非甾类抗炎药发展史与循证医学指导用药..ppt

非甾类抗炎药发展史非甾类抗炎药发展史 与与 循证医学指导用药循证医学指导用药何谓循证医学？何谓循证医学？“积极而小心地积极而小心地应用已有的最佳证据应用已有的最佳证据为个别患者制定治疗决策为个别患者制定治疗决策 SackettSackett et al.,1997.et al.,1997.临床决策临床决策以往临床以往临床经验经验1.临床经验临床经验2.过往病者资料过往病者资料随机对照随机对照研究研究1.科学证据科学证据2.普遍患者数据普遍患者数据个别患者个别患者循循 证证 医医 学学EVIDENCE BASED MEDICINEEVIDENCE BASED MEDICINE 经验医学经验医学实验医学实验医学循证医学，被认为是医学发展循证医学，被认为是医学发展史上的第三个里程史上的第三个里程是是医师的具体临床经验与最佳科学研究的依据相结合医师的具体临床经验与最佳科学研究的依据相结合的临床模式的临床模式为为解解决决具具体体临临床床问问题题提提供供了了已已经经明明确确的的、全全面面综综合合的的科学信息科学信息将将医医学学研研究究结结果果用用于于临临床床实实践践，从从而而为为病病人人提提供供最最佳佳医疗医疗临床治疗策略的演变临床治疗策略的演变1900s个人经验个人经验权威性教学权威性教学无对照病例报告无对照病例报告病例对照研究临床试验病例对照研究临床试验以科学为本的病因学以科学为本的病因学1970s临床终点研究临床终点研究+临床经验临床经验以证据为本的临床用药以证据为本的临床用药1995 治疗药物的选择治疗药物的选择 循证医学原则循证医学原则三方面的完美结合作出临床决策三方面的完美结合作出临床决策:1.1.慎重、准确和明智地应用慎重、准确和明智地应用所能获得的最佳临床研究依据所能获得的最佳临床研究依据 2.2.医生个人的专业知识技能和临床经验医生个人的专业知识技能和临床经验3.3.病人的价值和愿望病人的价值和愿望药物选择依据的评价药物选择依据的评价试验设计强度试验设计强度结果的强度结果的强度结果的精确性结果的精确性循证医学证据的指导力度循证医学证据的指导力度NSAIDNSAID发展简史发展简史古希腊人用树皮的苦汁古希腊人用树皮的苦汁,缓解疼痛、痛风与发热等风湿症状缓解疼痛、痛风与发热等风湿症状6 6世纪，用秋藏红花提取物世纪，用秋藏红花提取物(含秋水仙碱含秋水仙碱)治疗急性痛风。治疗急性痛风。18201820年提取出秋水仙碱年提取出秋水仙碱n1763年年，Edmund Stone 发发现现树树皮皮可可抗抗风风湿湿，以以柳柳树树皮皮疗疗效效最最好好。树树皮皮的的活活性性成成分分柳柳醇醇（Salicin），可可进进一一步步代代谢谢为水杨酸盐为水杨酸盐n1860年，年，Kolbe&Lautemann 合成水杨酸，但可引起消化合成水杨酸，但可引起消化不良，口服味道苦不良，口服味道苦n1875年，年，Kolbe与与Bayer公司合作，制成水杨酸钠盐，公司合作，制成水杨酸钠盐，并证实对风湿热有镇痛、解热作用并证实对风湿热有镇痛、解热作用n1899年，年，Heinrich Dresser 合成乙酰水杨酸，命名为阿合成乙酰水杨酸，命名为阿司匹林。司匹林。Aspirin中中a代表乙酰基，代表乙酰基，sprin代表绣线菊属，代表绣线菊属，水杨酸盐多从此属植物中提取水杨酸盐多从此属植物中提取1946年，证实糖皮质激素具有抗炎特性年，证实糖皮质激素具有抗炎特性1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素NSAIDNSAID发展简史发展简史NSAIDNSAID按化学结构分类按化学结构分类昔布类昔布类塞来昔布（西乐葆）塞来昔布（西乐葆）后来的故事后来的故事“百年传统百年传统NSAIDNSAID历史的革命历史的革命”吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、二氟尼柳、依托度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、酮、二氟尼柳、依托度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、美洛昔康和氯诺昔康等新药不断上市美洛昔康和氯诺昔康等新药不断上市NSAIDs的广泛应用发现了其波及全身多系统的广泛应用发现了其波及全身多系统的副作用，以胃肠事件发生率最高的副作用，以胃肠事件发生率最高n胃肠道不耐受胃肠道不耐受:发生率高达发生率高达50501 