng Sheng,Mingyu Shi,Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Qun Hao,Zhenhua Shi,Yucheng Sheng,Mingyu Shi,Qingning Liang.Quinolone compounds,pharmaceutical composition,preparation Qingning Liang.Quinolone compounds,pharmaceutical composition,preparation methods and uses thereof methods and uses thereof 授权号：授权号：US 8227612B2US 8227612B2 授权日：授权日：Jul.24,2012Jul.24,20129.9.Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Qun Hao.Quinoline Compounds,Intermediates,Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Qun Hao.Quinoline Compounds,Intermediates,Preparation Methods and Uses thereof Preparation Methods and Uses thereof 授权号：授权号：US8349867B2US8349867B2，授权日：，授权日：Jan 8,Jan 8,20132013创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 发表该课题相关SCI论文1.1.Zhenfa Zhang,Weicheng Zhou and Aizhen Yu.Zhenfa Zhang,Weicheng Zhou and Aizhen Yu.Synthesis and antibacterial activity of 7-Synthesis and antibacterial activity of 7-(substituted)aminomethyl quinolones (substituted)aminomethyl quinolones Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2004,14:393-395 2004,14:393-395 2.2.Zhenfa Zhang,Weicheng Zhou.Arylation of nitromethane:masked nucleophilic Zhenfa Zhang,Weicheng Zhou.Arylation of nitromethane:masked nucleophilic formylation of fluoroquinolones.formylation of fluoroquinolones.Tetrahedron LettTetrahedron Lett 2005,46:3855 2005,46:3855 3.3.Zhenyan Cai,Weicheng Zhou,Lixin Sun.Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of Zhenyan Cai,Weicheng Zhou,Lixin Sun.Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4-Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents 4-Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Bioorg Med Chem Bioorg Med Chem 2007,15:7809 2007,15:7809 4.4.Xiang Ma,Weicheng Zhou,Reto Brun.Synthesis,in vitro antitrypanosomal and Xiang Ma,Weicheng Zhou,Reto Brun.Synthesis,in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity of phenoxy,phenylthio or benzyloxy substituted quinolones antibacterial activity of phenoxy,phenylthio or benzyloxy substituted quinolones Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2009,19:986 2009,19:9865.5.Shikui Zhao,Weicheng Zhou,Jun Liu.Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-Shikui Zhao,Weicheng Zhou,Jun Liu.Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-cyclopropyl-4-thiophenyl-quinoline mevalonolactones cyclopropyl-4-thiophenyl-quinoline mevalonolactones Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2009,17:7915 2009,17:7915 6.6.Shikui Zhao,Weicheng Zhou.A regioselective SNAr reaction of poly-halo-quinoline-3-Shikui Zhao,Weicheng Zhou.A regioselective SNAr reaction of poly-halo-quinoline-3-carboxylates with phenol,thiophenol or N-methylaniline carboxylates with phenol,thiophenol or N-methylaniline Syn CommuniSyn Communi 2011,41:20 2011,41:20 7.7.Qun Hao,Zhengyan Cai,Jing Pan,Yongjia,Li,Yuye Xia,Yang Min,Yuchen Sheng and Qun Hao,Zhengyan Cai,Jing Pan,Yongjia,Li,Yuye Xia,Yang