1n镜下溃疡镜下溃疡:发生率发生率15-25%15-25%2 2n溃疡并发症溃疡并发症:每年每年1-2%1-2%1,31,3 n伴有症状的溃疡伴有症状的溃疡/溃疡并发症溃疡并发症:每年每年2 24%4%4,54,51.Singh and Rosen Ramey.J Rheumatol Suppl 1998;51:8-162.Geis,et al.J Rheumatol 1996;18:113.Silverstein,et al.Ann Intern Med 1995;123:241-94.FDA Drug Bull 1989;19:3 5.Smalley WE,et al.Am J Epidemiol 1995;141:539-45有症状的溃疡，年发生率为有症状的溃疡，年发生率为 2-4%2-4%溃疡并发症，年发生率为溃疡并发症，年发生率为 1-2%1-2%传统传统NSAIDs胃肠道损伤的几个数字胃肠道损伤的几个数字传统传统NSAIDs广泛应用后的问题广泛应用后的问题NSAIDs导致的严重不良反应如何引起？导致的严重不良反应如何引起？NSAIDs导致的严重不良反应是否能避免？导致的严重不良反应是否能避免？n1971年，年，JohnVane爵士发现阿司匹林可抑制豚爵士发现阿司匹林可抑制豚鼠肺匀浆的环氧化酶（鼠肺匀浆的环氧化酶（COX）n阿司匹林等对阿司匹林等对PG的形成存在剂量相关的抑制作用的形成存在剂量相关的抑制作用n阿司匹林能阻止聚集的血小板释放阿司匹林能阻止聚集的血小板释放PG及阻断灌流及阻断灌流分离的犬脾分离的犬脾PG的释放的释放NSAIDs类药物作用机制的发现类药物作用机制的发现 这一突破性观察引出经典假说这一突破性观察引出经典假说NSAIDs类药物作用机制类药物作用机制NSAIDs通过抑制通过抑制COX，阻断花生四烯酸阻断花生四烯酸代谢为致炎性代谢为致炎性PG而发挥致炎作用，同时而发挥致炎作用，同时由于由于COX被抑制而引发药物不良反应被抑制而引发药物不良反应英国生理学家英国生理学家John VaneJohn Vane因此获得因此获得19821982年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖 发现发现COX同功酶的过程同功酶的过程 第一次提出同功酶存在第一次提出同功酶存在 Flower,Vane,Nature1972证明有同功酶存在证明有同功酶存在 Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991Kujubuetal.,JBiolChem1991OBanionetal.,JBiolChem1991COX理论假说理论假说Xie,Robertson,Simmons,DrugDevRes1992Meade,Smith,DeWitt,JBiolChem1993Vane,Nature1994 NSAIDs抑制抑制COX-1引起胃肠道和肾的不良反应，引起胃肠道和肾的不良反应，而抑制而抑制COX-2则产生抗炎和止痛的效果则产生抗炎和止痛的效果 NSAIDs无选择性地对无选择性地对2种种COX都抑制，故疗效都抑制，故疗效和副反应并存和副反应并存 1990年，年，Philipe Needleman的推测的推测Philipe Needleman的想法的想法n 研究新型的研究新型的NSAIDs，即，即COX-2抑制剂抑制剂n 具有强效的抗炎镇痛消肿作用，很少或没有具有强效的抗炎镇痛消肿作用，很少或没有因抑制因抑制COX-1而导致的毒副作用而导致的毒副作用第一个第一个COX 2COX 2抑制剂塞来昔布诞生抑制剂塞来昔布诞生 非选择性非选择性NSAIDs双氯芬酸、布洛芬、萘普生、美洛昔康、萘丁美双氯芬酸、布洛芬、萘普生、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、舒林酸、依托度酸等酮、尼美舒利、舒林酸、依托度酸等 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂塞来昔布、罗非昔布塞来昔布、罗非昔布*http:/www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htmFDA对对NSAIDs的分类的分类一些根据体外数据进行一些根据体外数据进行 “选择性、特异性、倾选择性、特异性、倾向性向性”的商业区分，并没有得到的商业区分，并没有得到FDAFDA的认可的认可。塞来昔布塞来昔布200200mg/dmg/d与最大剂量的双氯芬酸疗效相当与最大剂量的双氯芬酸疗效相当-首日首日24小时内疼痛指数小时内疼痛指数n=193200mg/dn=193150mg/dn=194*p2g/dL症状性溃疡症状性溃疡/胃肠道出血胃肠道出血因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药塞来昔布塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布塞来昔布(任何剂量任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布塞来昔布(任何剂量任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布塞来昔布(任何剂量任何剂量)vsNSAIDs0.61(0.46,0.81)0.71(0.55,0.91)0.72(0.56,0.92)0.70(0.60,0.80)0.75(0.70,0.80)传统传统NSAIDs优于塞来昔布优于塞来昔布0.500.251.00.751.25塞来昔布优于塞来昔布优于传统传统NSAIDs0.0Mooreetal.ArthritisResearch&Therapy2005:7:R64466539,605OA/RA患者患者;平均使用平均使用约约7个月个月NSAIDNSAID中的唯一下消化道研究：中的唯一下消化道研究：塞来昔布胶囊内窥镜研究塞来昔布胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜技术胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机一次性微型摄像机口服口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间图像自动传送到佩戴在腰间 的硬盘上的硬盘上GoldsteinJLetc.ClinGastroenterolHepatol.2005Feb;3(2):133-41.结果：塞来昔布的小肠粘膜损伤数目结果：塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生显著低于萘普生PPI PPI 0 01 12 23 3塞来昔布200mgBID2W,N=120奈普生奈普生500mgBID奥美拉唑奥美拉唑20mgQD2W,N=118安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者P0.001P 单项单项RCTRCT试验试验塞来昔布的前瞻性塞来昔布的前瞻性RCTRCT的荟萃分析结果的荟萃分析结果 20032003年荟萃分析：年荟萃分析：塞来昔布不增加血栓性事件的发生塞来昔布不增加血栓性事件的发生1.00.50.25.02.0西乐葆与西乐葆与安慰剂比安慰剂比西乐葆与西乐葆与所有所有NSAIDs比比西乐葆与西乐葆与萘普生比萘普生比0.85(0.23,3.15)1.06(0.70,1.61)0.85(0.29,2.46)=相对风险相对风险;直线为直线为95%可信区间可信区间Whiteetal.AmJCardiol2003;92:411-418相对风险相对风险(可信区间可信区间)西乐葆降低风险西乐葆降低风险西乐葆增加风险西乐葆增加风险20052005年荟萃分析年荟萃分析FDAFDA听证会：听证会：塞来昔布不增加心血管事件的风险塞来昔布不增加心血管事件的风险n41 41 项已完成的随机对照试验项已完成的随机对照试验 共共 44,307 44,307患者患者 (91%OA/RA)(91%OA/RA)n24,93224,932使用塞来昔布使用塞来昔布n4,0574,057使用安慰剂使用安慰剂n15,31815,318使用其他传统使用其他传统NSAIDsNSAIDs治疗治疗n塞来昔布剂量塞来昔布剂量;50;50 800 800 mg/dmg/dn传统传统NSAIDsNSAIDs 萘普生萘普生,布洛芬布洛芬,双氯芬酸双氯芬酸n研究时间研究时间 2 2周周 至至 1 1 年年nAPTCAPTC心血管事件复合终点：心血管事件复合终点：心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中使用塞来昔布使用塞来昔布 3 3 月月 11206(55%)11206(55%)患者患者 9 9 月月 2472(12%)2472(12%)患者患者 1 1 年年 803(4%)803(4%)患者患者 FDA2005FDA2005年年2 2月月16161818日听证会日听证会1.