Min,Yuchen Sheng and Weicheng Zhou.Synthesis and Anti-Hypercholesterolemic Evaluations of Calcium Salts Weicheng Zhou.Synthesis and Anti-Hypercholesterolemic Evaluations of Calcium Salts of 4-Substituted Quinoline-Based Mevalonic Acid of 4-Substituted Quinoline-Based Mevalonic Acid Chem Biol Drug Des Chem Biol Drug Des 2011,78:7302011,78:7308.8.Qun Hao,Jing Pan,Yongjia Li,Zhengyan Cai and Weicheng Zhou.Development of a Qun Hao,Jing Pan,Yongjia Li,Zhengyan Cai and Weicheng Zhou.Development of a Practical and Efficient Synthesis of SIPI-4884,a HMG CoA Reductase Inhibitor for the Practical and Efficient Synthesis of SIPI-4884,a HMG CoA Reductase Inhibitor for the Treatment of Hypercholesterolemia Treatment of Hypercholesterolemia Org Process Res DevOrg Process Res Dev 2013,17:921-926 2013,17:921-926 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 已发表相关论文1.1.郝群，蔡正艳，潘竞，李泳佳，周伟澄郝群，蔡正艳，潘竞，李泳佳，周伟澄.(3R,5S,6E)-7-(4-.(3R,5S,6E)-7-(4-对氟苯对氟苯硫基喹啉硫基喹啉-6,7,8-6,7,8-三氟三氟-3-3-基基)-3,5-)-3,5-二羟基庚烯酸钙有关物质的合成二羟基庚烯酸钙有关物质的合成 中国医药工业杂志中国医药工业杂志 20102010，41(12):884-890 41(12):884-890 2.2.蔡正艳，周伟澄蔡正艳，周伟澄.3-.3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂的构效还原酶抑制剂的构效关系研究进展关系研究进展 中国新药杂志中国新药杂志 2006 2006，15(22):1907-1912 15(22):1907-1912 3.3.赵士魁，周伟澄赵士魁，周伟澄.降血脂药物研究进展降血脂药物研究进展 中国医药工业杂志中国医药工业杂志 20092009，40(7):536-542 40(7):536-542 4.4.汤洁盈，蔡正艳，周伟澄汤洁盈，蔡正艳，周伟澄.肝选择性他汀类药物研究进展肝选择性他汀类药物研究进展 国际药国际药学研究杂志学研究杂志 2011,38(3):189-194 2011,38(3):189-1945.5.李泳佳，张顺利，郝李泳佳，张顺利，郝 群，蔡正艳，周伟澄群，蔡正艳，周伟澄.降血脂候选新药降血脂候选新药SIPI-4884SIPI-4884有关物质的有关物质的HPLCHPLC测定测定 中国医药工业杂志中国医药工业杂志 20122012，43(4):281-285 43(4):281-285 6.6.Zhenyan Cai,Jing Pan,Quan Hao,Weicheng Zhou,Luyong Zhenyan Cai,Jing Pan,Quan Hao,Weicheng Zhou,Luyong Zhang Synthesis of 4-phenoxy quinolone mevalonolactones Zhang Synthesis of 4-phenoxy quinolone mevalonolactones and evaluation of their HMG CoA reductase inhibition and evaluation of their HMG CoA reductase inhibition activities activities J Chin Pharmaceutical SciJ Chin Pharmaceutical Sci 2010,19:15 2010,19:15 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 谢谢大家u参与本课题获博士学位的学生参与本课题获博士学位的学生1.1.张贞发，张贞发，2.2.蔡正艳，蔡正艳，3.3.赵士魁，赵士魁，4.4.郝群郝群u参与本课题获硕士学位的学生参与本课题获硕士学位的学生1.1.马翔，马翔，2.2.潘竟，潘竟，3.3.孙桂芳，孙桂芳，4.4.李泳佳，李泳佳，5.5.汤洁盈汤洁盈饭卡打开巴士风格反对广泛的的非官是大苏打 发的发非官方共和国符合国家和国际撒的方大哥 给飞得更高是个搜狗是归属感是搞后呵呵敢死队敢死队敢死队好地方 个地方豆腐花 哈哈动画的发挥和家具风格就 国防军广泛几个房间房管局房管局法国加工费交付给交付给交付给警方根据高房价法国警方交付给地方官梵蒂冈地方官方的说法暗室逢灯啊的非官是大苏打 发发射机的骄傲给大家仨个地方大师傅艰苦绝对是九回复肯定是解放后肯定是国防部换个风格大富大贵士大夫但是发交付给地方大师傅大大规划风格化地方士大夫时的感到十分的官方电话奖和国家的骄傲还是看见好看的顺丰单号健康博客程序客户贷款空间很大防空识别的看不舒服的看不到看见对方看世界杯的咖啡酒吧的设备发的空降兵反抗波斯的反抗波斯的包括舍不得放开白色的反馈博客大巴是否看不上大夫开博客大巴发发的高科技恢复的很快就北方港口宾馆饭店免费感受到覅好的伤口缝合第三部分难道是扩大解放和开始变得反抗集散地和反抗精神美女部门你先吃吧每年从小便考多少分可接受的反抗集散地和付款计划的司法环境快递费还是给客服电话给客服电话高考加分梵蒂冈回复后可见风华高科点击返回高科技辅导功课变得疯狂进攻的伤口缝合可视电话的生命发表的但是发布的科级干部科技发达韩国可接受的和都是方面你身边的负面报道随便翻开基本上都李开复倒过来看发动了攻击附加山东南面分别明尼苏达白发魔女十点半分工合理分担和管理费的后果都是免费表面蛋白和风格和规范我却哦网球饿哦我去哦欸开始的方便快捷反对蒙蔽动漫被父母电脑设备方面你的身边每年颁发的身份决定胜负看得十分愧疚和第三方没办法每个部门的妇女不敢面对疯牛病而微软微软微软为法国空军东方科技很发达客户给开发经费的士大夫大师傅似的犯得上广泛的和广泛化工艰苦户籍科户籍科