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)塞来昔布塞来昔布vs.vs.安慰剂安慰剂塞来昔布塞来昔布vs.vs.传统传统NSAIDsNSAIDs塞来昔布塞来昔布vs.vs.萘普生萘普生塞来昔布塞来昔布vs.vs.双氯芬酸双氯芬酸塞来昔布塞来昔布vs.vs.布洛芬布洛芬0.11.010.0塞来昔布优于对照组塞来昔布优于对照组对照组优于塞来昔布对照组优于塞来昔布0.33.0塞来昔布塞来昔布vs.vs.安慰剂安慰剂,传统传统NSAIDsNSAIDs合用或单用合用或单用使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高FDA2005FDA2005年年2 2月月16161818日听证会日听证会0.86(0.59,1.26)0.93(0.52,1.68)0.75(0.34,1.67)0.91(0.53,1.58)200mg200mg400mg800mg塞来昔布优于传统塞来昔布优于传统NSAIDs传统传统NSAIDs优于塞优于塞来昔布来昔布0.11.010.00.33.0塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAIDsNSAIDs相比，相比，心血管事件风险相似，不随剂量改变心血管事件风险相似，不随剂量改变 FDA2005FDA2005年年2 2月月16161818日听证会日听证会塞来昔布心血管安全性与传统塞来昔布心血管安全性与传统NSAIDsNSAIDs相似相似美国美国FDAFDA涉及涉及140140万患者的大型回顾性研究显示：万患者的大型回顾性研究显示：与未使用与未使用NSAIDsNSAIDs相比，西乐葆不增加急性心梗和心愿性猝死的风险相比，西乐葆不增加急性心梗和心愿性猝死的风险0.00.51.01.52.02.53.03.5未用未用NSAIDs 西乐葆西乐葆布洛芬布洛芬萘普生萘普生罗非昔布罗非昔布25 mg其它其它 NSAIDs消炎痛消炎痛双氯芬酸双氯芬酸校正后比值比校正后比值比(95%可信区间可信区间)1.00(对照对照)0.86(0.69-1.07)1.09(0.99-1.21)1.18(1.04-1.35)3.15(1.14-8.75)1.16(1.04-1.30)1.33(1.09-1.63)1.69(0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布罗非昔布 25 mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗急性心梗;SCD=心源性猝死心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。GrahamDJ,etal.Lancet.2005;Vol 365;475-481准确理解什么是循证医学的证据准确理解什么是循证医学的证据用药历史长，积累经验多用药历史长，积累经验多=循证医学的证据循证医学的证据“平衡平衡”理论，假说循证医学的证据理论，假说循证医学的证据没有做试验就没有问题循证医学的证据没有做试验就没有问题循证医学的证据塞来昔布是塞来昔布是NSAIDsNSAIDs中积累循证医学证据最多的药物中积累循证医学证据最多的药物传统传统NSAIDsNSAIDs塞来昔布塞来昔布消炎止痛疗效与最大剂量双氯芬酸相当消炎止痛疗效与最大剂量双氯芬酸相当全消化道安全性显著优于传统全消化道安全性显著优于传统NSAIDsNSAIDs心血管安全性与传统心血管安全性与传统NSAIDsNSAIDs相似相似 关节炎是致残的头号原因关节炎是致残的头号原因消炎止痛消炎止痛NSAID存在的理由存在的理由塞来昔布塞来昔布循证医学指导安全用药循证医学指导安全用药疼疼 痛痛谢谢 谢！谢！